【摘要】本文对2020年乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗的年度进展进行总结,并对乳腺癌未来治疗的研究和发展方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗,进一步改善乳腺癌患者的预后,提高患者生活质量。【关键词】乳腺肿瘤;化疗;靶向治疗;内分泌治疗;免疫治疗乳腺癌的诊疗水平逐年提高,5年生存率已高达90%[1],远超其他癌种。乳腺癌的全身治疗已初步形成包括化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在内的成熟体系。近年来“精准治疗”逐渐受到重视,要进一步改善乳腺癌患者的预后和提高患者生活质量,需要制定更加个体化的治疗策略。本文将总结乳腺癌化疗、靶向治疗、内分泌治疗和免疫治疗在过去一年的重大进展,并对乳腺癌未来治疗的研究方向进行展望,以便更好地指导乳腺癌个体化精准治疗。01化疗化疗作为乳腺癌治疗中重要的组成部分,是改善患者生存和预后的主要手段之一,但化疗容易发生耐药,不良反应较重,这是目前亟待解决的问题。卡培他滨用于新辅助化疗后仍有肿瘤残存的三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)患者的术后强化治疗已被国内外所接受,而在单纯术后辅助治疗阶段使用卡培他滨强化治疗尚无定论。SYSUCC-001研究探索了TNBC术后标准辅助治疗后卡培他滨节拍化疗强化辅助治疗1年的获益情况,结果显示,中位随访5年后,术后接受卡培他滨治疗的患者5年无病生存(disease free survival,DFS)率显著高于观察组(82.8%∶73.0%),患者相对复发风险降低36.0%,尤其是肺转移发生率降低50%[2]。研究结果充分说明了早期TNBC患者在标准治疗以后,进行节拍化疗强化辅助治疗可带来显著的临床获益,为改善TNBC不良预后提供有价值的证据。艾立布林是一种新型的微管抑制剂。Study-301研究针对经蒽环类和紫杉类药物治疗后的晚期乳腺癌患者,在TNBC亚组中,与卡培他滨组比较,艾立布林组患者总生存(overall survival,OS)时间延长5个月,死亡风险降低29.8%[3],为原本缺乏有效治疗手段的转移性TNBC提供了新的治疗选择。2020年美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology,ASCO)会议公布了RU011201I研究的结果,艾立布林与紫杉醇一线或二线治疗人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2)阴性晚期乳腺癌的临床疗效相当,艾立布林血液学毒性重于紫杉醇,两组患者外周神经病变的性质和严重程度相似,但艾立布林在发病时间、持续时间和对日常生活的干扰方面的数据更具优势,安全性更好[4]。在中国进行的304研究的亚组分析显示,与长春瑞滨组相比,艾立布林组患者神经毒性出现更晚,自主神经病变发生比例更低[5]。更多以艾立布林为基础的联合方案研究正在进行中,为转移性乳腺癌患者提供更多优效选择。GeparOcto的Ⅲ期临床研究入组TNBC或HER2阳性或高危的激素受体(hormone receptor,HR)阳性、HER2阴性的患者,分别接受剂量密集表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺(iddEPC)方案或周疗紫杉醇联合多柔比星脂质体(PM)方案[TNBC需再联合卡铂(Cb)]新辅助治疗,2020年欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology,ESMO)会议公布了该研究47个月的随访结果,新辅助化疗iddEPC组和PM(Cb)组不论在整体队列还是在HER2阳性和TNBC亚组中的无浸润性疾病生存(invasive disease free survival,IDFS)和OS均无显著差异,但HR阳性、HER2阴性的患者应用iddEPC方案有更好的IDFS和OS获益[6],这一结果也支持Luminal型中HER2阴性乳腺癌可以从新辅助化疗中获益。优替德隆(utidelone,UTD1)是一种基因工程埃博霉素类似物,也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物。BG01-1323L研究旨在评估优替德隆联合卡培他滨对比单药卡培他滨对于蒽环类/紫杉类药物治疗失败的晚期乳腺癌患者的有效性和安全性[7],在意向性治疗(intention to treatment,ITT)人群中,优替德隆+卡培他滨组患者中位无进展生存(progression free survival,PFS)时间(8.4个月∶4.1个月)、中位OS时间(19.8个月∶16.0个月)和客观缓解率(objective response rate,ORR)(45.6%∶23.7%)均优于卡培他滨组,为晚期乳腺癌患者提供了更有效的治疗选择。02靶向治疗随着对乳腺癌发病机制研究的不断深入和精准医学的不断发展,乳腺癌分子靶向治疗不断取得新的进展。靶向治疗能够高效、有选择性地杀伤肿瘤细胞,且不良反应比化疗更低。2.1 HER2阳性乳腺癌靶向治疗2.1.1 新辅助治疗 对于早期乳腺癌,如何在争取治愈的前提下采用低毒的治疗方案提高生活质量是一个值得探索的方向。BCIRG-006研究结果证实,辅助治疗多西他赛+卡铂+曲妥珠单抗(TCH)方案和多柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗(AC-TH)方案的10年DFS和OS相似,但是在新辅助治疗阶段,哪种方案可使患者获得更大的病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)率尚无定论[8]。2020年ASCO会议公布的NeoCARH研究首次对比了新辅助化疗TCH方案与表柔比星+环磷酰胺序贯多西他赛+曲妥珠单抗(EC-TH)方案,研究结果显示TCH组患者的pCR率显著高于EC-TH组(56.1%∶38.5%),在安全性方面,二者不良反应发生率相似,说明TCH方案可能更适用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗[9]。TRAIN-2研究是第一项评估无蒽环类药物化疗联合曲妥珠单抗、帕妥珠单抗用于HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗的Ⅲ期临床研究。既往研究结果提示,双靶治疗是否联合蒽环类药物对患者pCR率并无影响,2020年ASCO会议更新了其3年的随访数据,结果显示在双靶基础上联合蒽环类药物并未使患者受益,无论是早期研究终点pCR,还是长期研究终点无事件生存期和OS,无蒽环类药物的方案均显示出良好的疗效及更好的安全性[10]。WSG-TP-II研究是首个评价在HR阳性、HER2阳性早期乳腺癌患者中进行曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合新辅助化疗对比联合内分泌治疗的前瞻性研究,结果显示联合化疗组患者的pCR率明显提高(56.8%∶23.9%),反映了双靶联合化疗的优势[11]。2.1.2 术后辅助治疗 化疗联合HER2靶向治疗后继续HER2靶向治疗是HER2阳性早期乳腺癌的标准治疗,曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)是新辅助治疗后残存浸润性病灶患者的标准辅助治疗方案,然而对于高危人群,肿瘤复发及全身化疗相关毒性带来的困扰尚未解决。KAITLIN研究旨在探索通过T-DM1替代紫杉类药物和曲妥珠单抗是否能够提高辅助治疗的疗效并降低毒性[12],研究纳入术后HER2阳性早期乳腺癌患者,将其分为T-DM1组(蒽环类药物序贯T-DM1+帕妥珠单抗)和曲妥珠单抗组(蒽环类药物序贯紫杉类药物+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗),目前该研究尚未达到主要终点IDFS,初步发现淋巴结阳性的患者接受蒽环类药物辅助化疗后,使用T-DM1替代紫杉醇+曲妥珠单抗未能显著改善疗效,在安全性方面,T-DM1组比曲妥珠单抗组有更多的不良事件导致的停药。2.1.3 晚期解救治疗 对于HER2阳性晚期乳腺癌患者,最基本的治疗原则是系统治疗联合抗HER2治疗,对于抗HER2治疗失败的患者,持续抑制HER2通路可以给患者带来生存获益。