咚咚癌友圈 菠菜君按 2周前,菠菜在公众号里发布了一则激动人心的消息:美国前总统卡特使用PD-1抗体战胜了已经脑转移的恶性黑色素瘤,经医生们仔细检查和集体商议后,决定停止使用PD-1抗体(详见请点击此处)。这篇短文吸引了数千位咚友的点击以及众多自媒体的转载,菠菜为卡特总统高兴之余,自己却遇到了一个大难题——不断有咚友通过各种方式,请(拷)教(问)菠菜:“用PD-1抗体,如果疗效不错,到底能不能停药?何时停药?停了会不会复发?不停会不会耐药……”,这汹涌而来的问题,快把菠菜压迫成榨菜甚至腌菜。 无奈之下,菠菜只能去搬救兵。今天为大家隆重请出一位毕业于国内顶尖医学学府、曾游学于美国最好的癌症中心、曾当面就这些问题拷(请)问(教)过欧美权威肿瘤学家的“非著名咚友”——萝卜博士。以后,他会经常为大家解答肿瘤免疫治疗及靶向治疗相关的各种问题,今天先谈谈“PD-1抗体到底能不能停”。 肿瘤免疫治疗是近十年来肿瘤学界最大的突破,没有之一。其伟大之处,在于这是人类第一次成功地调动自身的力量来对抗肿瘤:在健康人体内,免疫系统时刻巡逻和缉拿癌细胞,在他们成气候之前,就把它们消灭于萌芽状态;在肿瘤病人体内,癌细胞已经“魔高一尺”,它们纠结在一起,使用各种各样的诡计,成功地抵御了免疫系统的攻击,“占山为王”、“胡作非为”。PD-1单抗等免疫治疗,就好像是为免疫系统特别研发的新型武器(飞机、大炮之类的),有了它们,敌我力量逆转,免疫系统开始狠揍癌细胞;眼看肿瘤已经节节败退,此时到底是应该“宜将剩勇追穷寇”,坚持使用PD-1单抗到最后的胜利呢?还是为了避免癌细胞“狗急跳墙”(长时间的药物压力和人工选择下,肿瘤可能会发生耐药)(这很好理解,把金三胖逼急了,他都会不惜饿殍遍地,也要开发出原子弹,号称要把美日韩从地球上抹去),在恰当的时候“适可而止”呢?毕竟,当免疫系统已经被重新武装且打了几次胜仗以后,它们会越战越勇,最终控制甚至完全消灭肿瘤。免疫治疗优于其他治疗的关键,就在于机体自身的免疫系统可以与时俱进、因地制宜地调整战略战术,有很好的机动性和适应能力;一旦在外力的帮助下,扭转战局,它们可以依靠自己的力量,与癌症斗智斗勇。 那么,PD-1单抗有疗效的患者,药到底能不能停。这个问题菠菜说了不算,萝卜说了也不算,事实上也没有公认的答案;全世界都在等五年前甚至十年前,第一批吃螃蟹的患者给大家积累的经验、教训和大数据。这不,肿瘤学界顶尖杂志之一,美国肿瘤学会官方杂志,JCO最近一年多来,总结了三大最早使用PD-1单抗的肿瘤患者的生存数据,供大家参考。 一.恶性黑色素瘤 Suzanne L. Topalian(请各位咚友向这位伟大的阿姨致敬,约翰霍普金斯总医院的Topalian教授是最早一批力排众议,大胆地给无药可治的、濒临绝望的患者使用PD-1/PD-L1抗体,并积极推动肿瘤免疫治疗走上历史舞台的医生;她们一开始遭受的白眼和质疑,实在是“一把辛酸泪”)在JCO上总结了2008年11月-2012年1月,使用PD-1抗体的107位晚期恶性黑色素瘤病人的资料:33位患者有明显的疗效(肿瘤至少缩小30%以上),另外还有7位患者疾病稳定超过了6个月(这两者加起来,大约占到40%)。 33位肿瘤显著缩小的病人,PD-1抗体的疗效平均保持了2年(在肿瘤免疫治疗没有出现之前,晚期恶性黑色素瘤的总生存期不足1年),也就是说有50%的患者,在2年时间里肿瘤一直在缩小(直至消失)或者至少没有反弹;随着继续观察和随访,我们期待也相信,其中一定比例的“幸运儿”甚至可以永远这么保持下去,相信自己、相信医学、相信人间的真爱与美好,每一位不轻言放弃的肿瘤患者,都是了不起的英雄! 高潮来了:以上33位患者中,有17人因为其他原因提前停药(比如副作用太大停药,比如临床试验结束了药厂不再免费提供药物,比如任性不想吃了停药……总而言之,这17位患者在停药的时候,疾病并没有复发或进展,我们权且统称他们为“任性的患者”)。17位患者的随访发现:其中12位患者停药以后,PD-1抗体的疗效继续保持了至少4个月,最长的已经超过了1年。给大家举一个栗子: 这是一位59岁的阿姨,晚期恶性黑色素瘤转移到了肾脏和肠道,其他治疗无效后开始打PD-1抗体。