齐宇医生的科普号

首先让我告诉你肺部结节良恶性判断依据：大小倍增速率倍增时间在30-180天肿瘤的概率较高。什么叫倍增？肿瘤直径增加30%则肿瘤体积倍增一倍。数目结节密度影很虚很实可能是良性，混杂可能是肿瘤CT的表现年龄性别吸烟史肺通气功能职业暴露史肉芽肿性疾病的流行病史以上这些都是要考虑的因素。哪些人群易得肺癌？吸烟指数大于400吸二手烟大于20年长期工作在粉尘、油漆、皮革染料等环境下长期工作在密闭环境下肺癌家族史所以也不是所有的结节都是肺癌，那么什么样的结节我们应该注意？胸部CT毛刺征—90%都是肿瘤！！支气管充气征多是肿瘤厚壁空洞偏心钙化病灶GGO你能对上吗？太专业了！来点通俗的，我们怎么办？戒烟多吃水果、蔬菜、大豆和碱性食品，使体内微环境偏碱才好！！每天适度运动，运动量和时间因人而异，不必苛求！！笑一笑十年少，不得癌！！40岁后定期体检最后，请记住！！！很多疾病其实就是生活习惯病，也许我们不能改变雾霾，也许我们不能改变他人，但是我们至少可以从我做起，从现在做起，改变自己，改变命运！！本文系齐宇医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

食管癌是最常见的消化道肿瘤之一，目前在基础和临床领域均取得了重要进展，治疗效果相较以前有了显著提高，我们不在谈食管癌色变！临床领域最重要的进展莫过于微创胸腹腔镜技术和扩大的淋巴结清扫术的完美结合，因为淋巴结是决定食管癌预后的核心因素之一。但是手术完治疗就结束了吗？术后如何安排合理的随访计划？我来告诉你：食管癌术后术后复查时间计划：3个月 6个月 9个月 12个月 15个月 18个月 21个月 24个月 2.5年 3年 3,5年 4年 4.5年 5年黑色为低危患者随访计划黑色+红色为高危患者随访计划什么是高危患者？？1. T3以上患者2. 淋巴结阳性患者3. 低分化或小细胞患者还有一部分患者行食管早癌粘膜切除术后随诊计划：6周后复查内镜并活检治疗后狭窄患者需行活检以排除复发治疗后第一年3个月复查一次，第二年3-6个月复查一次认真的随访计划对患者和医生同样重要，因为这样才能够做到治疗全程化，才能够保证治疗效果的最大化，同时也为医生优化未来的治疗方案提供了重要的依据，让我们一起做好这些基础而重要的工作！！本文系齐宇医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载。

食管癌手术现状国际—几乎全为IVOR-LEWIS手术方式（右侧开胸）国内—90%仍然是SWEET手术方式（左侧开胸）右侧开胸食管癌手术优势：淋巴结清扫彻底不损伤膈肌，对呼吸影响小食管癌淋巴结清扫的价值：手术病理分期准确性提高。尤其是2015版本诊治指南提出按转移淋巴结数目进行N分级，故须清扫15枚以上淋巴结方能保证分期准确性。对食管癌的淋巴转移方式有了更深入认识。胸段食管癌的转移高发淋巴结组群为颈胸交界部喉返神经链，上、中、下段食管旁及贲门-胃左动脉-腹腔动脉链，从分期和根治两方面来讲，均要求对上述区域淋巴结行系统性清扫。手术根治性提高，术后局部复发减少，患者远期生存率获得改善。比较行淋巴结清扫和常规食管癌切除术的结果不难发现，二野或三野淋巴结清扫术后的局部复发率 一般低于20%，而常规术式后可高达30%~40%；三野清扫术后患者5年生存率可达40%~50%水平，而常规术式鲜有高于30%者。清扫的重点：食管黏膜下层内的淋巴管为纵向走行，而横向引流至食管旁淋巴结的淋巴管则起源于固有肌层，两者之间很少交通。 侵及黏膜下层的早期食管癌的淋巴结转移很少位于肿瘤病灶近旁，相反更易出现在颈胸交界部的喉返神经链淋巴结和胃食管交界部的贲门胃左动脉旁淋巴结，因此无论食管癌T分期如何，上述两部位均为淋巴结清扫重点。清扫径路：左胸径路由于主动脉弓及左侧颈总动脉、锁骨下动脉的遮挡，无法对上段食管旁及颈胸交界部的淋巴结予以清扫。相比之下，右胸切口对上纵隔淋巴结显露最为良好，经上腹正中切口亦有助于彻底扫除膈肌脚周围的贲门旁淋巴结，故国内、外行系统性淋巴结清扫的单位大多推荐施行经右胸后外切口的Ivor-Lewis术式。 我们开展的工作胸腹腔镜下食管癌贲门癌手术其实质为右开胸手术方式技术水平：胸腹腔镜下食管癌根治术居于国内领先水平，可以与国内公认的先进单位PK！！技术亮点：微创，恢复快“寻根法”“悬吊法”清扫淋巴结更彻底，远期效果好“包埋法”处理吻合口，并发症少本文系齐宇医生授权好大夫在线（www.haodf.com）发布，未经授权请勿转载