吡咯替尼是中国研发的小分子泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂,在2020年ASCO会议上公布的Ⅲ期PHOEBE研究结果显示,与拉帕替尼联合卡培他滨相比,吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长患者PFS时间(12.5个月∶6.8个月),吡咯替尼组患者的ORR和临床获益率均显著高于拉帕替尼组,虽然目前OS结果尚未成熟,但是吡咯替尼组获益趋势明显,1年OS率达91.3%[13]。考虑到药物的安全性、有效性、可及性及患者经济状况等因素,吡咯替尼联合卡培他滨在中国被批准作为HER2阳性转移性乳腺癌患者二线治疗的可选方案。PRECIOUS研究是帕妥珠单抗作为三线或四线再治疗用于既往接受过帕妥珠单抗(P)、曲妥珠单抗(T)和化疗(C)的HER2阳性乳腺癌患者的Ⅲ期临床研究,2020年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(San Antonio Breast Cancer Symposium,SABCS)公布了其研究结果,PTC组的中位PFS时间明显优于TC组(5.3个月∶4.2个月)[14],使帕妥珠单抗跨线治疗成为可能。HER2阳性乳腺癌患者易发生脑转移,但目前对于此类患者的治疗选择较少。tucatinib是一种具有高度选择性的口服酪氨酸激酶抑制剂,对HER2具有较高的靶向选择性。2020年ASCO会议更新了HER2CLIMB研究的数据,在曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上增加tucatinib用于经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后存在脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者,可使颅内缓解率提升至47.3%,中枢神经系统PFS时间延长5.7个月(9.9个月∶4.2个月),颅内进展或死亡风险降低2/3[15,16]。该研究提示tucatinib联合曲妥珠单抗和卡培他滨可能成为经曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1治疗后伴或不伴脑转移的HER2阳性转移性乳腺癌患者新的治疗方案。trastuzumab deruxtecan(DS-8201)是由靶向HER2的人源化单克隆抗体、可切割的四肽连接物和有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂组成的新型抗体药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)。2019年SABCS会上报道的DESTINY-Breast01研究结果显示,经过多线治疗和T-DM1治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者接受DS-8201治疗,ORR可达60.9%,中位PFS时间达16.4个月[17],其亚组分析结果显示,各亚组ORR和中位PFS时间与既往总体结果相似[18]。2020年SABCS会议更新了其最新数据,随着中位随访时间增加至20.5个月,ORR进一步提高至61.4%,中位PFS时间为19.4个月,疾病控制率达97.3%,再次证实了DS-8201的疗效[19]。2.2 TNBC靶向治疗多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP ribose polymerase,PARP)抑制剂的问世填补了TNBC靶向治疗的空白。TBCRC048研究是一项针对转移性乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究,探索了PARP抑制剂奥拉帕利单药治疗同源重组通路基因胚系或体系突变的转移性乳腺癌的疗效,结果显示,存在BRCA1/2体系突变的患者,ORR为50.0%,存在PALB2胚系突变的患者,ORR高达82.0%,但ATM或CHEK2基因突变的患者从奥拉帕利单药治疗中获益不明显[20]。该研究进一步拓展了PARP抑制剂的应用人群,使更多患者获益,然而其样本量较小,仍需大样本的临床研究来进一步验证。在BRCA野生型TNBC患者中,有近1/2人群表现出同源重组缺陷,导致BRCA样表型可能使其对PARP抑制剂敏感。目前还没有研究评价PARP抑制剂联合铂类治疗BRCA野生型TNBC的疗效。2020年ASCO会议报道的SWOGS1416研究针对顺铂联合PARP抑制剂veliparib在BRCA基因相关晚期乳腺癌中的应用进行了探索,入组患者分为BRCA胚系突变、BRCA样表型和非BRCA样表型三类,结果显示顺铂联合veliparib可显著改善BRCA样表型晚期乳腺癌患者的PFS时间,并有延长OS时间的趋势,顺铂联合veliparib或可成为此类患者新的治疗选择[21]。sacituzumab govitecan(SG)是新型、首创的ADC药物,由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康的代谢活性产物SN-38偶联而成,TROP-2是一种在90%以上的TNBC中表达的细胞表面糖蛋白。IMMU-132-01研究显示[22],SG在转移性TNBC患者的ORR为33.3%,中位PFS时间为5.5个月,该研究结果使SG获得美国食品药品管理局加速批准,用于治疗既往已接受至少2种疗法的转移性TNBC。随后展开的ASCENT研究也进一步证实,与医生选择的单药标准化疗方案相比,SG显著改善患者中位PFS时间(1.7个月∶5.6个月)、OS时间(6.7个月∶12.1个月)及ORR(5.0%∶35.0%)[23],提示SG或可考虑作为经治转移性TNBC患者新的治疗选择。03内分泌治疗乳腺癌患者中约80%为HR阳性[24],内分泌治疗已成为激素敏感型乳腺癌患者的主要且有效的治疗方式,在HR阳性、HER2阴性的早期乳腺癌患者中,接受新辅助化疗较难达到pCR,因此,越来越多的临床研究开始探索新辅助内分泌治疗在此类患者中的疗效。在晚期乳腺癌患者中,内分泌治疗耐药依然是临床研究关注的焦点,其与细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(cyclin-dependent kinase 4 and 6,CDK4/6)、磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)信号通路等多种作用机制相关[25],对于相关靶向药物的研究也取得了重大进展。3.1 早期乳腺癌3.1.1 新辅助内分泌治疗 对于HR阳性乳腺癌,新辅助内分泌治疗可以有效评估内分泌治疗的敏感性,但是达到pCR的情况相对少见[26]。术前内分泌治疗预后指数(preoperative endocrine therapy prognosis index,PEPI)包括新辅助内分泌治疗后的肿块大小、淋巴结状态、Ki67水平和雌激素受体(estrogen receptor,ER)状态,PEPI=0被认为复发风险低,不需要辅助化疗[26],改良PEPI(modified PEPI,mPEPI)则不考虑PEPI中的ER因素。ALTERNATE研究发现,在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中,使用氟维司群或氟维司群+阿那曲唑与单用阿那曲唑进行新辅助内分泌治疗,均未显著提升其内分泌治疗的敏感率,即6个月的新辅助内分泌治疗后,达到pCR或mPEPI=0的患者比例并未显著提高,其后期的生存数据仍需继续观察[27]。FELINE研究发现,在绝经后ER阳性、HER2阴性的临床Ⅱ期或Ⅲ期乳腺癌患者中,单用来曲唑和来曲唑联合ribociclib作为新辅助治疗并没有增加PEPI为0分患者的比例[28],提高新辅助内分泌治疗疗效的用药方案还有待探索。3.1.2 辅助内分泌治疗 约20%的HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者接受标准治疗后,在前10年内会出现复发和远处转移[29],具有临床或病理高危因素的患者复发风险更高,尤其是辅助内分泌治疗中的前几年[30],临床中亟需新的辅助内分泌治疗方案来预防早期复发和远处转移。monarchE研究发现,在HR阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者中,与单用内分泌治疗相比,abemaciclib联合内分泌治疗显著改善了IDFS。2020年SABCS会议报道了monarchE研究结果,2年IDFS率绝对获益为3.0%(92.3%∶89.3%),与对照组相比,abemaciclib组患者的无远距离复发生存率更优,分别为93.8%和90.8%,复发风险降低31.3%[31]。