重症肝炎的诊断与治疗§1. 概念病毒性肝炎发生急性肝衰竭(acute hepatic failure)称为重型肝炎。急性肝衰竭的定义是迅速发生的严重肝功能不全,凝血酶原活动度降低至40%以下,血清胆红素迅速上升而ALT迅速下降(酶 -疸分离)、胆碱脂酶活性显著降低。在发病10日内出现明显肝性脑病的急性肝衰竭,称为暴发性肝衰竭(急性重型肝炎),在发病10日至8周出现明显肝性脑 病的急性肝衰竭,称为亚暴发性肝衰竭(亚急性重型肝炎)。慢性活动性肝炎、乙肝表面抗原携带者或肝硬化基础上出现类同亚急性重型肝炎临床表现的病例,我国 学者称为慢性重症肝炎。§2. 病因FHF最见的病因是肝炎病毒感染所致,其次为药物性或中毒性,其它病因罕见。FHF的病因一般分为①感染;②药物、毒物等化学物质;③肝缺血缺氧;④代谢异常;⑤其它。急性甲型引起的FHF约为0.1%~0.01%,1988年上海甲肝暴发流行时,在发病的数万名患者中,22例为FHF。急性戊型肝炎的流行病学与 急性甲肝相似,但它引起的FHF较甲型多见。我国新疆地区1986~1988年曾有戊肝流行,在有临床与病原学研究的199例中,16例为急性FHF (8.04%),全部均有肝昏迷,孕妇17例中,发生重肝者6例(35.3%),非孕妇68例中,发生重肝者2例(2.9%),这提示孕妇感染HEV后病 情重,发生FHF者远较非孕妇多。HBV单独感染及与HDV协同感染引起的FHF及亚暴肝,据国外报告,分别占25%,60%及65%。现已确认HBV与 HDV协同感染患者发生FHF的危险性比单纯HBV感染者要高的多。在欧洲所见的FHF及亚FHF患者,由HCV引起者占23~44%。此外,非肝炎病毒 为CMV和HSV与HBV协同感染亦可致FHF。§3. 病理急性重型肝炎组织学上分坏死型和水肿型。㈠坏死型:以急性大块坏死为特点,坏死的新旧程度一致,肝细胞溶解消失,仅存小叶周边残存少量肝细胞,肝窦扩张、充血,炎症细胞稀疏,可见较多嗜中性白细胞浸润,早期肝小叶网状支架及门管区结构保存,残存肝细胞及小胆管有胆汁瘀积。㈡水肿型肝实质除有灶性坏死外,更突出的是肝细胞广泛呈极显著的气球样变,相互挤压,形成植物细胞样。亚急性重型肝炎 可见新旧不等的亚大块、大块坏死和架桥样坏死,坏死区淋巴细胞等浸润密集,网状支架塌陷,有明显的门管区集中现象,小胆管大量增生,残存的肝细胞增生成团,肝细胞及小胆管显著淤胆,肝组织结构高度变形。慢性重型肝炎在慢性活动型肝炎或肝硬化的基础上继发性亚大块或大块肝坏死者,即新鲜亚大块或大块坏死有慢性陈旧病变的背景。炎症细胞浸润密集,淤胆显著,肝组织结构高度变形。§4. 发病机理FHF发生于特异性免疫亢进的个体。强烈的T细胞毒反应,迅速破坏大量HBV感染的肝细胞;或由于早期产生大量特异性抗体充斥门静脉血,在肝血窦与 肝细胞释放的HBV特异性抗原结合成免疫复合物,沉积于肝细胞血窦面,激活补体,导致肝脏局限性第三型超敏反应(Arhus),破坏大量肝细胞。在此基础 上,由于肝内屏障受损,肠源性内毒素侵入体循环而形成内毒素血症。内毒素可激发Shwartzman反应,促进肝实质缺血性坏死,还可刺激单核巨噬细胞释 放a-肿瘤坏死因子(TNFa )、IL1和白三烯(Leucotrienes)等细胞因子,能直接或间接促进肝细胞损害,HBV感染的肝细胞先受TNF致敏后,对TNF溶解细胞作用敏 感性增强。由于本病IFN生成很少,不能建立抗病毒状态,大量肝细胞被感染并大量被TNF破坏。这此原发和继发因素共同导致急性大块肝坏死。TNF也与本 病晚期发生多器官衰竭有关。(所谓二次打击的发病机制)。§5.临床特点FHF实际上是多脏器功能衰竭(MOF),故其临床表现相当复杂。⑴ 一般症状 FHF起病酷似急性肝炎,但也有与其不同之处,全身乏力极度明显,且进行性加重,常卧床不起,生活不能自理,反映了全身能量代谢障碍。现有研究证明: FHF血清中以检出一种Na-K-ATP酶的抑制因子,它除影响细胞内外电解质分布异常外,必然影响细胞的能量代谢。另有人认为,由于神经肌肉间的信息传 递失常,也是极度乏力原因之一。⑵消化道症状 消化道症状不断加重,食欲低下,甚至发展为厌食、频繁恶心,呕逆或呕吐,腹胀甚或发展为鼓胀。黄疸出现后,消化道症状不仅不为之缓解,而且日趋加重,这是 与一般急性黄疸性肝炎显然不同之处。消化道症状加重有多种因素,但最为重要的是全身中毒症状的反应。FHF患者偶见剧烈腹痛,酷似外科急腹症,有时误诊为 胆囊炎,但无外科急腹症的体征,这种腹痛发生的原因,与伴随的胆道运动障碍有关,肝胆同属一神经节支配,大块肝坏死时,神经反射失常,大多表现为胆道运动 失弛缓,从而发生剧烈腹痛。⑶黄疸 黄疸前驱期后,在一般急性肝炎,黄疸徐徐上升,每日上升的幅度,一般低于10umol/L,但在FHF患者黄疸出现后呈迅速上升,每日上升的幅度往往超过 34~51 umol/L。正常肝脏对胆红素清除有很大的储备能力,即使在急性溶血很明显时,其血清胆红素一般也不超过85umol/L,但FHF患者,由于肝细胞广 泛坏死,清除正常胆红素代谢的储备能力急剧下降,故短期内黄疸急剧上升。偶见FHF无明显黄疸时,即出现意识障碍,常误诊为精神病,或于尸检时,才发现明 显黄疸。⑷肝臭与肝脏缩小 在未出现意识障碍时,FHF患者常呼出一种特征气味,叫做肝臭,这是由于含硫氨基酸在肠道被细菌分解生成硫醇,不能被肝脏代谢而从呼气中排泄所致。肝脏进行性缩小提示肝细胞已呈广泛溶解坏死是FHF预后不良的体征,难以叩出浊音界的患者罕见存活者。⑸肝性脑病 这是FHF必具有的临床表现之一。肝性脑病分为四期:Ⅰ期(前驱期) 轻度性格改变和行为异常,如欣快,激动或沉默寡言。常无神经系统体征,脑电图正常。Ⅱ期(昏迷前期) 以睡眠障碍、行为反常和精神错乱为主。计算、定向及理解力减退。神经系统体征明显,如腱反射亢进、肌张力增强、踝阵挛及Babinski征阳性,出现肝臭/和扑翼样震颤。脑电波呈普遍慢波。Ⅲ期(昏睡期) 以昏睡和严重精神错乱为主,各种神经系统体征持续或加重。或神志不清但能唤醒,脑电图异常。Ⅳ期(昏迷期)神志完全丧失,不能唤醒,对各种刺激失去反应,瞳孔常散大,肌张力降低,常出现过度换气。§6 诊断1990年我国学者制定了重型肝炎的诊断标准:⑴ 急性重型肝炎 以急性黄疸性肝炎起病,2周内出现极度乏力,消化道症状明显,迅速再现Ⅱ度以上的肝性脑病,凝血酶原活动度低于40%,排除其它原因者。肝浊音界进行性缩小,黄疸急剧加深;黄疸很浅,甚至尚未出现黄疸,但有上述表现者均应考虑本病。⑵亚急性重型肝炎以急性黄疸性肝炎起病,15天至24周内出现极度乏力,消化道症状明显,同时凝血酶原时间明显延 长,凝血酶原活动度低于40%,并排除其它原因者。黄疸迅速加深,每天上升>17.1 umol/L,或血清胆红素大于正常值10倍,首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者,称为脑病型(包括脑水肿、脑疝等),首先出现腹水及其相关症侯(包括胸水等) 者,称为腹水型。⑶慢性重型肝炎其发病基础有:①慢性肝炎或肝硬化病史;②慢性乙型肝炎病毒携带史;③无肝病史及无HBsAg携 带史,但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痣等),影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检验改变者(如丙种球蛋白升高、白球蛋白比值下降或倒置等);④肝穿刺检 查支持慢性肝炎;⑤慢性乙型或丙型肝炎,或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其它病毒感染时要具体分析,应除外由甲型、戊型和其它型肝炎病毒引起的急 性或亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎,随着病情发展而加重,达到重型肝炎诊断标准(凝血酶原活动度低于40%,血清总胆红素大于正常10倍)。为便于判定疗效及估计预后,亚急性重型和慢性重型肝炎,可根据其临床表现分为早、中、晚三期:①早期: 符合重症肝炎基本条件,如严重乏力及消化道症状,黄疸迅速加深,血清胆红素>正常10倍,凝血酶原活动度低于40%>30%,或经病理证实。但未发生明显的脑病亦未出现腹水。②中期有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向(出血点或瘀斑),凝血酶原活动度低于30%>20%③晚期 有难治性并发症如肝肾综合征、消化道大出血,严重出血倾向(注射部位瘀斑等),严重感染,难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿、凝血酶原活动度低于20%。§7 鉴别诊断一.深度黄疸的急性肝炎 血清胆红素在171umol/L,但全身中毒症状如乏力、全身不适及消化道症状较轻,肝脏不缩小,无腹水及出血倾向,PT延长不超过对照值3秒,PTA在正常范围或略低于正常值。二.淤胆型肝炎症状轻而黄疸深,ALT增高,PTA正常,血清胆红素增高以直接胆红素为主。AKP、胆固醇和胆汁酸浓度异常升高。因淤胆而致肝肿大。三.妊娠急性脂肪肝 本病主要发生于妊娠晚期(26~40周),绝大多数发生于初产妇,但亦可见于经产妇。常以消化吸收道症状开始,继之发热,全身不适。亦有高血压、下肢浮肿 及蛋白尿类似先兆子痫,数日后出现黄疸、神志不清或昏迷腹水等,其特征性改变是黄疸虽深,但尿胆红素可阴性。B超声检查可见脂肪肝波型。四.药物性肝损害药物性肝损害,严重者可致急性或慢性肝坏死。导致药物性肝损害的常见药物有四环素、扑热息痛及利福平等。详细询问病史及服药史有助于鉴别诊断。五.化学性毒剂致肝坏死化学性毒剂有碱、砷等制剂,曾有服灭药、DDV等引起肝坏死及中枢神经系统症状而误诊为重症肝炎者。六.其它如毒蕈中毒,急性溶血性黄疸致脑水肿昏迷,低血糖昏迷者亦须鉴别。§8 治疗重症肝炎的营养管理重症肝炎由于多器官衰竭(MOF),内环境严重紊乱,营养不足问题突出,又反过来影响肝细胞再生。㈠ 营养学原则 国外重症肝炎患者均存在肝性脑病,营养维持主要通过静脉。据估计FHF患者大致与术后患者相似,处于轻度分解亢进的代谢状态,每日氮需要约 0.2g/KG,以每克氮相当于175千卡计每日热量为35千卡/KG。以成人体重60KG计,中心静脉营养供给葡萄糖相当于2100千卡,如出现高热感 染高分解状态时,宜进一步增加热量。㈡不同类型和病期重症肝炎的营养管理1.急性重症型:此型不存在Ⅱ度以上肝性脑病,意识状态基本正常,营养管理以食物疗法为主,基本原则为高蛋白和高热量摄入,热量为354千卡/KG,氮为0.2g/KG (相当于蛋白1.3g/KG)。食欲低下者可予以外周血管输液,但应注意如输液中热量过高可抑制食欲,宜适当减少。本型中约30%患者可发展为重症肝炎, 肝性脑病的预防措施较为重要,如予以乳果糖或硫酸新霉素以调整肠道菌丛,同时监测意识,精神及血氨水平。疑有肝性脑病时暂停进食,建立中心静脉通道和以葡 萄糖为主的输液疗法。2.重症肝炎急性型本型常见血中氨基酸显著增高,应予以葡萄糖为主的输液疗法而无氮质负荷,热量从25千卡/KG,以胰岛素调整血糖浓度。在血浆交换或血液透析滤过后测氨基 酸分析,如氨基酸浓度低,即可输入氨基酸制剂;如BCAA呈低值,而AAA呈高值,可予以BCAA制剂;如BCAA和AAA均呈低值,可予以BCAA制剂 加复合氨基酸制剂。一般从小量开始,在监测血氨及肝性脑病的同时逐渐增加。3. 重症肝炎亚急性型本型营养管理方法与缓发肝衰竭相似。为此应检查热量和氮的摄入,此期患者因感染致死者多见,良好的营养状况是预防感染的重要基础。4.急性肝功能不全恢复期 此期由于肝细胞再生明显,营养学上处于高代谢状态,表现为热量需求多,蛋白分解代谢较旺盛。因此,尽可能进食高蛋白、高热量饮食。然而,在住院期间活动减少情况下长此下去则可引起脂肪肝,故有必要注意控制体重。FHF发病机理复杂而又累及多脏器功能衰竭,故多强调综合治疗。加强护理,密切监测病情。㈠一般支持疗法每日静滴10%葡萄糖液1500~2000ml,内加能量合剂和大剂量维生素C,酌情每日或2~3日输注新鲜血浆、全血或白蛋白。新鲜血浆和全血可补充凝血因子,提高调理素水平,有利于预防出血和继发感染。㈡维持内环境平衡 特别注意纠正低血糖、低血钾、低血钠及碱中毒等。自从血气分析应用于临床以来,发现FHF患者的酸碱十分复杂,不同时期有不同的失衡的类型多见;一般仅在 晚期始有代谢性酸中毒出现。FHF出现代碱的原因有:1.疾病本身的因素:①最初为呼碱,由于PH升高使肾脏排H+吸钠作用减弱,排K+吸Na作用加强,大量K+从尿中排出,加之继发性醛固酮增加,更使K+丢失,造成低钾性碱中毒;②患者严重呕吐,可致K+、Cl-大量丢失,导致低Cl-性碱中毒。2.医源性因素:①利尿剂使用不当,即使保K+与排K+利尿剂同时应用,但由于排K+排Cl-作用强于保K+保Cl-作用,故仍以排K+排Cl-为主,肾脏排Cl-同时亦排H+而增加对HCO3-回吸收。②应用葡萄糖、胰岛素而钾盐补充不够充足时,易致低钾性碱中毒。③不适当地使用碱性药物,如谷钠、谷钾等;此外临床医师仅凭CO2CP降低而误为代酸误用NaHCO3治疗即可造成代碱。④限制NaCl饮食和输入可导致或加重代碱。代碱的治疗:1.给予25%精氨酸40~80ml/日。可直接补充H+,又可补Cl-和精氨酸对纠正低氯、降低血氨、促进昏迷患者苏醒有效。2.给予15%氯化钾溶液,此药含K+,此浓度高,对低K+低 Cl-性碱中毒最为理想,用量每日3~6g,如患者已有低钾血症存在,可将剂量增加到8~9g,可分别从胃肠道和静脉给药。3.氯化钙的应用:每克CaCl2含钙18mmol/L,Cl-9mmol/L,有手足搦搐症者更宜此剂,剂量每日5%CaCl230~60ml加入500~1000ml液体中静滴,连用数日,直到碱中毒纠正。代谢性酸中毒治疗代酸发生于危重患者的晚期,多数为复合型酸碱失衡,血气变化多表现为多样性。当PH<7.25时,始可考虑用计算值的1/3~1/2碱性液纠正,有肝性昏迷者用谷氨酸钠,有低Cl-低Na+者用NaHCO3较妥。需强调的是如患者一旦发生代酸PH急骤下降时,可致致命性高血钾症,使患者心跳骤停。低钠血症治疗:往往是低钠与低氯同时存在,当血钠<120~125mmol/L,并有低氯血症者,可用3~5%氯化钠溶液静滴,每日给200~300ml,给药后立即从静脉给一次利尿剂,一般用2~3天即可。㈢抗肝细胞坏死,促进肝细胞再生⒈胰高糖素/胰岛素疗法 有促进肝细胞再生、降低血氮,纠正氨基酸失衡之效。用法是胰高糖素1mg,胰岛素10u,加于10%葡萄糖静滴。