2014-08-04 18:21 来源：中华结核和呼吸杂志 作者：中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟 字体大小： 本文从驱动基因检测、EGFR-TKI、ALK和ROS-1融合基因抑制剂、血管生成抑制剂等方面详细阐述晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗，最终得出： 对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）； 对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺钼联合重组人血管内皮抑制素。 肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）占肺癌的85%以上，而且大部分就诊时已属晚期。 近年来在NSCLC的治疗上，化疗的地位虽然没有发生根本动摇，但其疗效已达到一个平台，毒性及不良反应也限制了临床应用。靶向治疗因其可靠的疗效且毒性和不良反应轻，已成为最受关注和最有前途的治疗手段之一。 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组与中国肺癌防治联盟组织相关专家讨论了晚期NSCLC分子靶向治疗的相关问题，并形成了适合我国国情的晚期NSCLC分子靶向治疗专家共识（2013版）。 1.驱动基因检测 1.1. 表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR）基因突变 大量研究结果表明，EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗晚期NSCLC最重要的疗效预测因子。突变通常发生于外显子18~21，其中19外显子缺失及21外显子L858R点突变是最常见的对EGFR-TKI治疗敏感的突变（EGFR敏感突变）。 多项研究结果证实，在非选择性中国NSCLC患者中，EGFR总突变率约为30%，腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌可高达60%~70%，而鳞癌患者仍有约10%的EGFR敏感突变率[1-2]，因此，需要提高临床医生常规进行EGFR基因突变检测的意识。 肿瘤部位的手术切除标本、组织活检标本和细胞学标本都可用于EGFR基因突变的检测。无论采用哪种标本，均应保证标本含有至少200~400个肿瘤细胞。血液标本用于EGFR基因突变检测的方法尚不成熟，敏感度不如组织标本，建议暂不作为常规检测项目。检测标本需要由有经验的病理科医生负责质量控制[2]。 目前EGFR基因突变的检测方法很多，包括直接测序法、基于实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）基础上的方法，如蝎形探针扩增阻滞突变系统法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpionARMS）、片段长度分析及变性高效液相色谱技术等，各有优缺点，目前对于哪种方法更具优势尚未达成共识。 DNA直接测序法应用广泛，可检测已知的突变和未知的突变，但对标本的肿瘤细胞含量要求较高，一般要求标本中肿瘤细胞的比例在50%以上，至少不低于30%。基于实时荧光定量PCR基础上的方法（如ARMS法）较直接测序法更加敏感，可检测样品中1.0%~0.1%的突变基因，更适合用于肿瘤细胞含量较少的小标本检测。 ARMS方法操作简单，是目前临床上较常用的方法之一，但只能检测已知的突变，且标本需进行预处理，检测费用较高。 1.2. 间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合基因 ALK融合基因是新发现的NSCLC驱动基因，其中棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）基因与ALK的融合（EML4-ALK）为最常见类型。