PALLAS研究初步分析发现,在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中,与单纯内分泌治疗相比,在辅助内分泌治疗中加入哌柏西利并没有延长IDFS[32]。PENELOPE-B研究纳入了新辅助化疗和肿瘤切除术后未能达到pCR且具有高复发风险的HR阳性、HER2阴性乳腺癌患者,患者按1∶1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗,结果显示哌柏西利联合内分泌治疗并没有延长IDFS[33]。与哌柏西利在晚期乳腺癌中获益趋势不同,其用于早期乳腺癌辅助治疗并未显著获益,其中有多重潜在因素需要进一步探索。3.2 晚期乳腺癌3.2.1 联合CDK4/6抑制剂 哌柏西利联合来曲唑已成为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗[34],对于初始内分泌治疗后进展或耐药的患者,哌柏西利联合氟维司群是标准治疗[35]。PARSIFAL研究旨在探索内分泌治疗敏感的ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中,联合哌柏西利的最佳内分泌药物。2020年ASCO会议报道了其研究结果,氟维司群+哌柏西利与来曲唑+哌柏西利相比,PFS未达到统计学优效性,两组间OS亦无显著差异[36],因此,最终的治疗决策须平衡患者和临床医生的选择以及后续的治疗策略。FLIPPER研究证实氟维司群+哌柏西利相较于氟维司群+安慰剂,可使内分泌治疗敏感的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者有更好的疗效获益,可显著提高患者1年PFS率(83.5%∶71.9%),同时改善患者中位PFS时间(31.8个月∶22.0个月)和ORR(68.3%∶42.2%)[37]。在MONALEESA-3和MONALEESA-7研究中,对于HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者,ribociclib+内分泌治疗较安慰剂+内分泌治疗显示出显著的OS获益[38,39]。内脏转移通常提示患者预后不良,生存率低,但在2020年ASCO会议报道的两项研究中,接受ribociclib+内分泌治疗的内脏转移亚组患者OS和PFS获益与总体人群一致[40]。MONARCH 2研究发现,在内分泌治疗耐药的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中,与安慰剂+氟维司群相比,abemaciclib+氟维司群可显著改善患者PFS和OS[41],2020年ASCO会议报道,接受abemaciclib+氟维司群治疗的内脏转移亚组患者中,PFS和OS获益与MONARCH 2研究的ITT人群一致[42]。nextMONARCH研究探索了abemaciclib单药或与他莫昔芬联合对既往多线治疗过的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的效果,研究初步分析中,PFS和ORR结果显示出abemaciclib稳健的单药活性,而联用他莫昔芬后PFS无显著改善。2020年ESMO会议报道了最终24个月的OS结果,与abemaciclib单药治疗相比,abemaciclib联合他莫昔芬可显著改善患者OS时间(24.2个月∶17.0个月),PFS结果与初步分析结果一致[43],进一步明确了abemaciclib单药的疗效。3.2.2 联合PI3Kα抑制剂 PIK3CA是乳腺癌中最常见的突变基因之一,约40%的HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者存在PIK3CA突变[44],其引起的PI3K通路高活化可促进内分泌耐药,与预后不良相关[45]。alpelisib是α选择性PI3K抑制剂,在SOLAR-1研究中,对芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitor,AI)治疗中或治疗后进展的HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者,alpelisib联合氟维司群展现了临床有效性,显著改善患者PFS[46]。2020年ESMO会议报道了本研究的最终结果,alpelisib+氟维司群与安慰剂+氟维司群相比,中位OS时间延长了7.9个月,但并未无统计学意义,亚组分析结果提示,在肝和/或肺转移以及循环肿瘤DNA中存在PIK3CA突变的患者中,alpelisib联合氟维司群可改善患者OS,OS数据显示出alpelisib联合氟维司群的治疗优势,进一步支持了前期该方案显著延长患者PFS的结果[47]。BYLieve研究是第一个评估alpelisib联合内分泌治疗用于CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展的ER阳性、HER2阴性、PIK3CA突变患者疗效的前瞻性试验,2020年ASCO会议报道了队列A(既往接受CDK4/6抑制剂+AI治疗的患者,接受alpelisib+氟维司群治疗)的结果,其6个月PFS率为50.4%,中位PFS时间为7.3个月[48],2020年SABCS会议报道了队列B(既往接受CDK4/6抑制剂+氟维司群治疗的患者,接受alpelisib+来曲唑治疗)的结果,其6个月PFS率为46.1%,中位PFS时间为5.7个月[49]。BYLieve研究的随访仍在进行,alpelisib有望成为PIK3CA突变患者在CDK4/6抑制剂耐药或复发转移后的优选方案。3.2.3 联合AKT抑制剂 为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找治疗策略是至关重要且未被满足的需求,从患者活检和临床前分析得出的结论表明,AKT1激活可导致CDK4/6抑制剂耐药,TAKTIC研究评估了AKT1抑制剂ipatasertib+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的抗肿瘤活性、安全性和耐受性,三种药物组合分别为A组(ipatasertib+AI)、B组(ipatasertib+氟维司群)、C组(ipatasertib+氟维司群+哌柏西利),2020年ASCO会议报道了C组的中期分析,结果表明对既往CDK4/6抑制剂治疗失败的患者,AKT抑制剂+CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在一部分患者中获得较好的临床疗效,且耐受性良好[50]。AKT抑制剂可能成为CDK4/6抑制剂耐药后的选择,TAKTIC研究的后续研究结果尚待观察。04免疫治疗乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤[51],而TNBC作为临床上比较难治的一种亚型,具有免疫治疗的潜在靶点。目前乳腺癌免疫治疗主要集中在TNBC,其中研究最多的是靶向程序性死亡蛋白-1(programmed death-1,PD-1)和程序性死亡蛋白配体1(programmed death ligand-1,PD-L1)的抗体,随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批,对乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大进展。4.1 新辅助治疗Ⅰ~Ⅲ期TNBC在新诊断的早期乳腺癌中占10%~20%[52],IMpassion130研究显示,阿替利珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇可为PD-L1阳性转移性TNBC患者带来PFS及OS获益[53]。IMpassion031研究旨在评估阿替利珠单抗联合化疗在早期TNBC新辅助治疗中的疗效和安全性,结果显示,阿替利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比,ITT人群pCR率增加16.5%(57.6%∶41.1%),且不论PD-L1状态如何,均可观察到临床获益[54],阿替利珠单抗联合新辅助化疗治疗早期TNBC患者,取得了具有临床意义的pCR获益,安全性可耐受,这种新的组合疗法有望为早期TNBC患者提供一种更合适的治疗选择。