2个月就开始起效,然后又接着打了半年,阿姨觉得差不多了就自行停药;停药9个月后复查,肿瘤没有进展。 二、肺癌 与上述的故事,极其相似。Scott N. Gettinger教授总结了2008年11月-2012年1月入组的129位晚期肺癌病人。22位患者有明显疗效,其他6位患者虽然经传统标准为评判对PD-1抗体似乎无效,但经全新修订的免疫专用评价标准评判对PD-1抗体也有效,而且生存期的确也不短(这两者加起来大约占1/4)。 22位肿瘤显著缩小的患者,PD-1抗体的疗效平均持续了17个月。其中有18位患者“任性”地提前停药(重复一遍,这18个人停药的时候,疾病并没有进展或复发,是由于其他原因提前停药的)。这18位“任性的患者”,有9位停药后PD-1抗体的疗效持续时间超过了9个月。继续举个栗子: 这是一位57岁的晚期肺鳞癌患者,纵膈、肝脏、肠腔多发转移,化疗无效后使用PD-1抗体。4个月后开始起效,接着一直打,打满了2年,药厂不再免费供药,大叔选择停药。停药2年后复查,大叔的疾病和2年前,几乎一模一样,除了极少数很可能已经是坏死组织的“病灶”,全身无一处复发。这位大叔已经健康地活了4年多了,祝福他。 三、肾癌 重要的事情,说三遍;但是,故事和栗子,几乎雷同,萝卜也累了,就简单抛出数字:David F. McDermott教授总结了34个病人,10个明显有效,另外9个病人疾病稳定超过6个月(两者相加占56%)。10位PD-1抗体显著有效的病人,PD-1抗体的疗效平均持续了12.9个月;其中有5位“任性的患者”,5个人中有3个人停药后,PD-1抗体的疗效继续保持了至少11.3个月。栗子如下: 48岁的患者,低分化肾癌,肺部转移,肺做过手术,吃过多种“XX替尼”(很贵的靶向药),疾病还是进展了;然后打PD-1抗体,打了半年就“任性”地停药了,停药后3年,病灶依然保持稳定。 四、萝卜小结 今天给大家分享了3篇文章,全面小结了PD-1抗体的有效率、有效患者疗效平均持续时间、部分“任性的患者”提前停药后疗效维持的情况。说了这么多,萝卜想强调3点: 1.PD-1抗体提前停药或许是可行的,但目前没有定论。这三篇文章里报道的,就有40位“任性的患者”,其中超过半数的人,PD-1抗体的疗效在停药后还保持了很久。但并不是所有“任性的患者”都如此走运,有一小部分人,停药后不久,就进展或复发了;但是也不好说,他们当初如果没有停药,会不会到了相似的时间,疾病也会进展。目前还不存在可以动态监测和科学预测的方法,所以多和主管医生讨论,三思而后行。 2. PD-1抗体存在耐药现象,详情请听下回分解。按照以上三篇文章,曾经一度有效的患者,平均在2年左右,病情会再次进展或复发,不同的肿瘤持续时间不一样,具体到每个患者更是千差万别。但有一点值得高兴的,接受免疫治疗的患者,有效的病人中总是存在一小部分,尽管比例不高(5%-20%不等),但它们好像被“治愈”了(长达5年不进展或者复发),祝愿所有的咚友都成为幸运儿;保持一份乐观的心态、积极参加随访,非常重要。 3. 这三篇文章,样本量都不大,结论仅供参考;更有说服力的大数据,还需要更长时间的积累。萝卜鼓励每一位勇敢而坚强的咚友,和我们一起且行且珍惜,一起等待医学更大的新突破。 1. Suzanne L. Topalian, Mario Sznol, David F. McDermott, et al. Survival, Durable Tumor Remission, and Long-Term Safety in Patients With Advanced Melanoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 32:1020-1030. 