ALK融合基因主要出现在不吸烟或少吸烟的肺腺癌患者，且通常与EGFR基因突变不同时存在于同一患者。 NSCLC患者中ALK融合基因的发生率约为5%，而在EGFR、KRAS、HER2或TP53等基因无突变的NSCLC患者中，ALK融合基因阳性率达25%；我国EGFR和KRAS均为野生型的腺癌患者中ALK融合基因的阳性率高达30%~42%[4]。目前检测ALK融合基因的常用方法主要有荧光原位杂交技术（FISH）、基于PCR扩增基础上的技术和免疫组织化学方法（IHC）。 FISH目前仍是确定ALK融合基因的参照标准方法，但价格昂贵，操作规范要求较高，尚不适用于ALK阳性患者的筛查。实时荧光定量PCR操作简便，敏感度高，但需要特定的试剂盒和仪器，目前已经有获得我国食品药品监督管理局（CFDA）批准用于临床检测的实时荧光定量PCR商业化试剂盒。 IHC简便易行、价格便宜、操作方法成熟。目前具有高亲和力的D5F3（cellsignaling）和5A4（Abeam）抗体特异度和敏感度分别达到了100%和95%~99%。VentanaALK融合蛋白IHC诊断试剂盒在不影响特异度的前提下，进一步提高了敏感度，与FISH结果的吻合率达到98.8%，可重复性达99.7%，已经获CFDA批准用于诊断ALK阳性的NSCLC患者。 实验室检测时应根据组织标本类型和实验室条件选择合适的检测技术，标本的质量控制应由有经验的病理科医生负责，当怀疑一种技术的可靠性时，可以采用另一种技术加以验证[4]。 1.3. ROS-1融合基因 R0S1是另一种酪氨酸激酶受体基因的融合形式，是新近发现的NSCLC驱动基因，CD74-ROS-1为其常见类型，在NSCLC患者中的发生率约为1%[5]，年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者中发生率更高，并且常与其他驱动基因无重叠。 ROS-1融合基因与ALK融合基因的临床特征非常相似，提示这两种突变亚型可能有着共同的致病机制。用于检测ROS-1融合基因的方法有多种，但目前最常用的检测方法是FISH法[5]。 结论： NSCLC患者治疗前应尽量获取标本，进行EGFR基因突变检测； EGFR检测标本需要经过病理科医生进行质量控制，选用合适的检测方法进行检测，推荐采用高敏感度的检查方法，如ARMS法； 对于没有EGFR基因突变的患者，建议进行ALK和ROS-1融合基因检测； 建议有条件的单位同时进行EGFR基因突变、ALK和ROS-1融合基因检测。 2.EGFR-TKI 2.1. 一线治疗 2009年报道的IPASS研究是一项大型国际多中心随机对照的III期临床研究[6]，主要终点为无进展生存期（PFS）。结果显示，对于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，一线应用吉非替尼的PFS显著优于一线应用卡钼联合紫衫醇的患者，两组PFS分别为9.8和6.4个月，吉非替尼组的客观缓解率（ORR）也显著提高，耐受性良好，生命质量显著改善。 但两组的总生存期没有差异，可能与较高比例患者后续接受交叉治疗或其他有效治疗有关。这是一个具有里程碑意义的靶向治疗研究，开启了真正意义的肺癌个体化治疗之门。 WJTOG3405研究是一项开放、多中心、随机对照的III期临床试验，在177例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线应用吉非替尼或顺铂/多西紫杉醇的疗效，结果显示两组PFS分别为9.2和6.3个月，吉非替尼组显著优于顺铂/多西紫杉醇组[7]。 NEJ002研究在230例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者比较了一线应用吉非替尼或卡铂/紫衫醇的疗效，结果显示吉非替尼组的PFS显著优于卡铂/紫杉醇组（10.8和5.4个月）[8]。 