4.2 一线治疗 IMpassion130研究是第一个证实免疫治疗在晚期TNBC一线治疗有效的Ⅲ期临床研究,研究发现,对初治不可手术的局部晚期或转移性TNBC患者,PD-L1阳性人群存在PFS和OS获益[53],2020年ESMO会议报道了最终的OS分析,在PD-L1阳性人群中,阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇组患者的中位OS时间长达25.4个月,较安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇组患者中位OS时间延长7.5个月[55],进一步支持了阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇作为PD-L1阳性转移性TNBC患者一线治疗的有效性。IMpassion131研究评估了阿替利珠单抗联合紫杉醇一线治疗不可切除局部晚期或转移性TNBC的疗效,但IMpassion131研究没有达到首要研究终点,与安慰剂+紫杉醇相比,阿替利珠单抗+紫杉醇并未显著延长PD-L1阳性转移性TNBC患者的PFS和OS[56],与获益的IMpassion130研究相比,IMpassion131研究失败的潜在原因需要进一步探索。KEYNOTE-355研究探索了帕博利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗用于初治的局部复发且不可手术或转移性TNBC的临床疗效,在PD-L1阳性(联合阳性评分≥10)转移性TNBC的一线治疗中,帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗相比,显著提高了患者PFS时间,绝对获益达到4.1个月(9.7个月∶5.6个月),降低了35.0%的复发风险[57]。2020年SABCS会议公布了其他疗效终点数据,不同化疗方案患者的PFS结果显示,帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇(9.9个月∶5.5 个月)、紫杉醇(9.6个月∶3.6个月)、吉西他滨和卡铂(8.0个月∶7.2个月)均可获益[58]。KEYNOTE-355研究提示在转移性TNBC的一线治疗中,标准化疗基础上增加帕博利珠单抗可带来显著获益,期待后续OS的随访结果。4.3 多线治疗KEYNOTE-119研究发现帕博利珠单抗对比化疗用于经治的转移性TNBC,并未显著改善患者OS。2020年ASCO会议报道了该研究中接受帕博利珠单抗治疗患者肿瘤突变负荷(tumor mutation burden,TMB)和临床结局的相关性,在转移性TNBC患者中,TMB与帕博利珠单抗治疗临床获益呈正相关,而与化疗无关,ORR和OS结果显示,与化疗相比,帕博利珠单抗治疗TMB≥10 mut/Mb的患者有获益趋势[59]。ENHANCE 1研究评估了艾立布林联合帕博利珠单抗治疗转移性TNBC的Ⅰb/Ⅱ期研究,根据既往系统抗肿瘤治疗线数进行分层,艾立布林+帕博利珠单抗在接受过0~2线系统抗肿瘤治疗的患者中具有抗肿瘤活性,整体ORR为23.4%,中位PFS时间为4.1个月,中位OS时间为16.1个月,初治患者中,与PD-L1阴性患者相比,PD-L1阳性患者的疗效更好[60]。研究结果表明,艾立布林联合帕博利珠单抗有望成为转移性TNBC患者的一种潜在治疗选择。05挑战与展望中国乳腺癌患者5年生存率高达83.2%,在过去10年间提高了7.3%[1],近年来个体化治疗策略对乳腺癌患者越发重要,针对不同患者,选择不同的治疗药物和治疗方式,为患者带来最大的获益和最佳的预后,需要医药和临床工作者的共同努力。在化疗方面,蒽环类、紫杉类药物问世20余年,研究人员仍致力于探索新作用机制的化疗药物,以期在有效延长OS时间的同时减少药物毒性,提高生活质量,如艾立布林、优替德隆等。而传统的标准化疗药也在探索新的治疗方式,节拍化疗便是新的治疗理念在临床实践应用中的真实体现,卡培他滨、长春瑞滨、环磷酰胺等口服化疗制剂节拍化疗的疗效和安全性均已得到验证。此外,越来越多的药物从用于晚期解救治疗,到早期辅助治疗,再到新辅助治疗,随着各类临床试验和新的治疗理念不断涌现,其治疗模式也从单一的新辅助化疗,转变为当前基于不同分子亚型的新辅助化疗、新辅助抗HER2靶向治疗联合化疗、新辅助内分泌治疗等,其优势在于可评估病理缓解程度,进行危险度分层,在辅助治疗中实现个体化治疗[61,62]。新辅助治疗是值得探索和研究的方向,同时也需要更多的研究去寻找评价治疗疗效的指标和最佳的药物组合。在靶向治疗方面,ADC是抗肿瘤治疗的新兴药物,具有独特的作用机制,是极具潜力的治疗方式,T-DM1已经在乳腺癌治疗中显示出良好疗效,新开发的ADC药物DS-8201和SG都展现出这种抗体偶联新模式的可行性和有效性。在内分泌治疗中,耐药问题仍是治疗的困境和亟待解决的主要难点之一,CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的最佳搭档,然而为原发或继发CDK4/6抑制剂耐药患者寻找新的治疗策略是至关重要的且未被满足的需求,PI3Kα抑制剂及AKT抑制剂或许可成为此类患者的选择。免疫治疗药物阿替利珠单抗和帕博利珠单抗的阳性结果为TNBC患者的治疗带来了曙光,但优势人群的选择标准尚未成熟,缺乏能够精准预测疗效及预后的免疫生物标志物,最佳的药物配伍方案仍待探索。乳腺癌治疗药物在不断开发,越来越多的临床试验在陆续开展,期待有更多的阳性结果为乳腺癌患者带来获益,以精准医学为基础,指导后续治疗,为乳腺癌患者带来疗效及生活质量的双重改善!参考文献[1]ALLEMANI C, MATSUDA T, DI CARLO V, et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37513025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries[J]. Lancet, 2018, 391(10125):1023-1075.[2]WANG X, WANG S S, HUANG H, et al. Effect of Capecitabine Maintenance Therapy Using Lower Dosage and Higher Frequency vs Observation on Disease-Free Survival Among Patients With Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer Who Had Received Standard Treatment: The SYSUCC-001 Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2020. [Epub ahead of print]
近两年,临床实践已然发生了改变。靶向治疗和免疫治疗成为多癌种的主流治疗方案。这两种新型抗肿瘤疗法究竟谁更胜一筹?一较高下1靶向治疗和免疫治疗药物谁更厉害?首先,要从三个方面进行对比。01打击目标靶向治疗与传统化疗相同,目的都是尽可能杀伤癌细胞。区别在于,靶向药物是“定向爆破”,针对的是癌细胞上特定的靶点,例如某个特有的基因突变。比起化疗的无差别杀伤,靶向药物理论上只打击癌细胞,而不会对正常细胞造成显著伤害。目前,大部分靶向药物的使用原则越来越清楚,打击目标也更加精准,一般就是携带某种特定基因突变的肿瘤,例如有EGFR敏感突变的肺癌,使用EGFR靶向药物,多数会有效。有ALK突变的肺癌,用ALK靶向药,效果也很好。免疫治疗则与以往抗肿瘤药作用机理截然不同。它的作用对象不是癌细胞,而是免疫细胞。这类药物自己不能直接杀伤癌细胞,而是激活针对癌细胞的免疫系统,然后让大量免疫细胞活跃起来,成为真正的抗癌武器。目前的PD1 抑制剂,PD-L1抑制剂,或CTLA4 抑制剂都是如此。对于免疫药物,预测疗效还很难,使用还相对“不精准”。预测免疫治疗的疗效可能是目前最热的领域之一,希望能尽早有突破,让免疫疗法也进入“精准医疗”行列。结论:如果说化疗是无差别杀戮机器,靶向治疗就是精准定向的特种部队,而免疫药物是给特种部队进行动员培训的政委。02起效速度和时长由于靶向药物针对性杀死癌细胞,因此往往起效较快。几个星期,甚至几天,就会发现肿瘤缩小。临床上甚至有卧床不起的晚期患者,服药几天后下床走路,复查转移灶全消的神奇效果。如果用在相应适应证患者身上,靶向治疗可以说有效率高、起效快,能迅速缓解肿瘤带来的症状,提高患者的生活质量和生存率。但是,耐药性是靶向治疗一大难关,由于肿瘤的异质性和进化,靶向治疗一段时间后几乎无一例外会出现抗药性,需要换药,长期存活或治愈的患者有,但是很少。而免疫治疗通过激活免疫系统,间接杀死癌细胞,因此,起效要慢得多,PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗起效的时间通常在3个月左右,因此建议患者每8~10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI,对比以往的结果判断肿瘤大小进展情况,从而判断治疗效果。