⒉前列腺素E1(PGE1)可 提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏,可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF,从而保护肝细胞;可通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对 DNA合成的阻遏,促进肝细胞再生,并可拮抗血栓素,扩张小血管,改善肝、肾循环,降低肝肾综合征发生率。用法为每日100~200ug,溶于10%葡萄 糖内,缓慢静滴。⒊肝细胞生长因子(HGF)通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生,并可抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF。用法为80~200mg,稀释于10%葡萄糖内静滴。㈣免疫调节治疗对重肝实行免疫调节治疗一直是兴趣存在。过去大多数以超敏反应及特异性体质所致的过强免疫反应解释重肝的发病机制。目前多数学者支持两次损伤学说,一是由病毒直接或间接(免疫反应)所致的原发性损伤,二是内毒素——细胞因子轴——肝损伤学说为核心的继发性损伤。⒈免疫抑制疗法 肾上腺素重肝早期应用。选择发病时间早、病情进展迅速,包括出现肝性脑病Ⅰ°~Ⅱ°,估计一般对症支持疗法难以控制其发展,而尚未见腹水、感染及大出血等 并发症者。剂量和疗程:神志清醒者采用强的松40~60mg/日,对神志不清者采用地塞米松20mg/日,充分显效(脑病消失,黄疸明显减退,精神食欲好 转等)后逐渐减量(强的松龙每周减5mg)。此外,国内外还有以秋水仙碱治疗重肝的报道。基方法是先以大剂量激素,继以或同时予以秋水仙碱,然后逐步撤除 激素,而保留秋水仙碱,它可起到激素的作用,又可避免激素致继发感染及出血等作用。重肝晚期,鉴于众所周知的副作用,若病情缓和,或已出现Ⅲ°肝性脑病或 腹水,尽量不用此药。⒉免疫增强剂:包括胸腺素,转移因子,免疫核醣酸,左旋米唑,IL-2,LAK细胞及CD3NK细胞等,近年较为重视的有胸腺素α1,即日达仙。有报道该制剂能降低LSP,TNF,IL-2R,IL-6,CD8+T细胞水平,而提高IL-4,CD4+T细胞水平,提示可降低多种神经炎性介质水平,据报道日达仙治疗重肝存活率可达73%。国内多采用胸腺肽治疗,用法:80~200mg/日,溶于葡萄糖内静滴,用药前先做皮肤过敏试验。㈤病因疗法近年来国内外不少学者提出,鉴于大部分重症肝炎乙型肝炎患者有不同程度的病毒复制,宜进行抗病毒治疗。一般主张根据HBVDNA定性/定量结果进行,选择药物有IFNα,拉米夫定、泛昔洛韦及膦甲酸钠等。IFNα是最早用于重症肝炎的抗病毒药,虽然有少数有效报道,但随着国内外临床应用增多,使用后病情加重恶化者较为常见,加上IFNα本身副作用明显,故多数学者不主张单用IFNα。拉米夫定为核苷类似物抗病毒药,以抑制HBVDNA复制为特长,而对HBsAg转阴效果较差,同时副反应较IFNα为低,这此特征使之似乎更运用于 重症肝炎。据称单独与胸腺素α1合用于重症肝炎获良好疗效,但也有用后反而加重者由于本药临床应用的时间不长,对其疗效有待进一步评价。膦甲酸钠为非核苷类广谱抗病毒药,商品名为可耐。基础及临床研究表明膦甲酸钠具有良好的抑制HBV复制作用,体外实验还发现对免疫亢进还有抑制。瑞 典学者用可耐治疗8例乙型暴发性肝炎,其中4例合并丁肝,静滴14天,结果6例存活并完全恢复。王宇明等对血清胆红素≥171umol/L的高黄疸慢性肝 炎重型10例及慢性重型肝炎3例患者,进行了可耐静滴治疗,2.4克/日,疗程28日,结果HBeAg阴转率为60.0%(6/10)HBVDNA阴转率 为69%(9/13);其中3例慢性重型肝炎HBVDNA阴转率为33.3%(1/3),为避免反跳,疗程结束后继以拉米夫定治疗,一例治疗中出现一过性 血清尿素氮和肌酐增高,停药后恢复;3例患者均恢复。考虑到重症肝炎不宜使用IFNα,可耐和拉米夫定均可作为抗病毒药物的选择。㈥防治肝性脑病⒈降低血氨 每日蛋白摄入量应低于0.5g/KG。口服氟哌酸抑制肠菌繁殖,减少氨的产生,用法为0.2g,日3~4次。口服乳果糖浆,通过降低肠腔的PH值而抑制肠 菌产氨及氨的吸收,用法为25g,日3~4次。或用适量生大黄泡开水口服,使病人保持轻泻状态,以减少氨的吸收。谷氨酸盐包括谷氨酸钾、钙,在体内与氨结 合形成无毒的谷氨酰胺而排出。但该药不易透过血脑屏障,易碱化血液,反而加重肝性脑病,目前趋于不用。氢氯精氨酸通过鸟氨酸循环降低血氨,但急性肝衰竭时鸟氨酸循环中的酶类活性减弱,解氨的作用有限,但可用其纠正碱中毒。用法5~10g,溶于液体内静滴。乙酰谷酰胺 易透过血脑屏障,在脑内分解出谷氨酸,再与氨结合成谷氨酰胺而排出。用法为400~800mg,溶于液体中静滴。阿波莫斯(雅博司) 为门冬氨酸鸟氨酸,可直接参与并促进尿素循环,激活尿素合成过程中的关键酶,有效清除血中有毒的氨。⒉对抗假性神经递质左旋多巴可通过血脑屏障,经多巴胺脱羧酶作用变成多巴胺,再变成去甲肾上腺素(真性神经递质),取代假性神经递质。用法为首剂100mg,静滴,以后每12小时递增100mg,可达300~400mg。维生素B6可使左旋多巴在血中脱羧过快,故禁同用。⒊纠正氨基酸失衡补充富含支链氨基酸溶液,不仅可使血浆支链氨基酸与芳香氨基酸的比例恢复正常,抑制芳香氨基酸入脑,而且可以补充营养。用法为每日250~500ml,静滴。㈦防治脑水肿 脑水肿、脑疝是肝性脑病的直接死因。预防措施主要是限制水的输入量。治疗常用20%的甘露醇或25%的山梨醇,每次1~2g/kg,加压与半小时内输入, 每4~6小时一次,可以单用或与50%葡萄糖液100ml交替,使用。并发肝肾综合征时,为防血容量过高宜改用速尿静注,速尿还可抑制脑脊液分泌。㈧防治消化道大出血 给予氢受体拮抗剂甲氢米呱或雷尼替丁,可静脉注射维生素K1、止血敏、凝血酶原复合物和多次输新鲜血液。用冰盐水洗胃,去肾上腺素8mg溶于10%葡萄糖500中,持续胃管滴入,有一定止血作用。㈨防治肝肾综合征肝肾综合征以由肾脏循环的严重血管收缩引起的肾功能衰竭为特征。从发病机制上看,肝肾综合征由动脉循环极端充盈不足引起的血流动力学源性肾功能衰竭 构成。其诊断标准为血清肌酐浓度>1.5mg/dl,或24小时肌酐清除率<40ml/min,没有休克、当前细菌感染和液体丢失,也没有当 前接受肾毒性药物治疗,在停止利尿剂治疗和试用血管增扩治疗后没有出现肾功能的持续改善(血清肌酐下降到1.5mg/dl以下),没有蛋白尿(< 500mg/d)或血尿(细胞数<50个/高倍视野),没有尿道梗阻和肾实质疾病的超声检查证据,尿钠浓度<10mmol/L(要将肌酐数值 转化为umol/L,则乘以88.4)。肝肾综合征治疗禁用肾毒性药物。多巴胺和前列腺素治疗无效。相反血管收缩剂(加压素类似物或α-肾上腺素能药物)联用白蛋白对大约三分之一病人有效。肝肾综合征病人血管收缩剂治疗建议:使用下列其中之一种药物或多药联用去甲肾上腺素(0.5~3.0mg/h,静脉注射)米多君(75mg口服,每天3次,如果需要可增加到12.5mg,每天3次)联用奥曲肽(100ug 皮下注射,每天3次,如果需要可增加到200ug,每天3次)。特别加压素(0.5~2.0mg, iv 每4~12小时1次)同时使用白蛋白(第1天1g/kg,静脉输注以后20~40g/d。疗程:5~15天。终点:血清肌酐浓度下降到<1.5mg/dl(转换为umol/L,则乘以88.4)。㈩腹水的治疗宜排钾利尿药和保钾利尿药合用。首选的利尿剂是螺内酯(50~200mg/d),在最初几天可以加用呋塞米(20~40mg/d),以增强尿钠排 泄,有外周水肿者尤其如此。呋塞米在使用时应小心,原因是有利尿过度的危险,利尿过度导致肾前性肾功能衰竭。为了防治肾前性肾功能衰竭,建议体重减轻的速 度是:在无外周水肿的病人中,300~500g/d,在有外周的病人中,800~1000g/d,利尿剂的疗效根据体重变化和体检提高利尿效果。(十一)自发性细菌性腹膜炎的治疗自发性细菌性腹膜炎以腹内无感染源情况下的腹水自发性感染为特征。当腹水多形核白细胞数>250个/mm3时可诊断该病。需氧的革兰阴性杆菌,主要为大肠埃希菌是常被分离出的细菌。宜选用抗菌强的新型喹诺酮类(如环丙氟哌酸等)及第三代头孢菌素(如先锋必等)治疗,有望控制感染,但预后取决于肝衰竭状态。换血浆及肝移植的开展 人工肝肝支持系统有血液透析、血液灌流和血浆分流等,总的来说,此法繁杂,价值昂贵,又有很多并发症如感染、空气栓塞、消化道出血等,故不能普遍开展。肝移植与肝细胞移植原位肝移植将近百年来30年历史,虽取得了很大进展,但其排异反应问题仍限制其发展。FHF的原位肝移植已有成功的报告,生存率达60%~70%, 但缺乏长期随访。此外FHF原位肝移植的确切指标尚未确定,进行性肝性脑病、脑水肿、功能性肾衰及明显的低血压,已威胁患者的生命,不宜进行移植,故要求 出现合并 以前就决定是否肝移植。伦敦皇家学院医院制定的移植适应症标准为:不管昏迷程度如何,凡凝血酶原时间超过100秒以上者,或不论昏迷程度,下述5项中3项 者:①年龄未满10岁或40岁以上;②成因:非甲非乙型、氟烷、药物性肝炎;③从黄疸到出现昏迷(II度以上)时间超过7天;④凝血酶原时间超过50秒; ⑤血清胆红素超过300umol/L。移植或输注肝细胞也是近几年来开展用于治疗重症肝炎的一项研究,它与HGF、或HSS的作用相似。人胚肝细胞悬液曾 有研究报导,但由于制备、保存和防止不良反应还可能有一些病原体,故现已禁止使用。另有作者将分离的肝细胞移植于脾脏,12~17个月后发现结构重建,在 脾内形成可识别的结节,约占脾实质的40%,故认作移植的肝细胞在脾内“形成第二肝脏”,代偿肝功能,以利病肝的恢复。但有人认为输注的肝细胞为数极少, 不足以代偿FHF的肝功能,移植的细胞有可能引起排异反应而遭破坏。据以上所述,肝细胞移植治疗FHF的研究,还处于探索阶段。重型肝炎的形成是肝细胞以不同速度发生大量坏死而陷入肝衰竭的过程。肝衰竭能否逆转,决定因素是尚存活肝细胞数量多寡。如果肝细胞坏死殆尽,丧失再 生基础,欲用药物使肝衰竭逆转的机会甚少,所以必须在尚有相当数量存活肝细胞早期或较早期抓紧监护和治疗,是提高存活率的关键。
自身免疫性肝炎经常有患者在网上咨询有关自身免疫性肝炎的问题,在我国慢乙肝是最常见的引起慢性肝损害的疾病,但近年来,自身免疫性肝病的发病呈上升趋势,自身免疫性肝病通常分为三种:自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC),另外还有由上述几种疾病重叠和变化引起的重叠变异综合症等。下面先就常见的AIH做一下阐述,以便让怀疑或确诊此病的患者,对该病的发生、发展、治疗和预后有一个初步的的认识,更好的配合相关的检查和治疗,以取得更好的疗效。一、概述:1950年Waldenstrom首先发现一种特殊类型的慢性肝炎,主要见于女性,伴有黄疸、丙种球蛋白明显升高及闭经,后期常发展成肝硬化。由于本病与系统性红斑狼疮存在某些相似的临床表现和自身抗体,后来Mckey即将其命名为“狼疮样肝炎”(lupoid hepatitis)。以后发现本病与系统性红斑狼疮病人在临床表现和自身抗体上有明显差别。1992年,国际会议将“自身免疫性肝病”和“自身免疫性慢性活动性肝炎”统称为“自身免疫性肝炎”(autoimmune hepatitis;AIH),并取消了病程6个月以上的限制,确定本病为非病毒感染性的自身免疫性疾病。二、定义:是一种病因不明的,以高球蛋白血症、有多种自身抗体和肝脏慢性坏死性炎症为特点的疾病。基本病理改变是肝小叶周围有碎屑坏死,亦可出现桥样坏死,并有明显的淋巴细胞、单核细胞和浆细胞浸润。三、流行病学 :在西欧和北美国家的人群中,AIH的患病率为0.1~1.2/10万人。在日本约为0.015~0.08/10万人。我国尚未见有关报道。病因还不清楚,有以下几种学说:自身免疫功能异常(CTL、ADCC)、遗传因素(HLA-DR3、 HLA-DR4)、病毒感染(分子模拟学说)、药物因素、食物添加剂 大量食用包装或处理的薯片、薯条、玉米和小麦类零食,各种软饮料等四、分型:通常非为三型三种AIH亚型的特点类型 AIH 1型 AIH 2型 AIH 3型标记性抗体 ANA,SMA 抗LKM-1 抗SLA/LPANA>1:160(%) 67 2 29SMA>1:160(%) 62 0 74血γ-球蛋白增高程度 + +++ +女性患者比例(%) 70 不一定 90高发年龄段(岁) 10~30 、45~70 2~14 30~50对糖皮质激素的疗效反应 良好 中等 良好发展成肝硬化的机会(%) 45 82 75五、常见的自身抗体:抗核抗体(anti-nuclear antibody,ANA)、抗平滑肌抗体(anti-smooth muscle antibody,SMA)、抗肝肾微粒体抗体-1(anti-liver and kidney microsome antibody-1,LKM-1抗体)、抗肝细胞溶质蛋白1抗体(antibodies to liver cytosolic protein type 1,LC-1抗体)、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic)、抗肝胰自身抗体(autoantibodies to liver-pancreas,LP)和抗可溶性肝抗原抗体(anti-soluble liver antigen antibodies,SLA)、抗人唾液酸化糖蛋白受体抗体 ASGPR抗体(anti-human asiaglycoprotein recepter antibodies)六、病理改变:典型的慢性活动性肝炎的改变,伴有明显的汇管区淋巴细胞及浆细胞浸润(界板性肝炎,interface hepatitis),有较少量的嗜酸及中性粒细胞。一般可见碎屑坏死(PN),相邻的PN成桥样坏死( bridging necrosis) 和全腺泡/小叶性坏死(panacinar necrosis),严重的病例相邻的全腺泡坏死相互融合为亚大块和大块肝坏死(submassive,massive necrosis)。脂肪变较少见。常在发病后2年由高度活动性病变向肝硬化过渡。最后发展成大结节性肝硬化。七、临床表现1.起病和病程: 常呈慢性迁延性病程。多数患者起病比较缓慢,随着病情的进展,晚期可出现肝硬化和门脉高压症。起病时多无特异性症状,易误诊为其他疾病,等到出现持续性黄疸,并经肝功能和血清自身抗体的检测后,才诊断本病。部分患者亦可急性起病,大约有25%左右的病人发病时类似急性病毒性肝炎。2.性别和年龄: 多见于女性,男女之比为1:4~6。此病多见于青少年,大约50%的患者年龄介于10~20岁之间。部分病人则发病于绝经期妇女。3.主要症状和体征: 患者症状与慢性肝炎相似,常见的症状有乏力、食欲减退、恶心、厌油腻食物、腹胀等。