OPTIMAL是一项由中国胸部肿瘤研究组（CTONG）发起的随机、DI期临床研究，在165例EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者中比较了一线接受厄洛替尼与吉西他滨/卡铂的疗效。结果显示两组的PFS分别为13.1和4.6个月，厄洛替尼组显著优于吉西他滨/卡铂组0.16，，厄洛替尼组的生命质量显著优于化疗组，而两组的总生存期无差异[9]。 但亚组分析显示仅接受化疗的患者生存期很短，中位总生存期为11.7个月（21例），仅接受EGFR-TKI的患者中位总生存期为20.6个月（33例），EGFR-TKI治疗后接受化疗的患者中位总生存期则长达30.4个月（94例），提示EGFR-TKI对于EGFR基因敏感突变患者的生存改善作出了重要贡献[10]。 EURTAC研究相当于在高加索人群中进行的OPTIMAL研究，即在EGFR基因敏感突变的患者中比较了一线厄洛替尼与化疗的疗效。174例患者随机接受厄洛替尼治疗或化疗，主要研究终点为PFS，结果表明，两组的PFS分别为9.7和5.2个月，厄洛替尼组显著优于化疗组[1]。 近期，一项随机III期临床研究（FASTACT-II）结果提示，在非选择性晚期NSCLC患者中，双药化疗联合间插厄洛替尼一线治疗6个周期，继以厄洛替尼维持治疗与对照组（双药化疗加安慰剂）的PFS分别为7.6和6.0个月，总生存期分别为18.3和15.2个月。 对EGFR基因突变状态的亚组分析结果显示，仅EGFR基因敏感突变的患者获益，而EGFR野生型患者并未从这种治疗模式中获益[12]。 一项国际多中心随机对照的III期临床研究LUX-LUNG3结果显示，对于晚期EGFR基因敏感突变的肺腺癌患者，不可逆ErbB家族抑制剂阿法替尼一线治疗后的PFS显著优于顺钼/培美曲塞，两组的PFS分别为11.1和6.9个月，阿法替尼组的0RR也显著改善，两组分别为56%和23%[13]。 另一项针对亚裔人群的随机对照III期临床研究LUX-LUNG6结果显示，对于晚期EGFR基因突变的肺腺癌患者，主要终点PFS阿法替尼一线治疗显著优于吉西他滨/顺铂，两组分别为11.0和5.6个月，ORR也显著获益，两组分别为66.9%和23.0%[14]。 EGFR-TKI的不良反应较轻，最常见的不良反应为皮肤反应（皮疹、瘙痒、皮肤干燥及痤疮等）和腹泻。 第一代EGFR-TKI不良反应的发生率在50%以上，但通常较轻微，3级以上的不良反应发生率约为2%~10%，较少见而严重的不良反应为间质性肺炎，其发生率约为1%，要特别加以重视，因间质性肺炎发生后，如处理不当或不积极，可导致患者死亡；第二代EGFR-TKI（阿法替尼）较第一代EGFR-TKI的不良反应发生率更高且更为严重。 结论： 对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，推荐一线使用EGFR-TKI（许多国家已批准吉非替尼和厄洛替尼为一线治疗药物，但我国只批准了吉非替尼，美国和我国台湾已批准阿法替尼为一线治疗药物）； 对于EGFR基因敏感突变的晚期NSCLC患者，可考虑一线化疗联合间插厄洛替尼6个周期，然后采用厄洛替尼维持治疗。 2.2 维持治疗 在中国进行的INFORM研究比较了吉非替尼与安慰剂用于晚期NSCLC维持治疗的疗效。结果表明吉非替尼组的PFS较安慰剂组显著延长，两组分别为4.8和2.6个月，其中吉非替尼治疗的EGFR基因敏感突变亚组的PFS延长更为显著，两组PFS分别为16.6和2.8个月（HR=0.17），表明晚期NSCLC患者，特别是EGFR基因敏感突变的患者可以从吉非替尼维持治疗中获益[5]。 在另一项III期试验（WJTOG0203）中，604例IIIb或IV期NSCLC患者随机分为2组，一组接受3个周期的标准一线化疗，然后使用吉非替尼维持治疗，另一组接受6个周期的含铂方案化疗。单纯化疗组的PFS为4.3个月，而化疗后吉非替尼维持治疗组的PFS为4.6个月。 尽管两组总生存期差异并无统计学意义，但在腺癌亚组，单纯化疗组总生存期为14.3个月，而吉非替尼维持治疗组总生存期显著提高，为15.4个月[16]。 一项厄洛替尼用于维持治疗的荟萃分析（纳入SATURN、ATLAS和IFCT-GFPC0502研究）结果显示，厄洛替尼能够延长一线化疗后疾病控制的晚期NSCLC患者的PFS和总生存期。 