免疫治疗另一个问题是有效率不高,仅在10%~20%,这就意味着有些肿瘤对于免疫治疗药物一开始就没有响应,不过虽然免疫治疗起效较慢,但是一旦起效,持续时间比较长,对于部分响应的患者,则会长期受益,一小部分患者甚至会长期存活,甚至被治愈。例如,使用CTLA4 抑制剂的黑色素瘤患者,一旦活过3 年,80% 都能活过10 年,甚至临床治愈!这是大家热衷于免疫疗法的主要原因。(来源:菠萝因子)长期随访数据显示,免疫治疗可以让一部分晚期肺癌患者的长期生存得到显著延长。2019年的ASCO官方新闻稿曾指出,在免疫疗法问世前,晚期非小细胞肺癌患者的5年平均生存率仅为5.5%。而在免疫疗法的治疗下,患者的总生存率可以达到18%,也可所谓是历史性的突破。结论:从起效速度和时长来看,两者各有千秋。03不良反应是药三分毒,任何药物都有不良反应。不过由于作用机制不同,靶向药物和免疫药物不良反应也很不一样。靶向药物针对的是对癌细胞生长不可或缺的命脉。通过抑制这些命脉达到“饿死”癌细胞的目的。但由于种种原因,药物也会“饿死”一些正常细胞,产生副作用,这点和化疗有点相似。比如肺癌EGFR 靶向药物,也会对表皮细胞有副作用,所以患者使用后会有明显的皮疹。免疫药物功能是激活免疫细胞,来对抗癌细胞。它的副作用就是免疫细胞激活后,除了攻击癌细胞,也会攻击自身的正常细胞,这会产生暂时的“自免疫疾病”,严重的话也是可能致命的。目前使用的PD-1单抗、CTLA-4 单抗等免疫药物,代表性的副作用就是免疫系统活跃导致的皮疹、肠炎、腹泻、肝损伤等,它们的临床特征和化疗或靶向疗法的副作用截然不同,治疗这类副作用需要的药物也不同。由此可见,靶向药物和免疫药物没有绝对谁强谁弱,而是不同的药适合不同的患者,再好的药也不会对100% 患者有效。对于这两种抗癌治疗,花费较高,一旦用错药还会耽误治疗,造成不必要的不良反应。那么,究竟如何选择最适合自己的治疗呢?如何选择2靶向治疗和免疫治疗如何选择?了解适应证是关键。靶向治疗的适应人群主要为基因检测后有特定突变的人群,因此,靶向治疗患者在进行靶向治疗前需要做一下基因检测,如肺癌患者做EGFR、ALK、ROS1等检测,如果有基因突变,可以选择针对性的靶向药物。肺癌常见检测靶点:EGFR、ALK、ROS1、RET、MET、HER2、KRAS、BRAF、NTRK……(肺癌最多)肠癌常见检测靶点:MSI,BRAF,KRAS,NRAS,RAS,HER2,NTRK胃癌常见检测靶点:HER2、NTRK肝癌常见检测靶点:无(多激酶抑制剂不需要检测,可直接用)乳腺癌常见检测靶点:HER2、PR/ER、BRCA1/2、NTRK卵巢癌常见检测靶点:BRCA1/2、NTRK靶向治疗也并非所有人都需要做基因检测,无需做基因检测的药物一般为抗血管生成药物,例如贝伐珠单抗、安罗替尼等。对于免疫治疗来说,虽然免疫治疗没有靶向治疗那么精准打击,但是也不是谁都能用的。从目前来看,对于免疫治疗有效的人群,如下的特点。(1)PD-L1表达高,PD-L1表达>1%即可用,这种情况一般是联合化疗药使用;PD-L1表达>50%疗效更好,单独用药即可,也可以承受最小的副作用;(2)肿瘤基因突变负荷TMB高,治疗效果更好好,但是不同的癌种TMB的分界值不同,要按照基因检测报告执行;(62%的高度TMB患者在免疫治疗一年后仍存活,而在低TMB患者中此存活率只有20%。)(3)微卫星高度不稳定即MSI-H,免疫治疗效果较好,适用于所有实体瘤的后线治疗;(4)肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润,也就是所谓的TIL高;(5)患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等。结论:靶向治疗还是免疫治疗一定要根据病情需要进行选择,在如今多种治疗手段的配合下,恶性肿瘤已经逐渐成为一种可控、可治疗、可期待的疾病。相信随着研究的进一步发展,我们也可以预见未来将有更多的新方法问世并进一步增加抗癌的效率。
蒽环类药物包括阿霉素、表阿霉素、柔红霉素和克拉霉素等,是治疗癌症患者最有效的细胞毒性药物。然而,除了其抗肿瘤作用强、疗效显著外,蒽环类药物还可以引起许多毒副反应。其中最严重的毒副作用是心脏毒性,具有剂量依赖性和不可逆性。此外,心脏毒性的进展可能又会阻碍蒽环类药物的临床疗效,导致癌症患者不良的心脏结局并严重限制了其肿瘤原发病的治疗机会。临床表现蒽环类药物诱导的心脏损伤通常表现为心律失常、心肌传导障碍、心肌病、心肌炎样综合征以及心力衰竭等。蒽环类药物的心脏毒性根据发病时间可分为急性、早期和晚期心脏毒性。分类01急性心脏毒性常在用药时、用药后数小时或数天内发生,通常为亚临床心脏损伤,主要表现为一过性心电生理改变,包括:心律失常(如室上性心动过速和室性早搏)、心肌传导异常(如二度II型房室传导阻滞和完全性心脏传导阻滞)及多种心电图异常(如非特异性ST-T 改变、心室复极异常、QT间期延长、QRS波低电压)等,少数可出现急性冠状动脉综合征、急性心包炎-心肌炎综合征,这些改变是短暂的,一般是可逆的,不能预测心肌病的发生。02早期心脏毒性发生于化疗完成后数周或1年内,临床症状包括心动过速,呼吸困难,和体检时发现双心室功能障碍。其典型特征是左室收缩功能障碍,最终发展为扩张性心肌病或心力衰竭。03晚期心脏毒性19世纪90年代初在儿童癌症幸存者中被提出。发生在化疗后数年到数十年,多见于长期生存的肿瘤患者,表现为各种心律失常、心肌病、心力衰竭。晚期心脏毒性的预后比其他类型的心力衰竭患者更差,甚至死亡率高达80%。危险因素AIC是一个多因素的过程,主要取决于药物和患者的相关因素。了解这些因素可能有助于减少心血管毒副作用的发生和严重程度。累积剂量AIC呈剂量依赖性,随着药物累积剂量的增加,充血性心力衰竭的发生率呈指数增长。最近的研究发现即使限制蒽环类药物总剂量在相对较低的剂量(200~250 mg/m2)下,发生心脏毒性的风险仍在10%左右。因此,蒽环类药物的使用没有绝对的安全剂量。年龄年龄是重要的危险因素。儿童与老年患者均好发心脏毒性。年龄<18岁的未成年人,或>65岁老年人。性别研究发现女性患者蒽环类药物引起的充血性心力衰竭的风险较男性增加四倍。饮食低蛋白饮食和膳食铁负荷导致心脏毒性显著增加。既往病史及其他临床上影响AIC的危险因素还包括:非裔美国人、体重、唐氏综合征、高血压病、糖尿病、冠心病、家族扩张型心肌病以及胸部放疗等。心脏毒性的监测心电图生化标志物蒽环类药物治疗后血清肌钙蛋白(T and I)增加是发现心脏损伤的敏感指标,用于心脏毒性的早期诊断。B型利钠肽(BNP)和NT-proBNP也被证明与心脏事件和亚临床心脏毒性呈正相关,有证据表明它与舒张功能障碍有关,可依此评价心脏功能。活组织检查心内膜心肌活检是诊断蒽环类药物心脏毒性的金标准,但具有创伤性,AHA/ACC/ESC建议仅在左室功能不全的原因诊断困难时才使用。多门控血池成像(MUGA)MUGA扫描是无创性,主要用于评估射血分数和局部室壁的运动和舒张功能,无法获得其他信息。此外,它对早期毒性的检测不敏感。最大的缺点是辐射暴露。超声心动图超声心动图已成为监测化疗期间心功能不全的首选方法。心脏磁共振(CMR)CMR安全、无辐射,具有良好的空间分辨率和时间分辨率。但CMR往往受成本、研究时间、体内植入金属设备及晚期肾功能衰竭的限制。防治限制累积剂量AIC最重要的危险因素是累积剂量。因此,限制累积剂量是降低心脏毒性的重要措施之一。改变给药方式与口服药丸和快速静脉注射相比,持续缓慢静脉滴注可以降低蒽环类药物的峰浓度从而降低心脏损伤发生率。脂质体蒽环类药物的应用循证医学证据表明:使用阿霉素脂质体相比传统阿霉素剂型治疗可以显著提高晚期乳腺癌患者总缓解率及降低心脏毒性,应为临床首选。药物干预①铁离子螯合剂:右丙亚胺是指南推荐的减少心脏毒性的唯一药物。然而,由于右丙亚胺可加重蒽环类药物引起的骨髓抑制,临床不建议常规使用。②他汀类药物:他汀类药物通过抗炎和抗氧化作用来减轻阿霉素所致的心脏毒性。③血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素受体拮抗剂(ARB)和β受体阻滞剂:目前还没有确切的证据表明预防性使用ACEI/ARB、β受体阻滞剂可以降低蒽环类药物诱发HF的风险。④抗氧化剂 虽然抗氧化剂能清除蒽环类药物所产生的自由基,但循证医学证据表明对AIC没有起到保护作用。⑤新型抗心绞痛药 雷诺拉嗪抑制心肌细胞动作电位中的晚期内向钠电流及改善能量代谢,对缓解AIC有效。心病、家族扩张型心肌病以及胸部放疗等。总结蒽环类药物是恶性肿瘤化疗的基石性有效药物,心脏毒性是蒽环类药物的剂量限制性毒性。目前防治蒽环类药物的心脏毒性的办法,不是因噎废食而拒绝用有效抗癌的蒽环类药物,而是要权衡利弊合理用药。蒽环类药物合理用药的要点: 充分评估风险,密切监测LVEF及心肌损伤情况,限制蒽环类药物累积剂量,选择合适种类的蒽环类药物,选择给药方式,避免同时接受有心脏毒性的治疗,右丙亚胺预防用药,及时抗心衰治疗用药。