有时可有低热、上腹或肝区疼痛。女性患者月经不调或闭经者比较常见。黄疸比较常见,多为轻度或中度,深度黄疸比较少见。大约有20%的患者可以没有黄疸。可伴有肝脾大、蜘蛛痣和肝掌。在进展到肝硬化时,还可出现腹水和下肢浮肿。肝外表现 :关节疼痛:对称性、游走性、反复发作,无关节畸形;皮损:皮疹、皮下出血点或瘀斑、毛细血管炎;血液学改变:轻度贫血、白细胞和血小板减少,Coombs试验阳性的溶血性贫血少见,少数可伴有嗜酸性粒细胞增多;胸部病变:胸膜炎、肺不张、肺间质纤维化或纤维性肺泡炎、肺动静脉瘘、肺动脉高压;肾脏病变:肾小球肾炎、肾小管酸中毒。内分泌失调:类似Cushing体征、桥本甲状腺炎、粘液性水肿、甲状腺功能亢进、糖尿病,男性乳房增大、女性月经不调。AIH患者伴有风湿病者并不少见,如SS、SLE、RA等。部分病人可有溃疡性结肠炎。4.实验室检查:肝功能试验:血清胆红素常轻度或中度增高,以血清转氨酶升高为主,γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和碱性磷酸酶也(ALP)升高。γ-球蛋白明显增高,这是AIH的特点之一。免疫血清学检查:AIH患者的血清中可以测出多种自身抗体,这是本病的特征性的临床表现,也是诊断的主要依据。5.归纳起来共有如下特点:多见于女性。多数患者的起病比较隐袭缓慢。血清γ-球蛋白水平显著增高,以IgG为主。血清转氨酶轻度或中度增高。血清中可检测出滴度较高的ANA、SMA、LKM、SLA/LP等自身抗体。病毒性肝炎的标记物均为阴性。肝组织病理检查显示慢活肝的组织学改变,如汇管区碎屑样坏死或小叶中央区与汇管区之间的桥样坏死,伴有明显的淋巴细胞和浆细胞浸润。无胆管损伤。排除其他原因的肝病,如病毒性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物对肝脏的损害、肝豆状核变性(Wilson病)、酒精性肝病、其他自身免疫性疾病等。无酗酒,新近没有用过肝毒性药物。对肾上腺皮质激素或免疫抑制药物治疗有效八、治疗治疗目的是迅速缓解病情和使患者处于持续的缓解期。1.一般治疗:适当限制体力活动和休息。忌酒。进食低脂、高蛋白和含维生素丰富膳食。避免使用对肝脏有损害的药物。2.药物治疗:2.1肾上腺皮质激素:常用的制剂是泼尼松或泼尼松龙。多数病人经肾上腺皮质激素治疗后,除了临床症状减轻、肝功能化验指标好转外,肝脏的病理组织学也会有不同程度的改善,不过,多数学者追随观察的结果显示,最终发展为肝硬化的几率并无明显降低。常用剂量为每天口服泼尼松或泼尼松龙40~60mg,疗程宜长,待临床症状和肝功能生化指标改善,病情获得缓解后,剂量可以减少,但减量必须要慢,过早减量或停药,病情容易再次加重或复发。如果单用肾上腺皮质激素治疗不能使病情缓解,则可以考虑与硫唑嘌呤等免疫抑制剂联合治疗。肾上腺皮质激素最好选用泼尼松龙,因为口服泼尼松后,须在肝内转化为泼尼松龙后才能发挥治疗作用,当肝功能受损的病人,这种转化作用可能存在障碍。肾上腺皮质激素的副作用有满月脸、痤疮、多毛、骨质疏松、体重增加、血压增高、诱发糖尿病、容易继发感染等。2.2硫唑嘌呤:单用硫唑嘌呤治疗AIH的疗效较差,通常在肾上腺皮质激素治疗中因疗效不理想、肾上腺皮质激素的不良反应较大或经肾上腺皮质激素治疗后病情已趋缓解,外加硫唑嘌呤联合治疗。常用剂量为每日泼尼松龙30~40mg和硫唑嘌呤75~100mg。硫唑嘌呤的副作用主要是抑制骨髓的增生,大剂量和长疗程应用时必须重视,应该观察血象的变化。此外,也可以出现粘膜溃疡、恶心、食欲减退、脱发等副作用。2.3其他保肝护肝药物:如甘草酸制剂、水飞蓟制剂、有保肝护肝作用的各类中药、熊去氧胆酸等。3.单一治疗还是联合治疗:3.1单一治疗:儿童,年轻女性已妊娠或意欲妊娠者;恶性肿瘤患者;白细胞明显减少者;对硫唑嘌呤失耐受者(如硫唑嘌呤甲基转移酶缺乏)3.2联合治疗:成年AIH,无应用硫唑嘌呤禁忌 症者,如白细胞减少、药物性淤胆等;停经后妇女,肥胖、情绪不稳定者;糖尿病、不稳定性高血压、骨质疏松、痤疮等。单一治疗 联合治疗第一周 泼尼松60 mg/d 泼尼松30 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d第二周 泼尼松40 mg/d 泼尼松20 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d第三周 泼尼松30 mg/d 泼尼松15 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d第四周 泼尼松30 mg/d 泼尼松15 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d维持量 泼尼松20 mg/d 泼尼松10 mg/d,硫唑嘌呤50 mg/d3.3免疫抑制剂疗效判断标准:完全缓解 ①症状显著改善或基本消失。②肝功能改善。③肝活组织学恢复正常,或显示病变活动度最低。部分缓解 治疗至12个月时,肝功能不能恢复至正常;或者肝功能虽恢复正常,但肝组织学仍显示炎症持续存在。无效 不论症状有无改善,有下列情况之一者为无效:①治疗至6个月时无进一步改善。②肝活组织学治疗前后无显著改善。治疗失败 即使提示疾病活动性的指标有所改善,但症状加重,病情恶化。复发 经治疗完全缓解后,ALT/AST又回升至正常上限2倍以上,肝活组织学显示病变再度活动。九、肝移植经药物治疗无效、病程进入晚期的患者,可考虑肝移植治疗。肝移植手术后,AIH仍会复发,所以必须继续应用免疫抑制剂治疗,以降低AIH的复发率。自身抗体持续阳性与AIH复发无明确的关系。停药后复发的患者,仍可恢复开始时的诱导治疗方案,一般仍可再次诱导完全缓解。鉴于多次复发的患者,对免疫抑制剂不良反应的发生率较高,诱导治疗达到缓解后(临床症状消失,ALT/AST恢复至正常上限2倍以下),应用低剂量的免疫抑制剂维持治疗,长期用药以维持缓解。硫唑嘌呤单一用药不能诱导缓解,但可维持缓解。AIH患者对免疫抑制剂治疗的反应已知与基因背景有关,HLA-DR3阳性患者完全缓解者少复发者多,阴性则相反。十、预后自身免疫性肝炎的预后与炎症活动严重程度及宿主遗传素质有关,重症患者不经治疗10年死亡率为90%。经过恰当的免疫抑制治疗,在高度活动性的自身免疫性慢性肝病患者中约60%在3年内病变静止,5年的存活率平均为90%。
乙肝抗病毒药物长效干扰素(派罗欣)药物说明书 【中文名称】聚乙二醇干扰素α-2a注射液 【产品英文名称】Peginterferon alfa-2a Solution for Injection 【功效主治】慢性乙型肝炎,派罗欣适用于治疗成人慢性乙型肝炎。慢性丙型肝炎,派罗欣适用于治疗之前未接受过治疗的慢性丙型肝炎成年患者。 宜昌市中心人民医院肝病科方清【化学成分】【药理作用】药理作用:聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇(PEG)与重组干扰素α-2a结合形成的长效干扰 素。干扰素与细胞表面的特异性受体结合,触发细胞内复杂的信号传递途径并迅速 激活基因转录,调节多种生物效应,包括抑制感染细胞内的病毒复制,抑制细胞增 殖,并具有免疫调节作用。 健康人单次皮下注射PEG干扰素α-2a 180μg后3-6小时,血清2, 5-寡腺苷酸合成 酶(2, 5-OAS,抗病毒活性指标)活性迅速升高。PEG干扰素α-2a所引起的2, 5- OAS血清活性可维持1周以上,且比单次皮下注射300万单位和1800万单位干扰素的 活性高。与年轻人比较,62岁以上的老年人单次皮下注射PEG干扰素α-2a 180μg ,所产生的血清2, 5-OAS活性强度和持续时间有所减低。【药物相互作用】【不良反应】派罗欣的不良反应的频率和严重性与普通干扰素α-2a相似。只是与其相比,派罗欣的血液学不良反应更常见。 1 血液和淋巴系统异常 :淋巴结肿大、贫血和血小板减少。 2 内分泌异常 :甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进。 3 精神和神经系统异常 :记忆力障碍、味觉改变、感觉异常、感觉迟钝、震颤、情感障碍、情绪改变、神经过敏、攻击意识、性欲减退、阳痿。 4 眼部异常 :视物模糊、眼干、眼部炎症、眼痛(参见“注意事项”)。 5 心脏异常 :心悸。 6 呼吸、胸部和纵膈异常 :上呼吸道感染、咽痛、鼻炎、鼻咽炎、鼻窦充血、肺充血、胸部紧缩感、劳累性呼吸困难、鼻出血。 7 胃肠道异常 :胃炎、腹胀、口干、口腔溃疡、牙龈出血、牙龈炎、唇炎、便秘。 8 皮肤和皮下组织异常 :皮肤疾病、皮疹、湿疹、牛皮癣、荨麻疹、光过敏反应、多汗、盗汗。 9 骨骼肌、结缔组织和骨骼异常 :骨痛、背痛、颈部疼痛、肌肉痉挛、肌肉无力、骨骼肌疼痛。 10 全身异常和注射局部反应 :流感样疾病、不适、嗜睡、寒颤、潮热、虚弱、单纯疱疹、胸痛。与其他干扰素相同,临床试验中派罗欣与利巴韦林联合或派罗欣单药治疗观察到的罕见或孤立的不良事件包括 :下呼吸道感染、注射部位坏死、皮肤感染、外耳炎、心内膜炎、抑郁、自杀企图、药物过量、肝功能障碍、脂肪肝、胆管炎、肝癌、消化道溃疡、胃肠道出血、可逆性胰腺反应(包括淀粉酶和脂肪酶升高,伴或不伴腹痛)、心律失常、房颤、心包炎、眩晕、自身免疫现象(包括特发性血小板减少性紫癜、甲状腺炎、牛皮癣、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮)、肌痛、骨痛、肌炎、外周神经病、结节病、致死性间质性肺炎、肺栓塞、角膜溃疡、视网膜病变、视神经病变、视力丧失、昏迷和脑出血。【禁忌症】禁用于已知对α-干扰素、大肠杆菌产物、聚乙烯二醇或本品任何成分过敏的患者;禁用于自身免疫性肝炎患者。【产品规格】180μg/0.5ml/支【用法用量】常规剂量 推荐剂量为180μg每周一次皮下注射使用,共48周。 特殊剂量指导 剂量调整 总则 对于中度和重度不良反应(包括临床表现和/或实验室指标异常)的患者应给予调 整剂量,初始剂量一般减至135μg,但有些病例需要将剂量减至90μg或45μg。随 着不良反应的减轻,可以考虑逐渐增加或恢复至常规使用剂量(见警告、注意事项 及不反应章节)。 血液学指标 当中性粒细胞计数(ANC)小于750个/mm3时,应考虑减量;当中性粒细胞计数(A NC)小于500个/mm3时,应考虑暂时停药,直到ANC恢复至大于1000个/mm3时,可再 恢复治疗。重新治疗开始应使用90μg,并应监测中性粒细胞计数。 当血小板计数小于50,000个/mm3时,应将派罗欣?剂量减低至90μg;当血小板计数 低于25,000个/mm3时,应考虑停药。 肝脏功能 :慢性丙型肝炎患者,肝功能经常出现波动。与其它α干扰素相同,使用本品治疗后 ,也会发生ALT升高,包括有病毒应答的患者。当出现ALT的持续升高时,应考虑将 剂量减至90μg。减量后,如ALT仍持续升高,或发生胆红素升高或肝功能失代偿时 ,应考虑停药。 特殊说明:应用和处置,作为皮下注射药物,使用前必须肉眼观察注射剂中有无颗粒和颜色变化。在家中使用时,应向病人提供可以用来丢弃用过的注射器和针头的抗穿刺容器;应向病人说明正确处理用过的注射器和针的重要性,绝对不能重复使用针和注射器;整个空容器应依据医生的要求处理。不相容性,不应将本品与其它产品混合。特殊人群:肾功能异常肾功能异常患者无需调整剂量。尚未在血液透析患者中进行过有关的研究(详见注意事项)。 肝功能异常 :根据药代动力学、临床耐受性和安全性资料,Child分类为A级的肝硬化病人无需调 整剂量。 尚未在肝功能失代偿的患者中进行过有关研究(见警告)。 【贮藏方法】避光,贮存于2~8℃的冰箱内,请勿冷冻或摇晃。【注意事项】已有使用α干扰素治疗导致自身免疫性疾病加重的报道。对伴有自身免疫性疾病的患者应慎用本品。 与其它干扰素一样,已观察到使用本品导致的低血糖症和高血糖症。 使用α-干扰素可引起牛皮癣的加重。伴有牛皮癣的患者应慎用,如果使用中出现 牛皮癣复发和恶化征象,应考虑停药。与其它α-干扰素一样,已有用药期间出现 肺部症状的报道,包括呼吸困难、肺浸润、肺炎、局限性肺炎包括死亡。如果肺浸 润持续存在或出现原因不明的肺功能异常,应停用。目前已有个别使用α干扰素导 致眼科疾患的报道,包括视网膜出血、盲点、视网膜静脉或动脉阴塞。任何使用派 罗欣的患如出现视力下降或视野缺失必须进行眼科检查。 以下是重要的安全性信息总结: 【用量用法】发生不良反应时的剂量调整慢性乙型肝炎患者常见到ALT 一过性反跳,反跳值往往超过正常值上限的10 倍。出现反跳提示发生了免疫清除(血清转换)。在ALT 反跳期间继续治疗时应考虑增加肝功能监测次数。如果本品剂量减小或暂时停止了治疗,当ALT 复常后可以继续恢复常规治疗。【不良反应】上市后经验上市后,已有报道显示派罗欣与利巴韦林联合使用会引起单纯红细胞再生障碍性贫血( PRCA)和杀人意念,但极为罕见。【注意事项】肝脏功能在本品治疗HBV 感染的临床试验中,转氨酶水平反跳常伴随其他肝功能指标轻微改变,而无肝功能失代偿的表现。在转氨酶反跳达正常值上限10 倍以上的患者中大约一半减量或暂停使用本品,直到转氨酶水平下降,余下的治疗维持不变。建议加大对此类患者肝功能的监测频率。血液系统有文献报道,在合并使用利巴韦林和硫唑嘌呤后的3~7 周内,出现全血细胞减少症(红细胞,嗜中性粒细胞和血小板明显减少)和骨髓抑制。在停止HCV 抗病毒治疗和硫唑嘌呤合并治疗的4~6 周内,该骨髓毒性是可逆的,而且再单独进行两者中任一个治疗时没有出现复发。【药物相互作用】硫唑嘌呤:利巴韦林可抑制次黄嘌呤单磷酸脱氢酶,从而干扰硫唑嘌呤代谢并导致6-甲基硫次黄嘌呤单磷酸盐(6-MTIMP)的积聚,这与经硫唑嘌呤治疗的患者出现骨髓毒性相关。利巴韦林与硫唑嘌呤同时给药在个别病例中益处大于其潜在的风险,在合并使用硫唑嘌呤时,建议密切监测血液学指标以识别骨髓毒性的体征,一旦发现,应停止用药。