2. Scott N. Gettinger, Leora Horn, Leena Gandhi, et al. Overall Survival and Long-Term Safety of Nivolumab (Anti–Programmed Death 1 Antibody, BMS-936558, ONO-4538) in Patients With Previously Treated Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 33:2004-2012 3. David F. McDermott, Charles G. Drake, Mario Sznol, et al. Survival, Durable Response, and Long-Term Safety in Patients With Previously Treated Advanced Renal Cell Carcinoma Receiving Nivolumab. J Clin Oncol 33:2013-2020 封面和文内图片来自网络。
来源:肿瘤资讯 徐瑞华教授:精准医学时代,化疗的应用策略 现在进入了精准医学时代,是传统诊疗模式向精准医学转化的过程,整个过程将两者有机地、有艺术地结合,对目前诊疗的提高最有帮助。如今在结直肠癌治疗中化疗仍然作为主体地位。精准医学不断兴起,我们认识到了一些分子事件,也有一些药物在临床应用,但所有的药物目前都建立在化疗的基础上。对于目前化疗药物该如何选择,有没有非常好的肿瘤标志物指导,实际上还需要探索。当然有一些如伊立替康不良反应的预测,尤其是UGT1A1已经有循证医学证据。对于II期肠癌的治疗,如单药5-FU类的指导,即错配修复基因,这些在临床上已经开始应用。但今天化疗还是占了主导作用。 江泽飞教授:化疗疗效及不良反应相关预测biomarker研究 乳腺癌有一些治疗相关的靶点。其中最传统的靶点是雌激素受体,雌激素受体阳性的患者对内分泌治疗具有依赖性,对化疗也不是特别敏感。随后发现Her-2,Her-2是一个预后因子,其实同时也是一个预测因子。所谓的预后因子就是Her-2表达的患者的预后差,但同时它又是一个紫杉类敏感或者靶向药物敏感的因子。还有其他一些如BRCA1对铂类、对奥拉帕尼的疗效预测,还有一些可能与代谢相关的标志都还在探索和研究阶段,还缺乏大量临床研究的证明来进行临床的实际应用。 沈琳教授:化疗方案的新组合、新应用方向的研究 可能大家都关注到最近几年来靶向治疗和精准医疗的热点和发展。如果你从事肿瘤的药物治疗就会发现,化疗现在还无法被替代,是很多肿瘤治疗的基础,包括非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、乳腺癌等。比如现在有三大类化疗药用于进展期胃癌,包括氟尿嘧啶类、铂类包括顺铂和奥沙利铂、紫衫类包括多西紫杉醇和紫杉醇,这三大类药物是胃癌病人主要的治疗药。现在仅有的靶向药物是HER2(+)病人用的曲妥珠单抗,以及常规治疗失败后用的阿帕替尼。但HER2(+)的病人单用曲妥珠单抗效果很差,必须与化疗药结合。胃癌治疗中的一、二线治疗都离不开化疗药,现在国外用的抗VEGFR2单抗在用药时也需要与化疗结合,所以对胃癌来说化疗是不可缺失的主要选择。以后胃癌领域可能会发现越来越多的靶向药物和靶点、免疫治疗,到底化疗药该如何与新药结合需要临床研究和探索。但现阶段化疗仍然是胃癌的主要用药,靶向药物离不开化疗药作为最基本的用药,其他领域如结直肠癌也是如此。如果把化疗药用好能给病人带来更多的生存获益和改善。我们也期待随着精准医疗研究的发展能带来更多的靶向药物,希望化疗药物也能有特殊的选择人群,做到精准医疗。但是这些发展都离不开目前肿瘤的基本用药。如何改善药物疗效,降低不良反应是未来的研究热点。随着精准医疗大时代的到来,我们对胃癌的了解会越来越详细,能更有针对性地选择更准确的药物,不仅是靶向药物,也包括化疗药物。 叶定伟教授:化疗的个体化应用 前列腺癌中化疗是最基本的治疗方式之一,主要用于去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。以往CRPC一线治疗采用多西他赛联合强的松,随着时代进步现在有新的内分泌药物出现,使治疗策略发生微妙的改变。但不管怎么改变,多西他赛+强的松的强势地位没有发生变化。但CRPC中新型内分泌药物如阿比特龙、恩杂鲁胺和化疗谁先谁后,大家有争论,焦点在于如何个体化选择病人。