面对 ER(+)Her-2(-)晚期乳腺癌,如果患者没有危及生命的内脏转移,一般考虑内分泌解救治疗。可选择的药物较多:不同机制的 AI、氟维司群、依维莫司、CDK46 抑制剂,甚至三苯氧胺,而哪些药物疗效更好、副作用更少是患者和医生都最关注的问题。内分泌一线解救治疗在内分泌一线解救治疗中单药氟维司群 500 mg 和 Palbociclib+ 来曲唑两种方案均表现不俗。First 研究中,单药氟维司群 500 mg PFS 为 23.4 个月,较单药阿那曲唑 1 mg 显著提升 10 个月以上,且明显提升 OS 至 54.1 个月,降低死亡风险 30%(P = 0.04)。PALOMA-2 试验中,与单药来曲唑 2.5 mg 相比,Palbociclib(CDK46 抑制剂)+ 来曲唑明显提升 TTP 时间至 24.8 个月,降低复发风险达 42%(HR ,0.5 P<0.001),疗效显著。2016 ESMO 公布的 MONALEESA-2 研究中期分析结果令人振奋,因试验达到预定分析事件数(243 例疾病进展或死亡),故中期揭盲,Ribociclib(CDK46 抑制剂)+ 来曲唑组,PFS 显著长于安慰剂 + 来曲唑组的 14.7 个月,且试验组 PFS 尚未达到,与来曲唑组相比 ORR(52.7% vs 37.1% P = 0.00028)和 CBR(80.1% vs 71.8%,P = 0.02)也显著提高,基于此肯定结果,研究提前终止。MONALEESA 研究极大巩固了 CDK46 抑制剂 +AI 在内分泌一线解救治疗中的地位。在内分泌一线解救治疗中,之前未经任何治疗的非内脏转移患者更适合给予单药氟维司群 500 mg 治疗,经历过内分泌治疗人群适合 CDK46 抑制剂 +AI 方案。无论单药氟维司群 500 mg(Falcon,SAEs:13.2%)还是 CDK46 抑制剂 +AI 组合(PALOMA-2,SAEs:19.6%)严重副反应发生率均低于 20%,在控制疾病进展的同时,也基本保护了患者的生存质量,达到效量双赢。内分泌二线解救治疗面对再次复发转移 ,相比内分泌一线解救治疗,内分泌二线解救治疗并不轻松。需要着重控制导致肿瘤细胞增殖的 3 个关键点:ER 通路、CDK 通路、mTOR 通路。阻断 ER 通路是根本所在,若同时切断 CDK 或 mTOR 通路,则疗效更为显著,当然治疗效果与副作用亦成正比。BOLERO-2 研究基于对 ER 通路与 mTOR 通路同时控制,入组绝经后非甾体 AIs 治疗失败的 ER+ 的 MBC 患者,依维莫司 + 依西美坦组比依西美坦单药组显著提升中位 PFS 至 6.9 个月,显著降低复发风险达 57%(HR:0.43 P<0.001)。PALOMA-3 研究基于强化控制 ER 通路同时控制 CDK 通路,入组经内分泌治疗失败的 HR+, Her2- 绝经后 MBC 患者,氟维司群 +Palbociclib 联合方案效果令人惊喜:中位 PFS 延长至 9.2 个月,复发风险降低达 58%(HR,0.42 P<0.01),而多重控制阻断后副作用也很显著:3 级以上粒细胞下降高达 62%(3 级 53.3%、4 级 8.7%)、。二线解救治疗中选择性雌激素受体调解剂氟维司群、mTOR 抑制剂依维莫司、CDK-46 抑制剂 Palbociclib 都崭露头角,那么强化控制 ER 通路同时控制 mTOR 通路疗效如何呢?在今年正在召开的第 39 届圣安东尼奥乳腺癌大会(SABCS)上,来自纽约蒙特菲尔 - 爱因斯坦癌症中心的 Noah S Kornblum 博士带来了 PrECOG0102 II 期临床试验中的最新结果:将 ER(+),Her-2(-)AIs 抵抗的 MBC 患者随机双盲法分为两组,氟维司群 + 依维莫司组 64 例,依维莫司 + 安慰剂 66 例,中位年龄 61 岁,主要研究终点是 PFS,计划发生 98 个事件后试验揭盲。最终联合组以中位 10.4 个月 PFS 显著延长 TTP,下调复发风险达 39%(HR,0.61 P=0.02)。10.4 个月是迄今为止内分泌二线解救治疗中最长的中位 PFS,充分体现氟维司群 + 依维莫司这套组合方案的疗效,但报告人亦指出应用联合方案后,副反应明显,由其二级以上口腔炎发生率达 32%,与 BOLERO-2 33% 发生率相当,严重降低患者生活质量,影响依从性。2016 ASCO 报道的 SWISH 研究中,应用含糖皮质激素的漱口水能大幅减少二级以上口腔炎发生率 90% 以上,同时缓解进食和口腔疼痛,是预防口腔炎的标准方案,后续研究 BOLERO-4 关于预防口腔炎的数据也将在 2016 SABCS 上公布。内分泌二线解救治疗,任重而道远,如何既能延长患者生存时间,又能保持生存质量,是解救治疗的难点也是重点。未来我们期待疗效更好副作用更少的组合方案问世,为广大晚期患者带来福音。
癌性胸腔积液,又称恶性胸腔积液、恶性胸水,是肿瘤常见且难以控制的并发症,是疾病晚期的标志。临床上一旦出现恶性胸腔积液,则意味着疾病已到晚期,患者生活质量将显著下降,中位生存时间不超 3 月。因此,治疗的目的主要在于有效地控制积液增长,缓解呼吸困难,提高患者生存质量治疗,延长生存期。 1. 穿刺引流大部分实体瘤胸水需要局部治疗才能改善症状,控制胸水以达到缓解病情,提高生活质量的目的。排液+胸腔内药物治疗:最常用及首选方法。(1)胸腔穿刺抽液:为缓解症状的有效方法,但单纯抽液胸水控制率低,大多数在 1~3 天内复发,且反复抽液致蛋白质大量丢失(4 g/100 mL)。首次抽液量可在密切观察下适当增加,为配合胸腔注药,应尽可能抽尽液体。(2)内置胸腔引流管:既往胸腔粗管引流操作较复杂,损伤较大,癌性胸水者拔管后伤口难愈合,现已不提倡采用。细管引流(外径 3~5 mm)操作简便,损伤小,易注药,现在较广泛使用,拔管指征:引流量 < 150 mL/ 天,胸片显示肺复张。穿刺或抽液过程中,如患者发生咳嗽、气短,除了警惕气胸外,还应注意因胸腔内的压力减低、压缩肺重新膨胀, 功能未恢复的肺血管充血、通透性增强导致的肺水肿。此时,应停止引流或抽液,上吸氧、用利尿剂,患者症状缓解后的第 2 天再次引流或针刺抽液直至将胸水尽量引流干净。 2. 胸腔腔内药物治疗由于长期置管引流导致大量蛋白丢失,促进全身情况恶化,增加气胸、胸腔感染和多房积液的危险,故应该配合胸腔用药。常用硬化剂或化疗药治疗恶性胸腔积液,机制为抗肿瘤及抗胸膜粘连。化疗敏感的肿瘤包括乳腺癌、SCLC、精原细胞瘤及淋巴瘤的胸腔积液全身化疗有效,大量胸水患者可单纯抽液后行全身化疗。如果患者 KPS 评分低,用单纯内置胸腔引流管引流,同时避免一次引流过多胸水,致纵隔摆动和复张后肺水肿。(1)化疗药:常用博来霉素、多柔比星、米托蒽醌、顺铂、阿糖胞苷、依托泊苷、氟尿嘧啶、丝裂霉素,可配合热疗,毒性小,一般为发热、恶心、骨髓抑制。(2)胸膜硬化剂:如四环素、滑石粉、强力霉素等,有效率高,但副作用大,药物来源有限。(3)生物制剂:如 IL-2、INF、TNF 等,副作用小。博来霉素胸腔注射博来霉素是治疗恶性胸腔积液最有效的药物之一,有效率 83% 左右。其无骨髓抑制和免疫抑制作用,缓解期长,局部刺激性小,对肺组织无毒性,患者耐受性良好,不影响患者同时接受联合化疗。用药方法:30~40 mg/m2IP,用静脉穿刺置管技术,首先将静脉用管置入胸腔内引流,尽量将胸水引流干净,然后将 50~60 mg 博来霉素溶于 50~60 mL 注射用水或生理盐水注入胸腔内,用肝素帽将封闭导管。嘱患者每 5 分钟变换一次体位,持续 20 分钟以上,以使药物与胸膜腔均匀接触。观察 5~7 天后如胸水不再产生可拔掉导管,如胸水又产生或增多,可再次抽胸水并注药 1 次。该技术在临床上使用即简单又安全,可以较长时间留置、反复引流及治疗,具有临床推广价值。白介素 -2(IL-2)胸腔注射IL-2 治疗的有效率为 21%~95%,与癌肿有关。非小细胞肺癌患者恶性胸腔积液控制率约为 62%。用法:100~300 万 IU/ 次,每周注射 1 次,连用 2~4 周。选用胸腔穿刺或胸腔导管闭式引流尽量抽尽胸水后,将白介素 -2 溶于 10~20 mL 生理盐水中,然后将药物注入胸腔内。胸腔内给药前半小时可给予非那根 25 mg 肌注、解热镇痛药如消炎痛 25 mg 口服以减轻胸腔给药后引起的寒战、发热不良反应。