所有亚组患者都能从厄洛替尼维持治疗中获益，但女性、非吸烟、非鳞癌患者获益最大，可能与这些人群EGFR突变率较高有关[17]。SATURN研究的亚组分析结果发现，EGFR基因敏感突变的患者使用厄洛替尼维持治疗较安慰剂组的PFS显著延长[18-19] 结论：对于一线化疗获得疾病控制（PR/CR/SD）的晚期NSCLC患者，可考虑吉非替尼或厄洛替尼维持治疗。 2.3. 二线及后续治疗 纳入4项II/III期临床研究的荟萃分析结果显示，对于未经选择的亚裔复治晚期NSCLC患者，吉非替尼治疗的进展风险较多西他赛降低了19%，客观缓解率提高了117%[20]。INTEREST研究中国亚组的分析结果显示，吉非替尼与多西他赛的客观缓解率分别21.9%和9.1%，其中腺癌亚组的中位PFS为5.4和3.9个月[21]。 韩国III期KCSG-LU-801研究结果显示，亚裔不吸烟晚期腺癌患者二线使用吉非替尼与培美曲塞的客观缓解率分别为58.8%和22.4%，中位PFS为9.0和3.0个月[22]。BR.21研究结果显示，在未经选择的复治晚期MSCLC患者中，厄洛替尼组和安慰剂组的总生存期分别为6.7和4.7个月，差异有统计学意义[23]。 TITAN和HORG两项研究比较了厄洛替尼与多西他赛、培美曲塞的疗效，结果显示，厄洛替尼与标准二线单药化疗多西他赛或培美曲塞的疗效相当，但耐受性更好[24-25]。 国内开展的埃克替尼与吉非替尼疗效比较的III期非劣效性ICOGEN研究中[26]，未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼与吉非替尼的PFS分别为4.6和3.4个月，表明未经选择的复治晚期NSCLC患者使用埃克替尼疗效不劣于吉非替尼。 吉非替尼与厄洛替尼疗效对比的研究[27-28]及吉非替尼与埃克替尼疗效对比的研究[26]结果均提示，3种EGFR-TKI作为二线治疗对晚期NSCLC患者的疗效相似。 国际多中心的TAILORIII期临床研究结果显示，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和总生存期均显著短于多西他赛[29]。多西他赛与厄洛替尼的PFS分别为2.9和2.4个月，6个月的无进展生存期率分别为27.3%和16.5%。 同样，DELTA研究结果也证实EGFR野生型晚期NSCLC患者二线使用厄洛替尼的PFS和ORR均差于多西他赛，两者的PFS分别为1.3和2.9个月，ORR分别为5.6%和20.0%[30]。 CTONG0806研究结果显示，二线使用培美曲塞或吉非替尼治疗EGFR野生型非鳞癌的晚期NSCLC患者的PFS分别为4.8和1.6个月，疾病控制率（DCR）分别为61.3%和32.0%[31]。 上述3项研究结果均表明，EGFR野生型晚期NSCLC患者二线治疗应首选化疗。 结论： EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）可用于晚期NSCLC患者的二线或三线治疗，而对于EGFR基因敏感突变的患者则优先推荐EGFR-TKI； EGFR野生型的患者不建议优先推荐EGFR-TKI二线治疗。 2.4. 老年及功能状态评分低患者的治疗 老年（70岁以上）肺癌患者由于器官功能较差和合并症的存在，常难以接受含铂的双药化疗，而EGFR-TKI因为耐受性良好，可以考虑一线使用。 在一项综合3个NEJ研究（001，002，003）的分析中，一线吉非替尼与化疗治疗EGFR基因敏感突变的老年晚期NSCLC患者的结果显示，ORR为73.2%和26.5%，PFS为14.3和5.7个月，均有显著差别[32]，其中NEJ002显示老年与中青年患者一线吉非替尼治疗的毒性和生命质量无差异。 该研究结果表明EGFR基因敏感突变的老年患者一线使用吉非替尼的疗效较好，其毒性可以耐受。另外一项厄洛替尼与安慰剂治疗不能耐受一线化疗的晚期NSCLC患者的随机III期临床研究（TOPICAL）结果显示，厄洛替尼较安慰剂的疾病进展风险降低了17%[33]。 