尿常规检查包括尿液一般性状检查、尿液化学检查、尿沉渣显微镜检查三部分内容。综合分析尿常规检查是判断肾脏疾病以及肾脏功能最重要的指标。尿液一般性状包括尿量、尿色、透明度、泡沫、气味、酸碱度、比重;尿液生化检查包括尿蛋白定性、尿糖、尿酮体、尿胆原、尿胆素、尿胆红素、尿亚硝酸盐;尿沉渣镜检主要包括红细胞、白细胞、脓细胞、上皮皮细胞、管型、盐类结晶、磺胺结晶,以及脂肪滴、粘液丝、细菌、真菌、原虫等。 正常人尿量常在500-2500ml加以,平均约1500ml。尿量超过2500ml/24小时者称为多尿,可见于大量饮水或进食含利尿作用的食物、肾小管浓缩功能受损、糖尿病、垂体性尿崩症、精神性多尿。24小时尿量少于4O0ml或每小时少于17ml者称为少尿;24小时尿量少于100ml1者称为无尿。少尿、无尿可见于肾前性、肾性或肾后性肾功能衰竭: 正常尿液呈淡黄色,尿色深浅取决于尿液浓缩程度、尿pH并可受某些食物和药物的影响。尿色浅淡或无色常见于大量饮水、尿崩症、糖尿病。尿色黄至橙黄可见于尿液浓缩、食用含黄色素的食物或药物,也可见于发热、失水以及其他高代谢疾病。尿液呈黄褐色、黄绿色至棕绿色除见于服用大黄、番泻叶、美鼠李皮等药物以外,还可见于肝细胞性、阻寨性或溶血性黄疽。尿液呈棕色或棕黑色可见于尿中出现正铁血红素、尿黑酸、黑色素、氢醒与儿茶酚。尿色发红可见于尿中出现红细胞、血红蛋白、肌红蛋白、叶琳,也可见于食用甜菜、染色素以及服用氨基比林、氨苯磺胺、苯荀二酮及大黄、山道年、番泻叶、利福平等药物。绿脓杆菌败血症时尿液可呈绿色,尿液呈乳白色则应考虑尿中有乳糜、脓、脂肪或大量盐。 尿液混浊的常见原因包括:①尿液长时间放置导致盐类析出或细菌繁殖;②血尿、脓尿、菌尿、脂质尿、乳糜尿、尿液中含大量上皮细胞时可以导致新鲜排出的尿液发生混浊。正常尿液摇晃后可有少量自色或淡黄色泡沫,尿中产生大量泡沫常见大量蛋白尿。新鲜尿有氨味提示慢性膀耽炎和慢性尿储留。大肠杆菌感染时尿液可有粪臭味,而尿液有烂苹果味提不糖尿病酮症酸中毒。 正常尿液呈弱酸性,高蛋白饮食、酸中毒、发热、严重缺钾、痛风以及服用某些酸性药物如氯化按、维生素C等可以导致酸性尿,而碱性尿则见于进食多量蔬菜或水果,碱中毒,一型肾小管酸酸毒。产尿素酶细菌感染或污染,服用碳酸氢钠、醋唑磺胺、咪嗦类利尿剂等。 尿比重可随水摄人量,尿中蛋白、糖、尿索氮水平而变化。正常饮食情况下,抖小时内尿最高比重低于1.018、比重差小于0.009常提示肾小管浓缩功能障碍。若尿比重固定在1.010 提示肾功能严重受损、肾小管功能很差。在尿中有蛋自、糖或其它溶质增加时,检测尿液晶体渗透压较尿比重能更好地反映肾小管浓缩功能。 正常人尿蛋白定性阴性。尿蛋自增加时应考虑肾小球性蛋自尿、肾小管性蛋白尿、溢出性蛋白尿、组织性蛋自尿。尿糖定性在正常人为阴性。尿糖升高见于血糖增高、肾性糖尿、应激性糖尿、大量进食碳水化合物。肝硬化患者可以出现果糖尿或半乳糖尿,哺乳期妇女可出现乳糖尿,应注意与常见的葡萄糖尿鉴别。 尿酮体阳性常见于糖尿病酮症酸中毒、妊娠剧烈呕吐、子痛、剧烈活动、饥饿、应激状态所致脂肪动员加速、肝脏酮体生成增加等情况。乳糜尿常见于广泛的腹部淋巴管阻塞和/或胸导管阻寒,绝大多数由班氏丝虫病所致,极少数可由结核、肿瘤、创伤、手术、原发性淋巴管疾病、妊娠、肾孟肾炎、包虫病、疟疾所致。 正常尿液中尿胆红素、尿胆原及尿胆素阴性或弱阳性。尿胆红素阳性通常见于肝细胞性或梗阻性黄疽,而尿胆原及尿胆素阳性则可以见于肝细胞性以及溶血性黄疽。 尿液中红细胞增多也称为血尿,是各种泌尿外科疾病、内科疾病、全身性疾病的常见临床表现之一,也偶叮见于剧烈活动、高热、严寒、重体力劳动、长久站立等生理条件下。一旦发现血尿,应认真进行定位诊断和病因诊断。尿液巾白细胞增多不但可以见于肾孟肾炎.、膀胱炎、尿道炎、前列腺炎、肾结核,也可以见于过敏性间质性肾炎以及各种肾小球肾炎。 尿液中扁平上皮细胞增多主要见于阴道分泌物污染或尿道炎;大圆形上皮细胞增多_见于膀胱炎;尾形上皮细胞见于肾盂肾炎、输尿管或膀胱颈炎症;底层移行上皮细胞来自输尿管、膀胱和尿道上皮深层,可见于结石、感染所致的上述部位损伤,小圆形上皮细胞来自肾小管立方上皮,亦称肾小管上皮细胞,可见于各种肾小管损伤的疾病。 尿液中管型包括透明管型、红细胞管型、颗粒管型、脂肪管型、肾衰管型、蜡样管型等六种。正常人清晨浓缩尿中可有透明管型,在剧烈活动、高热、全身麻醉和心功能不全等尿中均可见此类管型,但尿液中透明管型增加也常见于各种肾实质病变。红细胞管型常见于急、慢性肾小球肾炎、间质性肾炎、急性肾小管坏死、肾移植急性排异反应,以及各种肾实质出血的疾病。白细胞管型多见于肾孟肾炎,也可见于急性肾炎。上皮细胞管型常提示有肾小管病变。细颗粒管型可见于急、慢性肾小球肾炎,而粗颗粒管型则见于慢性肾小球肾炎以及各种药物、重金属中毒所致肾小管损伤。脂肪管型常见于肾病综合征患者。肾衰管型可见于急性肾功能衰竭多尿早期,慢性肾衰时如出现此类管型,提示预激状态所致脂肪动员加速、肝脏酮体生后不良。蜡样管型的出现一般提l}有长期严重的肾脏病变,如慢性肾衰、淀粉样变性肾病等。 尿液中出现肌氨酸结晶提示肌氨酸病;亮氨酸、酪氨酸结品的出现常提示肝脏内有自溶性变化,如急性黄色肛坏死。尿液中常见的尿酸、草酸钙、磷酸盐等结晶一般无临床意义,但若经常或大量出现于新鲜尿中,并伴有镜下血尿,应怀疑有结石的可能,另外,发现尿液结品对尿路结石性质的确定也有一定帮助
心脏标志物的分类及临床应用 心脏标志物的检测在心血管疾病诊断方面被广泛应用,对于心血管疾病的及时发现、诊断及治疗具有极为重要的意义。心标志物包括心肌损伤标志物、心衰标志物和心血管炎性标志物等一.心肌损伤标志物及其应用 急性心肌梗步死(AMl)在临床上是导致死亡率很高的一种疾病,典型的病例可以根据病史、症状及心电图的特殊改变进行诊断,但大量的临床实践发现,约有25%的AMI病人发病早期并无典型的临床症状;约50%左右的AMI病人缺乏心电图的特异改变。在这种情况下检测血清心肌标志物具有特殊价值一个理想的心肌标志物应具备如下特点:高特异性;心肌损伤后上升快,持续时间长;临床意义明确。按照其在AMI进程中的变化,心肌损伤标志物可分为: 1.早期标志物 包括Mb、cK、cK—MB、cTnT和cTnl,可在症状出现6小时内升高。其中Mb出现最早,AMI发生后1~3小时升高;cTnT和cTnI是3~6/小时;cK和CK—MB是3~8/小时。 2.中晚期标志物 包括LDH及其同工酶、cTnT和cTnI.在症状发生后2~3 d 或更长时间内可检测到。LDH及其同工酶升高可维持6~10天;cTnI可维持4~10天;cTnT可维持5~14天。 而早期标志物Mb仅维持18~30小时,cK和cK—MB维持2~3天。c-TnT和cTnI是目前认为最好的确证标志物,特别是cTnI对经cK—MB检测漏诊的AMI及亚急性心肌梗死患者具有可靠的诊断价值,对AMI的病情监测及预后判断也要重要意义.二.心衰标志物及其应用 相对于AMI,心力衰竭演变较慢,但同样预后很差,死亡率高,且可由多种心血管疾病发展而来。由于心衰的临床表现缺乏特异性,初期无明显症状而难以诊断;虽然超声心动检查有一定效果,由于价格昂贵、需要专业人员操作、无法在急诊室床旁进行等缺点使其应用受到限制。近几年,美国和欧洲心脏病协会都推荐使用B型尿钠肽(BNP)作为评价心力衰竭的实验室检测指标。BNP主要来源于心窒,由心肌细胞合成,心室负荷和窒壁张力的增加均会刺激BNP分泌.其释放的量与心衰程度呈正相天,由于BNP具有心肌特异性,能够帮助临床及早地发现和诊断心力衰竭。另一方面,BNP亦可用于鉴别诊断非心衰引起的呼吸困难,这种情况下BNP往往不升高或升高不明显.三.心血管炎性标志物及其临床应用 冠心病和动脉粥样硬化的病因及对人体危害已为临床熟知,其诊治的要点,在于尽早发现和进行干预。在评价冠心病危险因素的指标当中,超敏CRP(hsCRP)逐渐受到医学界的重视。CRP是人体内一种急性时相反应蛋白,正常人血清中含量极微,当有急性炎症、组织损伤和冠心病时cRP含量可成倍增加,被临床作为炎症及感染的最佳实验室指标。但原有的cRP检测方法灵敏度相对较差,难以检测到微小程度的cRP变化;而冠心病初期或心肌组织仅有轻微损伤时cRP变化幅度不大,这时原有的方法难以发现这种变化。而新一代的超敏感cRP检测技术(即hscRP)灵敏度和准确度均大大提高,能准确地检测到微小程度的CRP变化,及早发现心血管疾病的潜在风险。一般认为,用于心血管疾病危险性评估时,hs—cRP<1.0mg/I为低危险性;1.o~3.0mg/l为中度危险性,>3.0mg/l为高度危险性。hs—CRP与总胆同醇和HDL浓度的比率联合应用,对评价高危人群患冠心病(cHD)的风险具有更客观的价值。
自身抗体系列的临床意义 1、抗核抗体:ANA包含一组自身抗体。在自身免疫性疾病中,细胞核常成为自身免疫反应的靶子。ANA主要是指对核内成分所产生的抗体,此外也包括对核内成分相同的物质所产生的抗体。所以,ANA是抗核酸抗体和抗核蛋白抗体的总称。通常是7sIgG,但也可以是19sIgM。它可在许多风湿病患者的血清中检出,也可以在健康老年人、感染性疾病、慢性肝病、原发性肺纤维化、肿瘤等,缺乏特异性。甚至服用某些药物如普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠、异烟肼等均可出现ANA阳性。约99%的活动期SLE病人ANA阳性,但它的特异性差。在非狼疮性结缔组织病中,ANA阳性率为50%,即使在健康献血者中,偶尔也可检出ANA。所以ANA阳性本身不能确诊任何疾病,但ANA阳性且伴有特征性狼疮症状则支持狼疮诊断。ANA阴性几乎可除外SLE的诊断。但应注意有5%的SLE病人ANA可为阴性,这其中大部分为抗SSA抗体、抗SSB抗体阳性,因为测定ANA通常用鼠肝或鼠肾做底物,而这些组织核内含SSA、SSB、Jo-1、rRNP抗原相对较少,所以不易测出其相应抗体。 2、抗ds-DNA抗体:即抗双链(天然)DNA抗体。高浓度的抗ds-DNA抗体几乎仅见于SLE,且与疾病活动度、特别是与活动性狼疮性肾炎密切相关。在SLE缓解期抗DNA抗体可转阴或滴度减低,因此单次测定结果阴性,不能除外SLE; 3、抗ss-DNA抗体:即抗单链(变性)DNA抗体。它不仅存在于SLE病人中,也可以存在于非SLE的其他疾病中,包括炎症性疾病、慢性活动性肝炎、药物性SLE、硬皮病等。虽然它在致病性方面与抗ds-DNA相同,但特异性差,对SLE诊断价值较小。 4、抗ENA抗体:又称盐水可提取性核抗原的抗体。是抗小分子细胞核核糖核蛋白(snRNPs)和小分子细胞浆核糖核蛋白(scRNPs)的自身抗体,不含组蛋白。主要有七种:抗U1-RNP抗体、抗SS-A/Ro抗体、抗SS-B/ La抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗r-RNP抗体。对诊断和鉴别诊断有重要意义,与疾病严重程度和活动性无明显相关。 标本采集与免疫学检验项目相同。
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一,严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家,在参考国内外最新研究成果的基础上,按照循证医学的原则,制订了本《指南》。其中推荐的意见所依据的证据共分为3个级别5个等次[1],文中以括号内斜体罗马数字表示。本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策,不是强制性标准;也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在针对某一具体患者时,应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源,并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,根据自己的知识和经验,制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速,本《指南》将根据需要不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒(HBV)属嗜肝DNA病毒科(hepadna viridae),基因组长约3.2 kb,为部分双链环状DNA。 HBV侵入人体后,与肝细胞膜上的受体结合,脱去外膜(envelope),穿入肝细胞质内,然后脱去衣壳 (capsid),部分双链环状HBV DNA进入肝细胞核内,在宿主酶的作用下,以负链DNA为模板延长正链,修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA (cccDNA),然后以cccDNA为模板,在宿主RNA聚合酶II的作用下,转录成几种不同长短的mRNA,其中3.5kb的mRNA含有HBV DNA序列上全部遗传信息,称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板,在HBV DNA逆转录酶作用下,合成负链DNA;再以负链DNA为模板合成正链DNA,形成子代的部分双链环状DNA,最后装配成完整的HBV,释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内,再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿 (衰) 期长,很难从体内彻底清除[1,2]。 HBV含4个部分重叠的开放读码框 (ORF),即前-S/S区、前-C/C区、P区和X区。前-S/S区编码大 (前-S1、前-S2及S)、中 (前-S2及S)、小 (S) 3种包膜蛋白;前-C/C区编码HBeAg及HBcAg;P区编码聚合酶;X区编码X蛋白。 前-C区和基本核心启动子 (BCP) 的变异可产生HBeAg阴性变异株。前-C区最常见的变异为G1896A点突变,形成终止密码子 (TAG),不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T/G1764A联合点突变,选择性地抑制前-C mRNA的转录,降低HBeAg合成[3]。 P基因变异主要见于POL/RT基因片段 (349~692 aa,即rt1~rt344)。在拉米夫定治疗中,最常见的是酪氨酸-蛋氨酸-天门冬氨酸-天门冬氨酸 (YMDD) 变异,即由YMDD变异为YIDD (M204I) 或YVDD (M204V),并常伴有L180M变异,由于受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株[4](Ⅰ)。 S基因变异可导致隐匿性HBV感染 (occult HBV infection),表现为血清HBsAg阴性,但仍有HBV低水平复制 (血清HBV DNA常< 104拷贝/ml)[5]。 根据HBV全基因序列差异≥8%、或S区基因序列差异≥4%,可将HBV分为A~H 8个基因型;各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙肝患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型,B基因型患者高于C基因型[6](Ⅰ)。基因型是否影响核苷类似物的疗效尚未定论。 HBV易发生变异。