目前主要根据一些指标判定,若CRPC病人进展很快,如Gleason 评分很高、PSA倍增时间很短、有明显疼痛症状、PSA进展很快、骨转移多,应该优先用多西他赛。当然化疗要很好的选择,即使病人PSA进展慢、症状比较轻,但病人相对年轻,则先化疗,失败后再用新型内分泌治疗,可能对病人获益更多。但是哪些病人更敏感呢?现在有些分子指标还在研究当中,比如AR-V7,即雄激素受体v7,在循环肿瘤细胞CTC中表达,如果阳性用化疗可能效果明显,若AR-V7阴性则效果差。所以很好的选择病人是未来个体化的方向。 李进教授:化疗药物新机制 首先要看化疗这个传统的抗肿瘤治疗方法跟现代的精准医疗有什么不同。过去在化疗药物时代主要应用细胞毒药物,这些药物的特点是好坏不分,对增殖速度特别快的细胞杀伤作用特别强。而人体内增殖速度特别快的正常细胞也容易受到化疗药的影响,即化疗药物的毒性。但在精准治疗时代,可以发现肿瘤细胞和正常细胞的不同,如某种基因的突变,或者某种蛋白质的异常表达。运用抑制这种基因的表达或蛋白质功能的方法来治疗肿瘤,将对正常细胞影响较小。这种突变和蛋白质的表达是肿瘤细胞特异的,所以我们称之为精准医学。精准医学的诊断相对容易,可以用基因测序的方法了解肿瘤细胞的基因突变,但能够获得的治疗手段还是非常有限,或者说这些靶向药物的治疗效果还不能够满足我们对治疗肿瘤的需要,这时要继续开拓抗肿瘤药物的手段。很高兴在EGFR系统中,在VEGF和VEGFR系统里面,以及c-Met,BRAF等基因方面已经有了很突出的进步。精准医学一定会给我们带来光明的前景。而最近免疫治疗靶向药物的进展,特别令人震惊。免疫治疗疗效卓越且毒性低。给我们带来了新的希望。 陆舜教授:精准医学时代,化疗的应用策略 首先来谈谈什么是精准治疗,精准治疗有多个不同定义,但其本质都是基于遗传信息学及大数据分析,以最合适的方式来治疗不同的病人。再说回化疗,化疗自第二次世界大战以来已经有数十年的历史了,一度是肿瘤内科最主要的治疗手段。我一直在思考的是,在精准医疗这个概念提出前,我们是否已经有了这种治疗方式。我认为,精准治疗是我们很早就应用到临床实践的一些方式的延续。比如说输血,A型血输A型血,B型血输B型血,这是为什么?是由他遗传特征决定的,这就有了精准医学的概念在里面。在肺癌领域,我们也曾经想寻找个体化化疗的方式,其研究大多集中在ERCC1之类DNA修复相关的酶类,在一些小样本回顾性研究中我们发现,ERCC1可以预测化疗,特别是含铂方案的疗效,ERCC1阳性的病人往往不能从含铂类方案中获益。但是随后这些概念被前瞻性的三期临床试验完全颠覆,我们并没有找到很好的肺癌化疗预测指标。但在寻找不良反应预测因素方面,我们成功了。比如在肺癌和结直肠癌之中都适用的使用UGT1A1来预测伊立替康不良反应。UGT1A1如果表现为77型或者67型的话,患者的腹泻会比较严重,甚至导致死亡。所以美国FDA在批准这个药物的时候是要求做这个酶的检测的。所以我觉得化疗在未来也一定是在同时寻找疗效预测指标和毒性预测指标,达到高效低毒的目的。 肺癌的化疗一度是肿瘤内科的唯一治疗手段,近年来,随着分子靶向治疗的不断进步,现呈两种治疗方式并重的情况,将来随着免疫治疗的兴起,可能会变为三足鼎立的形式,但化疗仍然会是一个基石。
原创 2016-03-22 肿瘤时间 根治性手术和放疗是局限期前列腺癌的治疗方法:根治性手术后尿失禁和勃起功能障碍的风险较高,而胃肠毒性较低;放疗胃肠毒性高,且有第二原发肿瘤的风险。先前的研究关于前列腺癌放疗和第二原发肿瘤因果关系存在争议。 近期,多伦多大学泌尿科的 Wallis 教授发表在 BMJ 的一项 Meta 分析显示:接受放疗的前列腺癌患者较未接受放疗的患者,有第二原发膀胱癌、结肠癌和直肠癌的风险,但是风险较低。 Wallis 教授检索了 2015 年 4 月 6 日前 Medline 和 Embase? 中的 3056 篇文献,纳入了 21 篇前列腺癌多中心研究队列研究或病例对照研究,13 项研究以术后患者为对照,8 项研究以未接受放疗的患者为对照。 研究的主要终点为:第二原发肿瘤,包括膀胱癌、结肠癌、直肠癌、肺癌和血液系统肿瘤。 研究的随访时间不尽相同,结果均有中度的风险偏移。偏移风险用文献质量评价量表评价,>7分 、5~7分、<5分分别为轻度、中度、重度偏移。 21 篇文献的 Meta 分析显示:接受放疗的前列腺癌患者较未接受放疗的患者,第二原发膀胱癌、结直肠癌的风险增高,肺癌和血液系统肿瘤的风险未增高。第二原发肿瘤的比例与放疗手段相关——体外放疗风险高于近距离放疗。 本研究,由于纳入的患者特征不同、对照组患者不尽相同、随访时间的差异,需要更多的研究和随访来证实前列腺癌放疗与第二原发肿瘤之间的关系。