老年或功能状态评分差的患者应用吉非替尼或厄洛替尼与单药化疗疗效的汇总分析，EGFR-TKI组汇总了5项研究，共330例患者，单药化疗组汇总了10项研究，共1095例患者，结果显示EGFR-TKI组的0RR为18%，DCR达到50%，而单药化疗组的ORR为12%，DCR为36%[34]。 WJTOG0402研究结果显示，对于老年腺癌患者一线应用吉非替尼的ORR为20%，DCR为47%，中位PFS为2.7个月，中位总生存期为11.9个月。最常见的毒性反应是皮疹，其他的包括腹泻、食欲减退、肝功能障碍和贫血等，但所有的毒性反应均轻微且容易处理。 不吸烟患者的ORR为43%，DCR为57%，中位PFS为7.1个月，中位总生存期为13个月，提示在优势人群的老年患者或功能状态评分较差的患者，一线使用吉非替尼有较好的疗效及良好的耐受性[35]。 结论： 对于EGFR基因敏感突变的老年患者，推荐使用EGFR-TKI（吉非替尼或厄罗替尼）治疗； 对于老年或不能耐受化疗、EGFR突变状态未明的NSCLC患者，由于中国患者EGFR基因突变率较高，且没有其他有效的治疗方式，可试用EGFR-TKI（吉非替尼或厄洛替尼）治疗，并密切观察疗效和毒性及不良反应。 2.5.EGFR-TKI耐药后的治疗 一线接受EGFR-TKI治疗的EGFR基因敏感突变的NSCLC患者，通常会在9？10个月后出现疾病进展，提示出现继发性EGFR-TKI耐药[6-11]。一项回顾性研究纳人了227例继发性耐药患者，探讨了EGFR-TKI治疗出现疾病进展后的治疗模式。 根据患者的疾病控制时间、肿瘤负荷演变和临床症状6项将患者分为快速进展（疾病控制≥3个月，与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加，症状评分达到2）、缓慢进展（疾病控制≥6个月，与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加，症状评分≥1）和局部进展（疾病控制≥3个月，孤立性颅外进展或颅内进展，症状评分≤1）三种临床失败模式，结果显示三种模式的中位PFS分别为9.3、12.9和9.2个月，中位生存时间分别为17.1、39.4和23.1个月。 快速进展的患者采用持续TKI治疗的生存时间短于更换为化疗者，故建议快速进展的患者停用EGFR-TKI，改用化疗。缓慢进展的患者持续使用TKI和更换为化疗的中位总生存期分别为39.4和17.8个月=0.02），故建议持续TKI治疗。 局部进展的患者持续使用TKI或化疗的总生存期相似，但考虑到患者的生命质量以及局部进展病灶的局限性，故建议持续使用TKI加上局部治疗[36]。 一项回顾性研究纳入了78例EGFR-TKI获得性耐药的患者（70例存在EGFR基因敏感突变），34例接受化疗联合厄洛替尼治疗，44例只接受化疗。结果显示，联合厄洛替尼治疗组与只接受化疗组的ORR分别为41%和18%，PFS分别为4.4和4.2个月[37]。 2013版美国国家综合癌症网指南推荐，对于EGFR基因敏感突变的患者一线使用EGFR-TKI进展后，如患者无症状，继续使用EGFR-TKI；对于有症状的患者，建议改用化疗联合EGFR-TKI。 目前关于EGFR-TKI耐药后治疗的高级别循证医学证据较少，但有一系列的相关研究正在进行中，如针对治疗模式的EGFR-TKI耐药后TKI联合化疗与单用化疗的IMPRESS研究及耐药后继续使用TKI的ASPIRATION研究，TKI联合其他药物的研究和针对EGFR-TKI耐药的新药研究等，期待这些研究结果能提供更多的循证医学证据。 结论： 对于缓慢进展的患者，建议继续使用原来的EGFR-TKI治疗或EGFR-TKI联合化疗； 对于快速进展的患者，推荐停用EGFR-TKI，改用化疗； 于局部进展且原有病灶控制良好的患者，建议继续使用EGFR-TKI并联合局部治疗。 3.ALK和ROS-1融合基因抑制剂 两项多中心临床试验结果显示，对于EML4-ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK抑制剂克唑替尼具有显著的治疗效果。A8081001研究中，克唑替尼组患者的ORR为60.8%，中位缓解持续时间为49.1周，中位PFS为9.7个月[38]。 