口腔黏膜反应预防用药:化疗开始前 30 min 静脉滴注氨磷汀。治疗用药:1. 餐前 / 后常用 3% 碳酸氢钠或 0.1% 氯己定溶液漱口,(对于甲氨蝶呤化疗可用亚叶酸钙漱口液)若有真菌感染可用制霉素漱口液,急性疼痛期可在进食前 15~30 min 用抗组胺药物或表面麻醉剂如普鲁卡因止痛。2. 进食相当于室温的高营养流汁,避免刺激性食物。恶心呕吐按致吐频率分成四个等级:1. 重度致吐化疗药(如:顺铂)于化疗前 30 min 联合应用 5-HT3 受体阻断剂 + 地塞米松 + 阿瑞吡坦,化疗后 2~4 日,口服地塞米松 + 阿瑞吡坦。2. 中度致吐化疗药(如:奥沙利铂)于化疗前 30 min 联合应用 5-HT3 受体阻断剂 + 地塞米松,化疗后 2~3 日,口服地塞米松或 5-HT3 受体阻断剂。3. 低度致吐化疗药(如:氟尿嘧啶)于化疗前应用 5-HT3 受体阻断剂或口服地塞米松,化疗后无需应用。4. 微弱致吐化疗药引起的恶心呕吐可不需治疗。过敏反应主要药物 :紫杉醇、单克隆抗体、多西他赛、门冬酰胺酶。紫杉醇:1. 治疗前 12 h 和 6 h 分别口服地塞米松 20 mg,治疗前 30~60 min 肌注或口服苯海拉明 50 mg,静注西咪替丁 300 mg。2. 采用非聚氯乙烯材料的输液器,并连接直径小于 0.22μm 的微孔膜过滤器。3. 滴注开始 1 h 内,监测血压、心率和呼吸,一旦发生过敏应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。单抗类:1. 严重输注反应:停止输液,采用苯海拉明和对乙酰氨基酚对输注症状进行治疗。当症状完全缓解以后,可以减速重新开始输注。2. 超敏反应:应当立即使用肾上腺素、抗组胺药和糖皮质激素。3. 肿瘤溶解综合征:化疗前充分水化、利尿、碱化尿液、服用别嘌醇;对已发生溶解综合征的患者及时纠正高钾血和低钙血症;当出现急性肾功能损伤时,应尽早血液透析。门冬酰胺酶:首次使用,或停药 1 周或以上者,注射本品前需做皮试。肾毒性主要药物:环磷酰胺、卡莫司汀、顺铂、甲氨蝶呤,多柔比星、丝裂霉素等。环磷酰胺:1. 化疗前充分水化,碱化尿液,利尿,并给予别嘌醇;2. 预防性使用还原性谷胱甘肽或氨磷汀,尤其是大剂量化疗时。3. 分别于环磷酰胺给药后 0、4 h、8 h 后的时段给予美司钠预防膀胱出血,剂量为环磷酰胺的 20% 。顺铂:1. 化疗前 24 h 和化疗 24 h 需充分水化。2. 可在化疗前 30 min 预防性使用氨磷汀或还原性谷胱甘肽钠。3. 输注应缓慢,时长 6~8 小时,静滴液注意避光。甲氨蝶呤:甲氨蝶呤低剂量(5~60 mg/m2)肾毒性小,但大剂量 (500~7500 mg/m2)时可产生肾毒性。1. 有肾病史或肾功能异常时,禁用大剂量疗法;2. 大剂量使用必须充分水化、碱化,给于别嘌醇。并住院观察,尽可能随时监测其血药浓度。3. 滴注时不宜超过 6 h,以免增加肾毒性。4. 大剂量输注本品 2~6 h 后,可肌注或静注亚叶酸钙 3~6 mg,每 6 h 一次,注射 1~4 次,可减轻或预防副作用。骨髓抑制白细胞减少:通常Ⅰ~Ⅱ度白细胞抑制不需处理,多可自然恢复且不影响下个疗程;Ⅲ度~Ⅳ度白细胞抑制需要使用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。1. 治疗性用药:当 WCB<2*109 7="" l="" g-csf="" d="" wcb="">10*109/L。2. 预防性用药:如果患者上个疗程出现Ⅳ度骨髓抑制,为使下个疗程能正常进行,可预防性使用 G-CSF 3~5 μg/kg/d,多于化疗结束后 48 h 开始使用,用到患者安全度过白细胞最低点而开始回升后,多数需用 7~10 天。血小板减少:卧床,停止刷牙,每天用漱口水漱口,不吃硬食,加强通便,不宜给患者洗头。治疗血小板减少可使用促血小板生成素和白介素Ⅱ,于化疗结束后 24 h 使用。神经毒性主要药物:铂类化合物(尤其是奥沙利铂),长春碱类,紫杉醇,多西他赛。以减少氧自由基,保护神经细胞为原则,常用药有:注射用水溶性维生素、三磷酸胞苷二钠 (CTP)、葡萄糖酸钙和硫酸镁、还原型谷胱甘肽以及氨磷汀、左卡尼汀、鼠神经生长因子、亚叶酸钙(注意:对已存在的甲氨喋呤神经毒性无效)。肺毒性主要药物:博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素 C、甲氨蝶呤等。抗肿瘤药物相关肺毒性诊断一旦明确,应立即停用该抗肿瘤药,并及时给予大剂量激素冲击治疗,合并肺部感染者可及时使用抗生素,同时予氧疗、支气管扩张剂等辅助治疗方法。伊立替康的迟发型腹泻1.一旦发生立即停药。在第一次稀便后,患者需要大量饮用含电解质的饮料。2. 马上开始抗腹泻治疗:服用洛哌丁胺 2 mg/2 h,直到最后一次稀便结束后 12 h,但不得连续服用超过 48 h。3. 当中性粒细胞数量减少(计数<0.05*109/L)时,应用广谱抗生素。4. 重症患者可以联合生长抑素治疗:奥曲肽 100~150 μg/8 h 皮下注射,直至腹泻被控制。伊立替康的胆碱能综合征一旦出现急性胆碱能综合征(早发性腹泻及出汗,腹部痉挛、流泪等),应使用硫酸阿托品治疗(0.25 mg 皮下注射)。对于有严重胆碱能综合症的患者,下次使用本品前应预防性应用阿托品。蒽环类的心脏毒性蒽环类抗肿瘤药可致氧自由基的形成,作用于心脏表现为计量累计性的心肌炎,引起迟发行性严重心力衰竭。可使用维生素 E 和辅酶 Q10 预防。并用其专属性极强的解毒剂右丙亚胺,其剂量为蒽环类抗肿瘤药的 10 倍,于给药至少 30 min 后再应用蒽环类抗肿瘤药。抗肿瘤药液外渗当化疗药液渗漏时的应对措施:1. 应立即停止注射,尽量回抽残留药物。2. 局部注射糖皮质激素,剧烈疼痛可用 1% 普鲁卡因注射液局部封闭。3. 根据抗肿瘤药物选择局部进行冷敷或热敷,以减轻皮肤坏死。4. 局部使用解毒剂:对于环磷酰胺、长春碱类、紫杉醇选用皮下注射透明质酸;氮芥、顺铂、丝裂霉素、放线菌素选择皮内注射硫代硫酸钠(其中丝裂霉素外渗可以局部涂抹二甲亚砜);蒽环类首选右丙亚胺解毒剂 ,并可局部涂抹二甲亚砜。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤,全世界每年约有 140 万妇女患乳腺癌,有 40 万妇女死于乳腺癌。近年来,我国乳腺癌的发病率迅速上升,每年约有 20 万新发生的乳腺癌患者,在一些大城市和沿海城市,乳腺癌是女性发病率居第一位的恶性肿瘤,已经成为女性患者的健康大敌。乳腺癌的发病率逐年增加,但死亡率未相应增加,原因在于乳腺癌的早期诊断和术后预防复发转移的辅助治疗的合理应用。其中作为乳腺癌传统的治疗手段,随着新的药物不算问世,辅助化疗的地位依旧重要。1. 所有乳腺癌患者术后均需要辅助化疗长期以来,早期乳腺癌的主要治疗方法是手术治疗。由于手术的进步,虽然大大提高了肿瘤局部控制率,但许多病人最终死于远处转移。随着对乳腺癌研究的进一步深入,发现乳腺癌早期即有隐性转移,乳腺癌可能是一种全身性疾病,这一发现推动了现代全身辅助化疗的兴起和进步。无论是上个世纪 70 年代的 CMF 方案、80 年代的蒽环类为主方案,还是 90 年代含紫杉类药物的方案,研究结果均表明,对大多数乳腺癌,特别是淋巴结阳性的患者而言,术后辅助化疗能够提高患者的生存率。然而,并非所有患者均需要化疗,特别是对淋巴结阴性、激素受体阳性。患者,21 个基因的检测结果表明,只有高危复发风险的患者才能从化疗中受益; 而对低危患者,给予内分泌治疗即可。2. 剂量和疗程不够我们在门诊经常看到,虽然病人接受了术后辅助化疗,但是,剂量明显偏低或者化疗周期较少。例如,阿霉素的标准剂量应为 50 mg/m2 左右,最低不应低于 40 mg/m2; 表阿霉素的剂量一般为 75~100 mg/m2。减少剂量就有可能降低疗效。另一种常见现象是化疗周期和内分泌治疗时间不够。有时仅给病人化疗 2~3 个周期就停止化疗,也有的病人仅接受 2~3 年的内分泌治疗就停用。3. 过度治疗与治疗不足一样,过度治疗也是非常有害的。意大利学者的研究结果显示,12 周期的 CMF 并不优于 6 周期 CMF,但增加了不良反应的发生率。近年来,基因微阵列的研究结果,既可用于指导乳腺癌的个体化治疗,同时,也有助于避免过度治疗。4. 选择药物不当药物选择不当也是术后辅助化疗经常出现的错误。我们知道,术后辅助治疗不同于晚期患者的治疗,短期看不到疗效,而只能通过随诊观察长期效果。因此,方案的选择只能依据大规模随机分组的临床试验结果,而不能凭主观臆断,不能将未经临床试验证实的药物和方案应用于乳腺癌的辅助治疗。国外的乳腺癌临床治疗指南每年或数年根据循证医学研究结果发布治疗指南,以指导乳腺的规范划治疗,而国内在这方面的工作相当滞后。5. 随意更改方案由于患者在治疗过程中出现某些毒副反应或者其他原因就随意更改方案,这也是不妥的,因为我们并不知道新的方案是否有效,即使前后两个方案分别都是有效方案,但用在一起并不一定能增加疗效,甚至有害。一个典型的例子是先用表阿霉素,再用 CMF 方案显著优于先用 CMF 方案。如果随意更改方案,有时会适得其反。早期乳腺癌辅助化疗的目标应该是争取治愈,所以选择方案更要强调遵循指南,规范治疗行为。