在HBV感染者体内,常形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies),其确切的临床意义有待进一步证实。 HBV的抵抗力较强,但65℃ 10h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸、碘伏也有较好的灭活效果。 二、流行病学 乙型肝炎 (简称乙肝) 呈世界性流行,但不同地区HBV流行的强度差异很大。据世界卫生组织报告,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝功能衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[7]。我国属HBV高流行区,一般人群的HBsAg阳性率为9.09%。接种与未接种乙肝疫苗人群的HBsAg阳性率分别为4.51%和9.51%[8](Ⅲ)。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2,少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古);基因型主要为C型和B型[9]。 HBV主要经血和血制品、母婴、经破损的皮肤和黏膜及性接触传播[7]。围产 (生) 期传播是母婴传播的主要方式,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ)。经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术[1,10](Ⅱ-2),以及静脉内滥用毒品等 (Ⅰ)。其他如纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。与HBV阳性者性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。由于严格实施对献血员进行HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已很少发生。一般生活或工作接触,如握手、拥抱等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播未被证实[27]。 三、自然史 人感染HBV后,病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染[11](Ⅰ); 其HBV感染的自然史一般可分为3个期,即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低(非)复制期[12]。免疫耐受期的特点是:HBV复制活跃,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV DNA滴度较高 (>105拷贝/ml),血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常。免疫清除期则表现为血清HBV DNA滴度 >105拷贝/ml, 但一般低于免疫耐受期,ALT/天门冬氨酸氨基转移酶 (AST) 持续或间歇升高,肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低 (非) 复制期表现为HBeAg阴性/抗-HBe阳性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值,ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。 在青少年和成人期感染HBV者中,仅5%~10%发展成慢性,一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期,表现为活动性慢性乙型肝炎;后期为非活动或低 (非) 复制期,肝脏疾病缓解。无论是围生 (产) 期和婴幼儿时期,或是在青少年和成人期感染HBV者,在其非活动或低 (非) 复制期的HBV感染者中,部分病人又可再活动,出现HBeAg阳转;或发生前-C或C区启动子变异,HBV再度活动,但HBeAg阴性,两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。 儿童和成年HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中,于5和10年后发展为非活动或低 (非) 复制期的比例分别为50%和70%[13,14](Ⅱ-3,Ⅱ-2)。在我国和亚太地区对非活动或低 (非) 复制期慢性HBV感染者自然史的研究尚不充分,但有资料表明,这些病人可有肝炎反复发作[8]。对684例慢性乙型肝炎的前瞻性研究表明,慢性乙型肝炎患者发展肝硬化估计的年发生率为2.1%[15]。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年 (1~18.4年) 随访,进展为肝硬化和HCC发生率分别为23%和4.4%[16,17]。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染[18-20](Ⅰ)。HBeAg阳性者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者[1,10,15](Ⅱ-2)。 慢性乙型肝炎患者中,肝硬化失代偿的年发生率约3%,5年累计发生率约16%[10](Ⅰ)。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%~2%、14%~20%和70%~86%。其影响因素包括年龄、血清白蛋白和胆红素水平、血小板计数和脾肿大等[10](Ⅱ-2)。自发性或经抗病毒治疗后HBeAg血清转换,且HBV DNA持续转阴和ALT持续正常者的生存率较高[10,21](Ⅰ,Ⅱ-3,)。 HBV感染是HCC的重要相关因素,HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者[22](Ⅱ-2)。肝硬化患者发生HCC的高危因素包括男性、年龄、嗜酒、黄曲霉素、合并HCV或HDV感染、持续的肝脏炎症、持续HBeAg阳性及HBV DNA持续高水平(≥105拷贝/ml)[10](Ⅰ)。在6岁以前受感染的人群中,约25%在成年时将发展成肝硬化和HCC[23](Ⅱ-2)。但有少部分与HBV感染相关的HCC患者无肝硬化证据。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[24](Ⅱ-3)。 四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[25],其次为婴幼儿和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男同性恋或有多个性伙伴和静脉药瘾者等)。全程接种共3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗越早越好,要求在出生后24h内接种。接种方法为婴幼儿大腿前部外侧肌肉内接种,儿童和成人在上臂三角肌中部肌肉内注射。新生儿和儿童接种重组酵母乙型肝炎疫苗的剂量为5μg或10μg,成人为10μg或20μg;新生儿和儿童接种重组中国仓鼠卵母 (CHO) 细胞乙型肝炎疫苗为10μg,成人为20μg。单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的保护率为87.8%[26](Ⅱ-3)。 对于HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早接种10μg酵母乙型肝炎疫苗,同时在不同部位注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG) (最好在出生后12 h内,剂量应≥100 IU),可显著提高阻断母婴传播的效果[10,26,27](Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时接种乙型肝炎疫苗10μg,间隔1和6个月后分别接种乙型肝炎疫苗10μg[28]。后者不如前者方便,但其保护率高于前者。新生儿在出生12 h内注射乙型肝炎疫苗和HBIG后,可接受HBsAg阳性的母亲哺乳[29](Ⅲ)。对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg酵母乙型肝炎疫苗免疫;对成人建议接种20μg酵母乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或免疫无应答者,应增加疫苗的接种剂量和针次;3针免疫程序无应答者可再接种3针,于第二次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,以判断其是否产生抗体。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年,因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs < 10 mIU/ml,可给予加强免疫[30](Ⅲ)。 (二)传播途经预防 应大力推广安全注射 (包括针刺的针具),对牙科器械、内镜等医疗器具应严格消毒。医务人员应按照医院感染管理中标准预防 (standard precautions) 的原则,在接触患者的血液、体液及分泌物时,均应戴手套。各服务行业的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等用具也应严格消毒。注意个人卫生,不共用剃须刀和牙具等。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗;对有多个性伴侣者应定期检查,加强管理,建议其在性交时用安全套。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[31] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥ 10 mIU/ml者,可不进行特殊处理。 如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs < 10 mIU/ml或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG 200~400 IU,并同时于不同部位接种乙型肝炎疫苗。 (四)对患者和携带者的管理 各级医务人员诊断急性或慢性乙型肝炎患者时,应按照中华人民共和国传染病防治法,及时向当地疾病预防控制中心 (CDC) 报告,并应注明是急性乙型肝炎抑或慢性乙型肝炎。建议对患者的家庭成员及其他密切接触者进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 对急性或慢性乙型肝炎患者,可根据其病情,确定是否住院或在家治疗。患者用过的医疗器械及用具 (如采血针、针灸针、手术器械、划痕针、探针、各种内窥镜及口腔科钻头等) 应严格消毒,尤其应加强对带血污染物的消毒处理。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“五、临床诊断”), 除不能献血及从事直接接触食品和保育员工作外,可照常工作和学习,但要加强随访。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“二十一、患者的随访”。 五、临床诊断 HBsAg阳性超过6个月,或有乙肝或HBsAg阳性史,现HBsAg仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、肝功能试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为: (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBV DNA和HBeAg阳性,抗-HBe阴性,血清ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,血清ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 上述两型慢性乙型肝炎根据肝功能试验及其他临床和辅助检查结果,也可进一步分为轻度、中度和重度 (见2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]) (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,肝组织病理学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成,二者必须同时具备,才能作出病理诊断。 1.代偿期肝硬化 指早期肝硬化,一般属Child-Pugh A级。可有轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,ALT和AST可异常,但尚无明显肝衰竭表现。可有门静脉高压征,如脾功能亢进及轻度食管胃底静脉曲张,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、无腹水和肝性脑病等。 2.失代偿期肝硬化 指中、晚期肝硬化,一般属Child-Pugh B或C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。多有明显肝衰竭表现,如血清白蛋白<35 g/L,胆红素>35μmol/L,ALT和AST不同程度升高,凝血酶原活动度多降低 (失代偿期<60%)。亦可参照2001年《病毒性肝炎防治方案》将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[32]。 (三)携带者 1.慢性HBV携带者 血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但1年内连续随访3次以上,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常。对血清HBV DNA较高者 (>105拷贝/ml),应动员其做肝穿刺检查,以便进一步确诊和作相应治疗。 