原创:前列腺癌资讯前沿 大多数转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC, metastatic castration-ressistant prostate cancer)患者均会死于该疾病,而mCRPC又具有高度的异质性特点。晚期患者的分子学畸变与铂类药物化疗以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP,poly [ADP-ribose] polymerase)抑制剂的治疗敏感性有关。PARP蛋白参与DNA修复的多个方面,PARP抑制剂(奥拉帕尼)已经被批准用于治疗晚期卵巢癌。由于部分前列腺癌患者也存在DAN修复缺陷,在最近出版的《新英格兰医学杂志》中报道了一项由研究者发起的探索合成致死性治疗方式的II期临床试验结果。PARP抑制剂对携带BRCA2遗传突变的mCRPC患者有治疗效果,由此也进行了对散发病例可能疗效的分析。 该研究的第一作者Johann de Bono教授解释了开展这项试验的背景:“我们假设一些前列腺癌患者有DNA修复缺陷。这是基于部分患者对铂类药物、PARP抑制剂治疗敏感,而具有BRCA2遗传基因突变的晚期前列腺癌患者对RAPR抑制剂治疗是敏感的”。在开放标签的TOPARP-A(PARP抑制剂治疗前列腺癌的试验)研究中,mCRPC患者接受奥拉帕尼治疗,对患者的肿瘤活检样本进行遗传系和体系DNA突变的生物标志物检测。每个入组的患者均接受奥拉帕尼400mg每日两次口服的治疗,直到出现影像学进展活临床进展的证据,或者不可耐受的药物毒性。这项试验的主要终点是治疗有效率。根据RECIST 1.1的标准评估疗效或者出现血清PSA水平下降≥50%,或者经确认的循环肿瘤细胞计数从≥5个/7.5ml血液下降至<5个/7.5ml血液。 共有来自7个中心的50名患者被纳入这项临床试验,所有的患者均接受过多西他赛治疗,98%的患者接受过阿比特龙或恩杂鲁胺治疗,58%的患者经历过卡巴他赛的治疗。试验内的所有患者至少接受一次剂量的奥拉帕尼治疗。治疗前及治疗后的肿瘤活检配对样本都要进行生物标志物的检测;28例患者进行了骨髓穿刺活检;22例接受了影像学引导下的活检。使用下一代基因测序技术检测DNA修复基因(包括BRCA1和BRCA2、ATM、范可尼贫血基因和CHEK2基因)的同源删失和/或突变。16/49例患者被发现具有上述基因的畸变,其中14/16(88%)的患者对奥拉帕尼治疗有效,这些患者均BRCA2的丢失。 重要的是,研究显示16例DNA修复基因畸变患者具有显著较高的治疗有效率(P
对肾癌来说,术后最重要的预后相关因素是完整切除。但有时术中很难判断切缘,尤其是肾部分切除术。Guzzo等利用靶向分子显像技术在术中辨别切缘。他们术前把EC17(一个新的叶酸盐受体α,FRα)注入4名已病理证实的ccRCC患者体内。术中,2例患者可以发现分子显像。信号/背景比分别是3.7和4.6。没有假阳性摄取。肿瘤荧光似乎与肿瘤大小或分级无关。这项技术表明利用靶向对比剂的术中分子显像技术可能会帮助更好辨别恶性和肿瘤边界。 经皮不可逆电穿孔技术(IRE)是治疗小的肾肿瘤的新微创技术。电穿孔技术通过在细胞周围产生电场,造成膜电位改变,最终导致细胞凋亡。它不通过产热起作用,相比射频消融和冷冻消融更有优点。Morgan等总结了他们的经验。24个肿瘤经过IRE,肿瘤平均大小是2.13cm,术后没有并发症出现。45.5%的患者当天出院,剩下的第二天出院。术后即刻CT显示肿瘤灌注减少。6周后,3名患者CT显示边缘持续强化,提示IRE失败。这些患者随后施行了挽救性射频消融。