乳腺癌可以根据肿瘤细胞的镜下特点分为不同类型,大多数是癌,即一种来源于上皮细胞的肿瘤。事实上,乳腺癌通常是一种叫做「腺癌」的癌,即癌细胞来源于腺体组织。此外,还有其他的类型,例如来源于肌肉、脂肪或结缔组织的肉瘤。在某些情况下,一个乳腺肿瘤可以是不同类型或原位癌与浸润性癌的组合。在某些罕见类型的乳腺癌中,癌细胞可能根本不会形成肿瘤。乳腺癌还可以根据癌细胞表面或细胞内的蛋白质来分类,如激素受体阳性或三阴性等。导管原位癌导管原位癌(DCIS;也被称为导管内癌)是非浸润性或浸润前乳腺癌。DCIS 意味着排列在导管内的细胞已经癌变。导管原位癌和浸润癌之间的区别是,细胞不会透过管壁扩散(浸润)到周围乳腺组织——因为它尚未浸润,DCIS 不会扩散(转移)至乳腺外。DCIS 是一种癌前病变,某些情况下可以进展为浸润性癌,但目前仍没有好的方方法来预测哪些会继续进展。浸润性导管癌浸润性导管癌(IDC)是最常见的乳腺癌类型,起源于乳腺导管,突破管壁后浸润到乳腺的脂肪组织。因此,IDC 可以通过淋巴系统或血液扩散(转移)到身体其他部位。大约 10 例浸润性乳腺癌中有 8 例是 IDC。浸润性小叶癌浸润性小叶癌(ILC)起源于乳腺小叶,与 IDC 类似,ILC 也可以扩散(转移)到身体的其他部分。大约 10 例浸润性乳腺癌中有 1 例是 ILC。相比于 IDC,ILC 可能更难通过钼靶检测出来。炎性乳腺癌这种罕见的浸润性乳腺癌占所有乳腺癌的 1%~3%。通常没有明显肿块,相反,炎性乳腺癌(IBC)会使乳房皮肤发红发热,也可能使乳房皮肤增厚,外表看起来类似橘皮——是由癌细胞阻断淋巴管所致。病变的乳房可能会变大、变硬,有触痛或发痒。在早期阶段,IBC 常被误诊为乳腺感染(乳腺炎),并进行抗生素治疗。如果这些症状是由癌症引起的,这种治疗不会有效,此时进行活检就会发现癌细胞。因为没有实际的肿块,IBC 在钼靶检查中可能很难被发现,这使得它更加难以早期发现。IBC 转移的可能性更高,且预后较差。乳头佩吉特病这种类型的乳腺癌十分罕见,约占乳腺癌的 1%,起源于乳腺导管并扩散至乳头的皮肤,再到乳晕——乳头周围的深色区域。乳头和乳晕经常出现结痂、鳞屑,并且有发红、出血或渗血,可能会有烧灼感或发痒。佩吉特病几乎总是与 DCIS 或 IDC 相关,常需要进行乳腺切除。如果乳房组织内没有肿块,且活检显示为 DCIS ,没有浸润性癌,通常预后良好。如果显示为浸润性,则预后较差,将需要像其他浸润性癌一样进行分期和治疗。血管肉瘤血管肉瘤源于血管或淋巴管,很少发生在乳房组织,通常是放射治疗的罕见并发症(放射后 5~10 年后出现)。血管肉瘤会迅速增生扩散,治疗与其他肉瘤一致。特殊类型的浸润性乳腺癌1. 预后较浸润性导管癌更好腺样囊性癌、低级别腺鳞癌、髓样癌、粘液性癌、乳头状癌、乳腺小管癌2. 预后与浸润性导管癌相似或更差化生性癌、微乳头状癌、混合癌危险因素尽管乳腺癌并不局限于特定年龄组,但老年女性患乳腺癌的风险比年轻女性更高。美国癌症协会指出,近 2/3 的女性浸润性乳腺癌患者的年龄在 55 岁以上。男性也可患乳腺癌。随访即使是在手术和化疗结束后,患者也必须与主管医生保持联系。医生会根据治疗方案制定随访计划。根据手术方式或化疗方案的不同,医生会进行体格检查,并可能会要求每 4~6 周进行一次乳房 X 光检查,一直持续五年。对于使用芳香化酶抑制剂的患者,建议进行骨强度的测试。
乳腺癌的发生发展与体内雌激素水平及代谢异常密切相关。内分泌治疗是直接针对乳腺癌发病与发展刺激因素的治疗,通过抑制或减少相关激素分泌,降低其水平而达到治疗目的,其价值不亚于手术、化疗及放疗。患者应放心使用内分泌治疗,让更多患者免受化疗毒副作用,拥有健康、快乐的每一天。乳腺癌内分泌治疗是去除雌激素对肿瘤影响的治疗方法内分泌治疗是通过卵巢去势、竞争性与癌细胞的雌激素受体结合、阻断雄激素转化为雌激素,从而去除雌激素对肿瘤影响的治疗方法。乳腺癌的内分泌治疗可降低肿瘤复发和转移的几率手术后仍可能有癌细胞残存,所以仍存在复发、转移的风险。后续的包括内分泌治疗在内的全身治疗可防止或延缓这些癌细胞的增殖,降低肿瘤复发和转移的几率。乳腺癌的内分泌治疗疗效确凿乳腺癌的内分泌治疗的优点有如下:疗效确凿:对雌激素受体、孕激素受体阳性的患者有效率可达60-80%。安全性好:内分泌治疗药物的毒副作用较轻、发生率低,有利于巩固治疗。使用方便:大多数内分泌治疗均为口服给药,适宜长期服用,治疗期间患者生活质量较高。乳腺癌内分泌治疗的常用药物绝经前可以选择哪些药物?抗雌激素类药物:如他莫昔芬LHRH-α(戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林)绝经后可以选择哪些药物?芳香化酶抑制剂阿那曲唑、来曲唑、依西美坦,绝经后女性卵巢停止分泌雌激素,而体内雌激素来源于雄激素经芳香化酶作用的转化,所以绝经后患者常用芳香化酶抑制剂达到这个目的。抗雌激素类药物也可用他莫昔芬,应用他莫昔芬要注意用B超了解子宫内膜厚度。乳腺癌内分泌治疗的持续时间早期乳腺癌病人手术后,在结束末次化疗后3~4周,可以开始内分泌药物治疗 目前一般主张服用5年
肺是放射线敏感器官,放射性肺炎(Radiation Peumonitis,RP)是肺部一年内接受过放疗的患者,出现持续 2 周以上咳嗽、呼吸困难等肺部症状,同时肺部影像学示与照射野一致的片状或条索状阴影。RP是由炎性因子介导的急性自发性免疫样反应,是一种淋巴细胞性肺泡炎。常发生于肺癌、乳腺癌、食管癌、恶性胸膜间皮瘤患者放疗后。急性 RP 通常发生在放疗后 1~3 个月,化疗后放疗的患者可发生在放疗中或即将结束的时候。肺的后期放射性损伤主要表现为肺组织纤维化,多发生于照射后 6 个月左右。放射性肺炎早、中、晚期的 CT 表现图 1. 右侧乳癌术后放疗,放射性肺炎:早期表现为照射野内散在的小片状磨玻璃样影,密度淡薄,边缘模糊。图 2. 中期表现为不按肺叶、肺段分布的肺实变,其内可见有支气管充气征,肺泡囊、小叶间隔增厚,部分边缘整齐,部分边缘呈星状,可超出放疗照射野。图 3. 晚期表现为照射野内长条状、 大片状密度增高影,边缘锐利呈「刀切状」,同侧胸膜增厚,支气管、 肺门、 纵隔、 横膈牵拉移位等肺容积缩小改变。首选糖皮质激素治疗怀疑 RP 者,可雾化吸入激素。有症状者,推荐强的松 1mg/(kg·d)。激素治疗对放射性肺纤维化效果差,因为激素治疗的机制是抗炎和免疫抑制,可减少渗出、减少促纤维化因子产生,无法改善已经形成的纤维化病变。>>糖皮质激素的分类短效(8~12 小时):氢化可的松(皮质醇,人体每日分泌 15~25 mg)、可的松中效(12~36 小时):强的松(泼尼松)、强的松龙(泼尼松)、甲强龙(甲基泼尼松龙)长效(36~54 小时):地塞米松、倍他米松各种糖皮质激素的等量口服和剂量如何换算?扫描下方二维码,关注肿瘤时间,对话框回复口令 GC即可获取公式。>>如何用药?治疗原则:即时、足量、足够时间的激素使用。小剂量治疗效果不佳,可致病程延长。放射治疗后,脾细胞糖皮质激素受体表达下调,因此需要足量激素。一般来说,咳嗽、气促症状 2 周,结合胸部放疗史和影像学改变,是给予激素治疗最好的时机。急性期 RP:强的松30~60 mg/d 或地塞米松 16~20 mg/d,可在 24~48 小时内迅速缓解症状体征,改善后逐渐减量 10~15 mg/d,总疗程 3~8 周左右。对激素治疗敏感的患者,可采用短程(2 周)甲强龙 20~40 mg 冲击治疗,及时有效的改善肺渗出。此外,有研究显示采用雾化吸入方式,创伤小、肺部继发感染率和睡眠障碍率更低。>>何时撤药?一般症状体征得到控制后就应该停药了,而何时停药是个头疼的问题,过快停药可使症状体征出现「反跳现象」,有些医生因为担心反跳而撤药过于缓慢,进而患者病程又延长,感染风险增高。初始剂量,强的松 20~66.7 mg/d,维持(2 周左右)到缓解后减量停药。激素减量可遵循「先快后慢」的原则:如强的松冲击治疗可直接减至 1 mg/(kg·d);初始剂量为 60 mg/d,可直接减至 40 mg/d,然后 1~2 周减少原剂量的 10% 或 5 mg,当剂量小于 7.5 mg/d 后方可停药。还有研究者推荐了「缓快缓」的撤药方法:甲强龙先撤 1/3,2 天后撤剩余的 1/2,3~5 天后再全撤,在有限的样本量(6 例)里均获得了很好的疗效,无反跳,临床上可以尝试。激素减量速度没有规律性,徐慧敏等(2013)报告激素使用中位时间为 33 天,调整中位时间 6 天,因此推荐激素使用总时间 4~6 周。预防比治疗更重要RP病因不明,治疗效果有限,预防为主。临床相关高危因素如:肺受照射体积大、剂量高、女性、KPS 评分低、治疗前肺功能差、不吸烟、放疗前行化疗(应用博来霉素、吉西他滨等)、老年人和儿童。首选激素治疗,辅以对症治疗,包括吸氧、祛痰和支气管扩张剂,保持呼吸道通畅,用氨磷汀放疗时保护肺。虽然 RP 是非感染性的,但是常伴有肺部感染,因此抗生素预防、治疗感染也是必要的。没有感染时抗生素仅仅是预防用药,合并感染时应依药敏结果选择抗生素。