2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于阈值,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell (肝炎活动指数) HAI < 4或其他的半定量计分系统病变轻微。 (四)隐匿型慢性乙肝 血清HBsAg阴性,但血清和/或肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和 (或) 抗-HBc阳性;另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外,其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。 六、实验室检查 (一)生物化学检查 1.ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高,且呈进行性升高 (每天上升≥17.1μmol/L),可超过171μmol/L。并可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.凝血酶原时间及凝血酶原活动度 凝血酶原时间 (PT) 是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标,凝血酶原活动度 (PTA) 是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比 (INR) 来表示此项指标者。 4.胆碱酯酶(ChE)可反映肝脏合成功能,可用于判断病情轻重、监测肝病发展趋势。 5.血清白蛋白反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高,表现为血清白蛋白/球蛋白比值降低。 6.甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC,轻度AFP升高也常提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,可能有助于判断预后,也可监测HCC的发生,但应注意AFP升高的幅度、持续时间及其动态变化,并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。 (二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc Ig M,目前常采用酶免疫法 (EIA)、放射免疫法 (RIA)、微粒子酶免分析法 (MEIA) 或化学发光法等检测。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴而抗-HBs转阳,称为HBsAg血清转换;HBeAg阳性可作为HBV复制和传染性高的指标;抗-HBe阳性表示HBV复制水平低 (但有前-C区突变者例外); HBeAg转阴而抗-HBe转阳,称为HBeAg血清转换;抗-HBc IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体均为阳性。 为了解有无HBV与丁型肝炎病毒 (HDV) 同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三) HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定性和定量检测 反映病毒复制情况或水平,主要用于慢性HBV 感染的诊断、监测血清HBV DNA及其水平,以及抗病毒疗效。 2.HBV基因分型 常用的方法有:(1) 基因型特异性引物PCR法;(2) 限制性片段长度多态性分析法 (RFLP); (3) 线性探针反向杂交法 (INNO-LiPA); (4) PCR微量板核酸杂交酶联免疫法;(5) 基因序列测定法等。但目前国内尚无经SFDA正式批准的HBV基因分型试剂盒。 3.HBV 耐药突变株检测[33, 34] 常用的方法有:(1)HBV聚合酶区基因序列分析;(2)限制性片段长度多态性分析法 (RFLP);(3) 荧光实时PCR LightCycler法;(4)线性探针反向杂交法等。上述方法各有优缺点,目前尚无统一的标准或公认的最佳试剂盒。 七、病理学诊断 慢性乙型肝炎的肝组织病理学特点是:明显的汇管区炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎 (interface hepatitis ),又称碎屑样坏死 (piecemeal necrosis)。汇管区炎症及其界面肝炎是慢性乙型肝炎病变活动及进展的特征性病变。小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝细胞炎症坏死、汇管区及界面炎症可导致肝内胶原过度沉积,肝纤维化及纤维间隔形成。如进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱,形成假小叶并进展为肝硬化。 免疫组化法检测可显示肝细胞中有无HBsAg和HBcAg表达。HBsAg胞浆弥漫型和胞膜型,以及HBcAg浆型和胞膜型表达提示HBV复制活跃;HBsAg包涵体型和周边型及HBcAg核型表达,则提示肝细胞内存在HBV。 慢性乙型肝炎肝组织炎症坏死的分级 (G)、纤维化程度的分期 (S),可参照 2001年《病毒性肝炎防治方案》[32]。目前国际上常用Knodell HAI评分系统,亦可采用Ishak、Scheuer和Chevallier等评分系统或半定量计分方案,了解肝脏炎症坏死和纤维化程度,以及评价药物疗效[35-38]。 八、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行B超、CT和核磁共振 (MRI) 等检查。影像学检查的主要目的是鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等。 九、总体治疗目标 慢性乙型肝炎的总体治疗目标是:最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[39-42] 一般适应证包括:(1) HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为≥104拷贝/ml);(2) ALT 32倍正常值上限;如用干扰素治疗,ALT应≤10倍正常值上限,血总胆红素水平 (TBIL) 应<2倍正常值上限;(3) 如ALT < 2倍正常值上限,但肝组织病理学Knodell HAI≥4,或中度 (G2~3) 及以上炎症坏死和/或中度 (S2) 以上纤维化病变。 对达不到上述治疗标准者,则应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高,也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化,其AST水平可高于ALT,对此种病人可参考AST水平。 十一、抗病毒治疗应答[39~42] 治疗应答包含多项内容,有多种分类方法。 (一)单项应答 1.病毒学应答 (virological response): 指血清HBV DNA转为阴性或低于某一规定值。 2.血清学应答(serological response):指血清HBeAg转阴或HBeAg血清学转换,或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3.生化学应答 (biochemical response): 指血清ALT或AST恢复正常。 4.组织学应答 (histological response): 指肝脏组织学炎症坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 (二)时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response): 治疗12周时的应答。 2.治疗结束时应答 (response at end of therapy): 治疗结束时应答。 3.持久应答 (sustained response):治疗结束后随访6个月或12个月以上,疗效维持不变,无复发。 4.反弹 (breakthrough): 达到了初始应答,但在未更改治疗的情况下,HBV DNA水平重新升高,或一度转阴后又转为阳性,可有或无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后,在未更改治疗的情况下再度升高。 5.复发 (relapse): 达到治疗结束时应答,但停药后HBV DNA重新升高或阳转,有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高。 (三)联合应答(combination response) 1.完全应答 (complete response, CR): 指出现生化学、血清学和病毒学联合应答,如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA小于最低检测限 (PCR法) 和血清HBeAg转换; HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA小于最低检测限 (PCR法)。 2.部分应答 (partial response, PR): 介于完全应答与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,治疗后ALT恢复正常, HBV DNA <105拷贝/ml,但无血清HBeAg转换。 3.无应答 (non- response, NR): 未达到以上应答者。 十二、干扰素类 荟萃分析表明,HBeAg阳性患者经普通干扰素α(IFNα) 治疗4~6个月后,治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率 (杂交法) 分别为37%和17%,HBeAg转阴率分别为33%和12%,HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%,其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关[39](Ⅱ)。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%)[40, 41](Ⅰ)。 有人报道,干扰素疗程至少1年才能获得较好的疗效[42-44](Ⅱ)。干扰素 (5MU 皮下注射,每日1次) 治疗慢性乙型肝炎患者,其中部分患者可出现ALT升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率为<1%[45](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,用聚乙二醇化干扰素 (PegIFN)α-2a (40 KD) 治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎 (87%为亚洲人) 48周并停药随访24周,HBeAg血清转换率为32%[46,47];HBeAg阴性患者 (60%为亚洲人) 治疗48周后随访24周,HBV DNA < 2×104拷贝/ml的患者为43%[48],随访48周时为42%。 亚太地区一项II期临床研究显示,每周1次PegIFNα-2a (40 KD) 治疗24周的HBeAg血清转换率高于IFNα[49]。单用PegIFNα-2b (12 KD) 或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周,停药后随访26周,HBeAg血清转换率分别为35%和36%[6]。PegIFNα-2a (40 KD) 在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎。 对IFNα治疗后复发的患者,再用IFNα治疗仍可获得疗效[42,50](Ⅱ),亦可换用其他干扰素亚型、PegIFN或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅲ)。 (一)干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前高ALT水平;(2) HBV DNA< 2×108拷贝/ml;(3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝脏纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素[51-54](Ⅱ)。 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。 (二)干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查(1)生物化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规;(3)病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2)生物化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3)病毒学标志:治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4)其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能;(5)应定期评估精神状态,尤其是对有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三)干扰素的不良反应及其处理[53] IFNα的主要不良反应包括: 1.流感样症候群:表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等,可在睡前注射IFNα,或在注射IFNα同时服用解热镇痛药,以减轻流感样症状(Ⅲ)。随疗程进展,此类症状逐渐减轻或消失。 2.一过性骨髓抑制:主要表现为外周血白细胞和血小板减少。