1年后,1名患者复发,成功接受了肾部分切除术。因此,经皮不可逆电穿孔技术看起来安全可行,但需要长期随访来证实有效性。 进入靶向治疗时代后,mRCC的标准治疗已经改变,Ⅲ期临床试验表明相比应用干扰素,应用靶向药有更高的无进展生存。Hutterer等分析了594例mRCC患者,在总的随访期内,两种治疗的OS无显著差别。但5年随访期内,转移性肾透明细胞癌患者应用靶向治疗的中位生存期为26月,应用干扰素治疗的中位生存期为21月(P=0.028)。 在细胞因子时代,如果有可能,推荐对mRCC患者完整切除转移灶。进入靶向治疗时代,转移灶切除术的意义需要证实。Fukuda等统计了119例患者,其中55例接受转移灶切除术,64例未接受。接受转移灶切除术患者的5年生存率为68%,未接受的患者5年生存率为27%(P<0.0001)。相比接受转移灶切除不完全的患者,完全切除转移灶的患者5年肿瘤特异性生存(CSS)更高(78.2% 对 68.6%),两者都高于未接受转移灶切除术的患者(28.5%)。因此,在靶向治疗时代,如果可以,转移灶切除术应该施行。 减瘤性肾切除术比较常见,但很少有文献评估接受减瘤性手术的风险及影响因素。Gershman等研究了接受减瘤性肾切除术患者临床病理特点与术后早期并发症及住院时间延长的关系。报道分析了294例接受减瘤性肾切除术的M1肾癌患者。35例患者发生至少1个早期并发症,15例患者发生至少1个Clavien分级≥3级的早期并发症。68例患者住院时间延长(≥8天)。多变量分析表明,肝转移(P=0.01),术中输血和高级别肿瘤与早期并发症的发生相关(P<0.01)。术中输血(P<0.01)和淋巴结转移(P=0.05)与住院时间延长相关。所以,减瘤性肾切除术后早期并发症较低,Clavien分级≥3级的并发症更低。肝转移和术中输血与术后早期并发症和住院时间延长有关。 靶向治疗正在逐渐应用于局部进展性RCC。Lee等分析了肾癌伴静脉瘤栓患者术前应用索坦行新辅助靶向治疗对预后的影响。19例患者术前应用了新辅助靶向治疗,34例患者未新辅助治疗。在新辅助靶向治疗组,肾癌平均大小从8.1cm降至6.8cm,瘤栓平均降低了1.3cm。其中10例患者瘤栓等级未发生变化,8例患者瘤栓等级降低。虽然两组患者OS和无进展生存(PFS)无统计学意义,但新辅助组中位CSS明显提高(72个月对 38个月)。多变量分析显示,索坦新辅助靶向治疗会提高OS(P<0.019)。但仍需要更多的研究来探究新辅助靶向治疗对肾癌伴瘤栓患者预后的影响。 预后 对局部进展型肾透明细胞癌,淋巴转移或肝转移,身体状态差提示预后较差。但还没有研究评估转移性肾透明细胞癌的预测因素。Zachary Klaassen等利用SEER数据库来研究肾透明细胞癌患者诊断时发生转移的独立预测因素。从2004-2010年登记的63589例患者中,9623(15.1%)例患者诊断时发生转移,53966(84.9%)例患者无转移。研究发现,相比非转移患者,转移患者中老人,男性,未婚、离婚或寡妇比例更大。转移患者通常无保险、常居住在更贫穷和受教育情况更差地区。转移的独立预测因素包括老人、男性未婚状态以及生活在贫困地区。总之,与非泌尿系肿瘤和膀胱尿路上皮癌类似,较低的社会经历地位是肾透明细胞癌患者诊断时发生转移的预测因素。 系统性炎症—肿瘤恶液质的一个促进因素,在mRCC患者的疾病进展中起到关键作用。肌肉减少症是系统性炎症和肿瘤恶液质导致的重要病生理改变。Fukushima等研究了肌肉减少症对mRCC患者预后的影响,尤其是对接受减瘤性肾切除的患者。他们回顾性地分析了96例mRCC患者,26例在术后随访中发生转移,70例最初即伴有转移,其中34例患者接受减瘤性肾切除。96例患者中,53例有肌肉减少症。伴有肌肉减少症和无肌肉减少症的患者3年总生存率分别为25%和65%(P<0.001)。在70例最初即伴有转移的患者,无肌肉减少症者相比伴肌肉减少症者从减瘤性肾切除中生存获益中获益更多(HR分别为0.07和0.36)。 副瘤综合征(PNS)在RCC中发生率为20% ,但它对预后的影响仍未知。Moreira等发现伴PNS患者高分级和高分期肿瘤比例更高。