如中性粒细胞绝对数≤1.0×109/L,血小板<50×109/L,应降低IFNα剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对数≤0.5×109/L,血小板<30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗(Ⅲ)。 3.精神异常:可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。因此,使用 IFNα前应评估患者的精神状况,治疗过程中也要密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应(Ⅲ),但对症状严重者,应及时停用IFNα。 4.IFNα可诱导自身抗体和自身免疫性疾病的产生:包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现,部分患者可出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应:包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,发生上述反应时,应停止干扰素治疗。 (四)干扰素治疗的禁忌证 十三、核苷(酸)类似物 (一)拉米夫定(lamivudine)国内外随机对照临床试验表明,每日口服100 mg可明显抑制HBV DNA水平,血清HBeAg转换率随治疗时间延长而提高;治疗前ALT水平较高者,一般HBeAg血清转换率也较高[55-59]。长期治疗可以减轻炎症、降低肝纤维化和肝硬化的发生率[1,2]。随机对照临床试验表明,本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率[21]。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能,延长生存期[60-62]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[63,64]。对乙型肝炎肝移植患者,移植前用拉米夫定;移植后,拉米夫定与HBIG联用,可明显降低肝移植后HBV再感染,并可减少HBIG剂量。 患者随用药时间的延长,发生病毒耐药变异的比例增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%、66%)[65-67], 从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重,少数甚至发生肝功能失代偿[68]。另外,部分患者在停用本药后,会出现HBV DNA和ALT水平升高[69],个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA批准用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。 (二)阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) 目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体,在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明,在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[70], 应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率(< 1000拷贝/ml)分别为28%、45%、56%,HBeAg血清转换率分别为12%、29%、43%;其耐药发生率分别为0%、1.6%、3.1%[71]; 治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%~11%[72-74]。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效[75,76]。在较大剂量时有一定肾毒性,但每日10 mg剂量对肾功能影响较小[77],每日10 mg,治疗48~96周,约有2%~3%病人血清肌酐较基线值上升 > 0.5 mg/dl (44.2 μmol/L)。因此,对应用阿德福韦酯治疗者,应定期监测血清肌酐和血磷。 阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎,其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。 (三)恩替卡韦(entecavir) 恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明,成人每日口服0.5 mg能有效抑制HBVDNA复制,疗效优于拉米夫定[78,79]; Ⅲ期临床研究表明,对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1 mg能有效抑制HBV DNA复制[80]。治疗1年时的耐药发生率为5.8%,且只见于已发生YMDD变异者[81]。该药在2005年3月已获美国FDA批准;在我国已完成Ⅲ期临床试验,正在SFDA审批中。 (四)应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访 治疗前检查:(1) 生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2) 病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(3) 根据病情需要,检测血常规、血小板、磷酸肌酸激酶、血清肌酐等;(4) 有条件的单位治疗前后各行1次肝穿刺检查。 治疗过程中应对相关指标定期监测和随访,以评价疗效和提高依从性:(1) 生化学指标治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2) 病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(3) 根据病情需要,检测血常规、血小板、血清磷酸肌酸激酶、肌酐等指标。无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者,治疗1年时HBV DNA仍可检测到,或HBV DNA下降小于2个log10值者,应改用其他抗病毒药治疗 (可先重叠用药1~3个月)。但对肝硬化或肝功能失代偿患者,不可轻易停药。 十四、免疫调节治疗 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一,但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1副作用小,使用安全,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷类似物治疗的患者,有条件可用胸腺肽α1 1.6 mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月(Ⅱ-3)。 十五、其它抗病毒药物及中药治疗 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从苦豆子中提取,其纯度>98%。已制成静脉和肌肉注射剂及口服制剂。我国的临床研究表明,本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV作用[82-84]。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例数,进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,但多数药物缺乏随机对照研究,其抗病毒疗效尚需进一步确认。 十六、关于联合治疗 1. 不推荐IFNα联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎(Ⅰ)。对IFNα、拉米夫定序贯治疗的效果尚需进一步研究(Ⅱ-2)。 2.不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯治疗初治患者或未发生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎(Ⅰ)。 3.有研究报道,拉米夫定和胸腺肽α1的联合治疗可提高持续应答率,但尚需进一步证实。 4.IFNα或拉米夫定与其他药物(包括中草药)联合治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 十七、抗病毒治疗的推荐意见 (一)慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 对慢性HBV携带者,应动员其作肝穿刺检查,如肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2),需用抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或不愿做肝穿刺检查者,建议暂不进行治疗。对非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,一旦出现ALT≥2×ULN,可用IFNα或核苷(酸)类似物治疗(Ⅱ-2)。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 对于HBV DNA 定量≥1×105拷贝/ml,ALT水平2~10×ULN者,或ALT<2×ULN但肝活检显示G2和/或S2以上病变者,应开始抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿,选用干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗。 对HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者,经监测病情3个月,HBV DNA仍未转阴,且ALT异常,则应抗病毒治疗 (Ⅲ)。 1.IFNα 500万IU (可根据患者的耐受情况适当调整剂量),每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,一般疗程为6个月 (Ⅰ),为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[52](Ⅱ)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者,可改用其他抗病毒药物。 2.PegIFNα-2a 180 mg,每周1次,皮下注射,疗程1年 (Ⅰ)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。 3.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。治疗1年时,如HBV DNA 和ALT复常,HBeAg转阴但未出现抗-HBe者,建议继续用药,直至HBeAg血清转换后至少再继续用药6个月。当监测2次,每次至少间隔6个月,HBeAg血清转换并伴有HBV DNA (PCR法) 检测不出时,可以停药[85](Ⅱ)。 4.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。可参照拉米夫定的疗程[85] (Ⅱ)。 (三)HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 HBV DNA 定量≥1×104拷贝/ml,ALT水平2~10×ULN者(或ALT<2×ULN,但肝组织学有肝炎病变 (≥G2或/和≥S2),应进行抗病毒治疗。因难以确定治疗终点,因此,应治疗至血清HBV DNA小于最低检测限,ALT复常。因其复发率高,疗程宜长,至少为1年 (Ⅰ)。因需要较长期治疗,最好选用干扰素或阿德福韦酯等耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐的治疗标准者,则应监测病情变化,如持续HBV DNA阳性,且ALT异常,也应考虑抗病毒治疗 (Ⅲ)。 1.IFNα 500万IU,每周3次或隔日1次,皮下或肌肉内注射,疗程至少1年 (Ⅰ)。 2.PegIFNα-2a 180mg,每周1次,皮下注射,疗程至少1年 (Ⅰ)。 3.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服,疗程至少1年。 当监测3次 (每次至少间隔6个月) HBV DNA (PCR法) 测不到和ALT正常时可以停药[87](Ⅱ)。 4.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。治疗后达到HBV DNA测不到且ALT复常者,疗程同阿德福韦酯[87] (Ⅱ)。 (四)代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA≥105拷贝/ml (HBeAg阴性者为HBV DNA≥104拷贝/ml),ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC的发生。 1.拉米夫定 100 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。 2. 阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。无固定疗程,需长期应用。 3.IFNα 因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量(Ⅲ)。 (五)失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 治疗指征为HBV DNA阳性,ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求,但抗病毒治疗本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,属禁忌证 (Ⅱ)。对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者,在其知情同意的基础上,可给予拉米夫定治疗,以改善肝功能,但不可随意停药。