通过单变量分析,相比偶然发现的RCC患者,伴PNS患者的CSS更低(P=0.007),更倾向有更低的PFS(P=0.07)。贫血,高钙血症,红细胞增多和肝功能异常与更低的CSS和PFS相关(两者均P<0.05)。但在多变量分析中,PNS和局部症状都不影响CSS或PFS(两者均P>0.05)。因此,他们认为相比偶然发现的RCC患者,伴有副瘤综合征的RCC患者接受肾切除术预后更差,这也许能用这些肿瘤的恶性程度更高来解释。 此外还有一些研究对肾癌的预后进行有益探索。比如改良的Glasgow预后评分、血沉是肾癌的独立危险因素,数值的升高预示着不良的预后。对各个T分期肾癌来说,术前的血浆纤维蛋白原水平升高与肾癌术后的疾病进展相关,对于非转移性肾癌患者,血浆纤维蛋白原水平和患者无转移生存和肿瘤特异性生存呈负相关。行血液透析的患者肾癌发生率高于腹膜透析患者,但是血液透析的患者的无肿瘤存活时间长于腹膜透析患者。 肾部分切除术是T1期肾癌的标准治疗方式,有一些研究关注肾部分切除术后肾功能的情况及影响因素。有研究通过肾部分切除术后标本中非肿瘤肾实质的病理特点来预测肾功能,如果非肿瘤肾实质中存在动脉粥样硬化、肾小球硬化就预示着不良肾功能。另一个研究发现非肿瘤肾实质中肾小球硬化与术后肾功能减退相关,比影像学测定残余肾体积对肾功能更有预测性。在肾部分切除术中热缺血时间与术后肾功能相关,根据缺血时间是否大于20分钟,分为A组(<20min)和B组(≥20min),发现A组患者的肾功能要好于B组,证明短的缺血时间有利于术后肾功能恢复。但是相较于手术方式、缺血时间等手术因素来说,肾部分切除术后患者的肾功能与患者术前的eGFR、性别、系统疾病或者肾小球状态更有相关性。
众所周知,进展期非小细胞肺癌(NSCLC)预后不良。50%以上的该病患者会发生转移,尽管针对NSCLC的化学治疗和靶向治疗有了很大进展,患者的中位生存期依然小于1年,其中选择多西他赛作为一线标准治疗方案的患者,中位生存率仅为7.5个月。随着免疫Checkpoint?抑制物的出现,很大一部分患者的预后或许将发生改变。针对细胞毒性T淋巴细胞关联蛋白4(CTLA-4)的抗体,例如ipilimumab,以及针对programmed death 1 (PD-1)?的抗体,如nivolumab?和?pembrolizumab,最近已经被证实可以改善非小细胞肺癌的预后,包括那些铂类治疗后复发的患者。 ? ? 在柳叶刀上,Louis Fehrenbacher和他的同事们报道了一个二期随机对照研究,这个研究比较了PD-L1单克隆抗体atezolizumab?(n=144)和多西他赛(n=143)在287例患者中的治疗效果。atezolizumab的效果和安全性和抗PD-1疗法的作用是相似的(例如nivolumab?和?pembrolizumab)。受PD-L1在肿瘤细胞中表达的影响,反应率为8%-38%,总体生存率atezolizumab组与多西他赛比较延长了3个月。在肿瘤细胞或肿瘤浸润的免疫细胞中PD-L1表达最高的队列,生存优势增加到了6个月。这和之前研究报道的结果相吻合——PD-L1的高表达和治疗效果的增加是相关的,除了肺鳞状细胞癌(nivolumab?的治疗效果和PD-L1的表达无相关性)。副作用的表现形式在组间的变化不显著,尽管?atezolizumab?治疗与多西他赛相比可能和更多的3~4级肺炎相关。 ? ?研究结果显示,患者进行提前检测具有重要意义,这样就可以避免那些很可能无效的患者使用这种疗法,从而降低治疗费用。这一前瞻性的研究还确认了Ventana SP142 PD-L1免疫组化阵列的临床应用价值,这个阵列可以对肿瘤浸润免疫细胞和肿瘤细胞分别进行评分。Dako 22C3 阵列用于针对?pembrolizumab?的纲要性诊断,也对肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞进行检测但不是分别评分。而在针对?nivolumab?的研究中PD-L1免疫组化的检测仅用于肿瘤细胞。有趣的是,PD-L1表达阴性的患者百分比和PD-L1阴性组的反应率对于?pembrolizumab?和?atezolizumab?是相似的,这提示研究结果具有可比性。PD-L1阴性组的患者和多西他赛组相比没有表现出明显的总体生存率改善。然而,由于随访时间太短,因此无法排除小的亚组具有长期收益的可能性,这一点在结果中也得到了反应(8%的有效率)。通过提高PD-L1表达水平的截断值,在降低可能从atezolizumab治疗中获益患者比例的情况下,临床受益的可能性也会显著增加。因此,本研究的数据表明,PD-L1表达阴性的患者不应该接受PD-1或PD-L1抑制物治疗。临床决策必须综合考虑药物的副作用和收益。考虑到?azetolizumab?的毒性反应明显少于多西他赛,并且两种治疗方法的生存率又很相似,临床中PD-L1阴性的患者更倾向于使用?azetolizumab。国际肺癌研究协会和美国癌症研究协会发起,将PD-L1阵列检测作为免疫节点抑制剂使用之前的纲要性诊断(compendium diagnostics)在更大范围的使用,将会产生严格的治疗前比较需求以及相关试验数据。 ? ?另一个临床相关问题是无进展生存期和总生存期之间在这项研究中没有关系。正如作者所说的,有两种可能性可以解释这种没有先例的现象:这种用于评估治疗反应的通路不能代表临床中实际的受益,或者还有一个目前尚未被明确定义的亚群也能够受益。不管哪一种途径,这个发现将会对带有这些抗体的患者的临床治疗有重要影响,因为目前当影像学进展发生的时候为了防止过度治疗,治疗将会被停止。另外,这个发现需要在反应性评估上进行更多深入的研究,包括传统影像学以及新型的PET-CT检查。 ? 总而言之,Fehrenbacher和同事们的研究证实了PD-L1作为下一代免疫治疗靶点的临床应用可能性,为非小细胞肺癌的治疗描绘了美好前景。
CAR-T细胞治疗(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy)即利用基因工程修饰外周血T淋巴细胞,使其表达嵌合抗原受体来特异性的识别肿瘤相关性抗原的细胞治疗方法,识别肿瘤表面抗原的结构有抗原结合部分和免疫受体酪氨酸活化基序构成。目前CAR的信号域已经从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、CD137等共刺激分子的多信号结构域(二、三代)。第一代的CAR-T仅识别肿瘤表面抗原的单链抗体抗原结合部和免疫受体酪氨酸活化基序(CD3)组成缺点是T细胞的增殖时间短且细胞因子的分泌率较低,而第二代、第三代的CAR-T则引入了共刺激的双信号序列,提高了T细胞的细胞毒活性、增殖性与存活时间,并促进了细胞因子的释放,CAR-T细胞治疗利用了T细胞识别杀伤肿瘤机制,克服肿瘤逃逸且不受MHC限制,鉴于不同肿瘤表达的不同抗原设计出来的针对某一种肿瘤抗原的CAR-T细胞一旦构建完成,便可以被广泛的利用。根据Carl H. June教授介绍,首先应用CAR-T19治疗的3例CLL患者均获得了血液学缓解,且单次CAR-T19细胞输注治疗后,至今在血液中依然可以检测到相关抗体存在。另外,1999~2012年间发表的8篇文献报道的大于2000例复发难治成人ALL的临床数据显示,复发难治ALL两年的总体生存(OS)不到10%,而2014年在NEJM杂志上报道的CAR-T细胞治疗用于25例复发儿童ALL以及5例复发成人ALL的I期临床试验显示,其完全缓解(CR)率高达90%,6个月的OS达到了78%。
在我们这个社会,癌症变得前所未有的广泛存在,调整我们对癌症的恐惧心理和对癌症的广泛存在及其生存情况的排斥心理,对我们大有好处。主流媒体对癌症的关注和反映越来越多的成为降低普通大众对癌症的羞愧感和过度敏感的好方法,媒体的这种做法也为癌症患者和生存者带来安慰、希望,甚至是有用的建议。 主流媒体应该在提高大众对癌症认识方面做更多的工作,不仅仅是在报纸和杂志开辟一些有关临终关怀的专栏,用更加巧妙的手段捕捉到患者、护理者和医学工作的相关经历。通过艺术加工让癌症不再是一个主题,而是一个包含人物特征和情节(比如英国广播情景剧Bad Salsa)的故事的一部分,这样的处理有助于我们改观普通大众对癌症的恐惧和无知,提高公众的认知。