一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗拉米夫定变异耐药的核苷 (酸) 类似物(Ⅱ-2)。 (六)应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺皮质激素) 治疗的HBsAg阳性者,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定,每日100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停止后,根据患者病情决定拉米夫定停药时间(Ⅱ-1, Ⅱ-3)。对拉米夫定耐药者,可改用阿德福韦酯。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应十分注意。 (七)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,应于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日100 mg口服,术中无肝期加用HBIG,术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1周每日800 IU,以后每周800 IU),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml,术后半年内最好大于500 mIU/ml)。但理想的疗程有待进一步确定 (Ⅱ-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用阿德福韦酯。 (八)其他特殊情况的处理 1.对IFNα治疗无应答患者的处理 对经过规范IFNα治疗无应答患者,再次应用IFNα治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFN或核苷(酸)类似物治疗 (Ⅲ)。 2.关于强化治疗 是指在治疗初始阶段每日应用IFNα,连续2~3周后改为隔日或每周3次。目前对此疗法意见不一,因此不予推荐 (Ⅲ)。 3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗 拉米夫定治疗期间可发生耐药突变,出现“反弹”(breakthrough), 建议加用其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯 (Ⅰ) 并重叠3个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定;也可使用IFNα(建议重叠用药3个月)。 4. 停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗 如停药前无拉米夫定耐药,可再用拉米夫定治疗,或其他核苷 (酸) 类似物如阿德福韦酯治疗; 如无禁忌证,亦可用IFNα治疗(Ⅲ)。 (九)儿童患者 12岁以上慢性乙型肝炎患儿,IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MIU/m2,最大剂量不超过10 MIU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程服用拉米夫定治疗(Ⅰ)。 十八、抗炎保肝治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素,因而如能有效抑制肝组织炎症,有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂和水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生物化学指标 (Ⅱ-2,Ⅱ-3)。联苯双酯和双环醇等也可降低ALT、AST水平。抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎和保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十九、抗纤维化治疗 有研究表明,经干扰素或拉米夫定治疗后,肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻,因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 根据中医学理论,肝纤维化和肝硬化属正虚血瘀证范畴,因此,对慢性乙型肝炎肝纤维化及早期肝硬化的治疗,多以益气养阴、活血化瘀为主,兼以养血柔肝或滋补肝肾。据报道,国内多家单位所拟定的多个抗肝纤维化中药方剂均有一定疗效。今后应根据循证医学原理,按照新药临床研究规范 (GCP) 进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步确认各种中药方剂的抗肝纤维化疗效。 二十、治疗药物的选择和流程 目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素类和核苷 (酸) 类似物,各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定,HBeAg血清转换率较高,疗效相对持久,耐药变异较少;其缺点是需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,其缺点是疗程相对不固定,HBeAg血清转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药变异,停药后可出现病情恶化等。临床医生应根据自己的专业知识和临床经验,在综合考虑患者具体病情及其个人意愿的基础上,在本《指南》的原则框架下确定个体化的治疗方案 (见流程图)。 二十一、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白 (AFP)及B超检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测一次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和B超检查;如有可能,应作肝穿刺检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高),应每3~6个月检测AFP和腹部B超 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况。
夏科氏三联征(Charcot三联征)是典型的急性胆管炎的临床表现。其具体表现为:Charcot三联征是指 1.上腹部疼痛或绞痛:90%以上的胆总管结石都有上腹部或右上腹部疼痛或绞痛,可以放射至肩背部,疼痛程度难以忍受,必须用解痉药或镇痛药方可缓解。常常伴有恶心、呕吐、冷汗或面试苍白等,查体时上腹部有哦压痛。 2. 寒战或高热:75%的胆总管结石患者在胆绞痛发生后因并发细菌感染会出现寒战、高热,体温可达40度,但在老年人因为体弱反应低下,严重时反而体温不升。 3.黄疸:多发生在腹痛、发热后不久,结石导致胆总管梗阻和淤胆,出现尿黄、皮肤巩膜黄染,严重者出现皮肤瘙痒,粪色变浅或陶土色,梗阻可自行缓解或经过治疗后缓解,黄疸可以消退或减轻。经过一段时间又可急性发作,黄疸呈间歇性出现,波动明显时胆总管结石的临床特点之一。 如果患者出现上述表现,需要急诊到医院,得到及时救治,以免贻误病情。
酒精性肝病的组织病理学改变酒精性肝病的组织病理学:酒精性肝病病理学改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性。依据病变肝组织是否伴有炎症反应和纤维化,可分为;单纯性脂肪肝、酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。酒精性肝病的病理学诊断报告应包括肝脂肪变程度(F0一4)、炎症程度(C0~4)、肝纤维化分级(So一4)。1、单纯性脂肪肝:依据脂肪变性肝细胞占肝组织切片的比例,可将脂肪肝分为4度:F0:<5%肝细胞脂肪变;Fl:5%一33%肝细胞脂肪变;F2:33%一66%肝细胞脂肪变;F3:66%~75%肝细胞脂肪变;F4:>75%肝细胞脂肪变。2、酒精性肝炎和肝纤维化:酒精性肝炎时肝脂肪变程度与单纯性脂肪肝一致,分为4度(F0~4),依据炎症程度分为4级(G0—4):G0:无炎症;G1:腺泡3带呈现少数气球样肝细胞,腺泡内散在个别点灶状坏死和中央静脉周围炎;G2:腺泡3带明显气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死增多,出现Mallory小体,门管区轻至中度炎症;G3:腺泡3带广泛的气球样肝细胞,腺泡内点灶状坏死明显,出现Mallory小体和凋亡小体,门管区中度炎症伴和(或)门管区周围炎症;G4:融合性坏死和(或)桥接坏死。依据纤维化的范围和形态,将肝纤维化分为4期(So~4):S0:无纤维化;s1:腺泡3带局灶性或广泛的窦周/细胞周纤维化、中央静脉周围硬化性玻璃样坏死,局灶性或广泛的门管区星芒状纤维化;S3:腺泡内广泛纤维化,局灶性或广泛的桥接纤维化;s4:肝硬化。3、肝硬化:肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化,为小结节性肝硬化。根据纤维问隔有否界面性肝炎,分为活动性和静止性。
慢性乙型肝炎抗病毒治疗中的耐药1、 完全病毒学应答(complete virologic response ):治疗24周,患者血清中HBV DNA载量<60IU/ml或300拷贝/ml;2、部分病毒学应答(partial virologic response):治疗24周,患者血清中HBV DNA载量下降>1logIU/ml,但仍能检测到(easl 2009)/ 60~2000IU/ml或300~104拷贝/ml(keeffe);3、不充分病毒学应答(inadequate/suboptimalvirologic response):治疗24周,患者血清中病毒载量下降大于2 log10 但仍≥2000IU/ml或≥104拷贝/ml(Keeffe)。耐药发生的影响因素1、病毒复制能力因素: 复制的保真性、治疗前存在变异、变异对病毒适应能力的影响2、药物因素:抗病毒活性、体内药物浓度-药动学屏障、发生耐药需要的变异位点数、药物的化学结构3、病人因素: 是否用过抗病毒药、依从性、免疫状态、 含有耐药株感染细胞长期存在、代谢因素:药物摄入、磷酸化等代谢过程差异(七)抗病毒药物的耐药屏障1、变异病毒的生存能力2、需要置换的位点数目:耐药发生需要多个位点同时突变-高耐药屏障3、药动学屏障:药物暴露量(谷浓度)/抑制病毒复制需要的药物浓度(之差)(八)HBV耐药的临床后果1、肝脏疾病的进展 血清ALT升高、HBeAg血清转换率降低、原位肝移植后乙肝复发率增加、肝脏组织学恶化、临床恶化、肝功能失代偿、HCC2、降低后续抗病毒治疗的疗效疗效降低、耐药率升高3、潜在的公共卫生问题耐药HBV的传播、疫苗逃脱(九)HBV耐药的临床处理 1、HBV耐药的预测因素:治疗前HBV病毒载量、治疗中是否获得早期病毒学应答(24W)、是 否曾接受过核苷(酸)类抗病毒治疗、纤维化程度、男性、体重指数高、酗酒等。2、预防HBV耐药的发生:合理选择抗病毒治疗的适应证:(1)处于免疫耐受期的HBV感染者,若非接受免疫抑制剂治疗,不建议应用核苷(酸)类似物治疗,合理选择抗病毒药物。(2)尽量选用抗病毒作用强、耐药变异发生率低的药物。(3)了解既往抗病毒治疗的情况。(4) 对于失代偿期肝硬化患者,LAM与ADV联合应用。(5)避免单药续贯治疗,提高患者的依从性。(6)反复强调遵医嘱按时、足量、正确服药。3、HBV耐药的监测:HBV DNA水平: 治疗期间每3月检测一次ALT水平:通常病毒学突破先于生化突破,在生化突破前进行挽救治疗可使患者避免发生肝炎突发、肝病恶化,尤其是对于肝硬化患者或使用免疫抑制剂的患者,早期定期监测HBV DNA水平非常重要。耐药基因变异的检测:原发无应答或发生病毒学突破者要及时进行基因型耐药的检测。4、及时进行挽救性治疗:停药:对于少数治疗前ALT正常、肝活检炎症(< G1)、纤维化(< S1)轻微者可停止抗病毒治疗,但需密切监测,一旦有肝炎突发,及时再次抗病毒治疗挽救治疗:对于绝大多数耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者需及早选用无交叉耐药的药物进行挽救治疗(加药——联合→费用↑;非换药——序贯→多药耐药)干扰素亦为备选药物(十)挽救治疗策略分别从原发无应答者、部分应答者、不充分应答者、病毒学突破者四种情况制定挽救治疗策略1、原发无应答者原发无应答常发生于ADV治疗者, 检查患者的依从性、检测耐药变异情况、换用对变异株有抗病毒活性的其他核苷类似物(如TDF、ETV)2、部分应答者检查患者的依从性:检测耐药变异情况、如用的是强效抗病毒药如ETV/TDF,可观察至48周、换用对变异株有强效的其他核苷类似物(如TDF、ETV)或加用另一种无交叉耐药的药物(LAMR/LdT+TDF;ADV-R+ETV;TDF-R+ETV;ETVR+TDF)部分应答可发生于所有核苷(酸)类似物治疗者。3、不充分应答者W24换用强效、无交叉耐药或加用无交叉耐药的抗病毒药(Keeffe 2008)4、病毒学突破者尽早(在生化突破前)发现耐药(通过检测HBV DNA水平或耐药检测)即时用强效、低耐药的抗病毒药进行挽救治疗(十一)挽救治疗方案LAM耐药者:1、 加用ADV(如果为rtA181V/T则效果不好)2、 换用2倍剂量的ETV(1.0mg/d,但耐药变异发生率较非LAM-R者高,停用LAM)3、 换用/加用IFN-α或PEG-INF-α(注意干扰素禁忌症)4、 加用替诺福韦5、 换用Truvada(替诺福韦与恩曲他滨的复合剂)ADV耐药1、 检测耐药变异情况(如rtA181V/T、rtN236T),如为rtN236T,加用LAM(如曾用过LAM易再发生耐药变异)或ETV、LdT (Easl 2009)2、 如为rtA181V/T,加用ETV或LdT (Easl 2009)。3、 换用ETV(Keeffe)。4、 换用/加用IFN-α或PEG-INF-α。5、 换用Truvada或TDF。LdT耐药1、 加用ADV或TDF(Easl2009)2、 换用/加用IFN-α或PEG-INF-αETV耐药1、 加用ADV2、 加用TDF