A8081005研究中，克唑替尼二线治疗晚期ALK阳性的NSCLC患者的ORR为50%，中位缓解持续时间为41.9周。常见不良反应（发生率≥25%）包括视力障碍、恶心、腹泻、水肿及便秘等[39]。 III期临床研究A8081007对比了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛治疗既往接受过化疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。347例人组前经含铂化疗的ALK阳性患者随机接受克唑替尼或化疗，主要研究终点为PFS。 结果显示克唑替尼组与化疗组的FPS分别为7.7和3.0个月，ORR分别为65%和20%[40]。2013年1月CFDA已批准克唑替尼用于治疗中国ALK阳性的局部晚期或转移的NSCLC患者。 2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报道了克唑替尼治疗ROS-1阳性NSCLC患者的初步疗效。共人组13例患者，ORR为54%，8周DCR为85%，耐受性良好。 2013年ASCO年会上又有学者报道了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC患者的疗效。可评估的25例患者，ORR为56%，8周和16周的DCR分别为76%和60%，中位PFS还未达到。该研究再次证实了克唑替尼治疗ROS-1阳性晚期NSCLC的有效性[42]。 结论：对于ALK及ROS-1融合基因阳性的晚期NSCLC患者，推荐使用克唑替尼治疗。 4.血管生成抑制剂 两项III期随机研究结果均证实了血管生成抑制剂贝伐单抗联合化疗在非鳞NSCLC一线应用时的疗效[43-44]，试验组在化疗结束后继续维持贝伐单抗治疗直至疾病进展或出现不可耐受的药物毒性。 在E4599研究中，卡铂/紫杉醇联合贝伐单抗每3周15mg/kg的方案显著改善了患者的总生存期、PFS和ORR，总生存期分别为12.3和10.3个月，PFS为6.2和4.5个月，ORR为35%和15%[43]。 AVAIL研究结果证实贝伐单抗每3周7.5或15mg/kg联合顺销/吉西他滨方案较安慰剂联合顺铂/吉西他滨均显著改善了患者的PFS及ORR旦总生存期无显著延长[44]。贝伐单抗常见的不良反应包括高血压、蛋白尿和出血等，但3级高血压发生率低于4%，4级高血压低于0.5%，4级蛋白尿低于0.5%，出血发生率低于2%。 以下情况不推荐使用贝伐单抗： 鳞癌或以鳞癌为主的混合型肺癌； 肿瘤侵犯大血管； 有咯血史（1次咯血>2.5ml）； 不可控制的原发性高血压等心血管疾病。 我国一项III期随机临床研究结果证实，重组人血管内皮抑制素联合长春瑞滨/顺铂治疗晚期NSCLC患者较安慰剂联合长春瑞滨/顺铂显著提高了ORR，分别为35.4%和19.5%，肿瘤进展时间也有显著改善，分别为6.3和3.6个月，且两组的不良反应发生率没有统计学差异[45]。 结论： 对于功能状态评分0~1分的晚期非鳞NSCLC患者，在没有明显咯血和肿瘤侵犯大血管的情况下，推荐在一线化疗（卡铂/紫杉醇或顺铂/吉西他滨）基础上联合贝伐单抗（贝伐单抗在我国暂无肺癌适应证，但预计不久能获得CFDA批准）； 对于晚期NSCLC患者可采用长春瑞滨/顺钼联合重组人血管内皮抑制素。 专家组成员： 白春学、洪群英、胡洁（复旦大学附属中山医院）；陈良安（放军总医院）；韩宝惠（上海交通大学附属胸科医院）；胡成平（中南大学附属湘雅医院）；黄建安（苏州大学附属第一医院）；李强（第二军医大学附属长海医院）；钟南山、李时悦（广州呼吸疾病研究所）；李为民（四川大学华西医院）；金发光（第四军医大学唐都医院）；钱桂生、吴国明（第三军医大学新桥医院）；宋勇（南京军区南京总医院）；吴一龙（广东省人民医院）；谢灿茂（中山大学附属第一医院）；杨栓盈（西安交通大学第二附属医院）；周彩存（同济大学附属肺科医院）；周建英（浙江大学医学院附属第一医院）；张力（北京协和医院） 文章摘自《中华结核和呼吸杂》2014年3月 第37卷 第3期 文章作者中华医学会呼吸病学分会肺癌学组中国肺癌防治联盟

肺叶切除是肺癌外科治疗的金标准，但对于高风险患者，如高龄，心肺功能较差的患者，合并周围型小肿瘤是否可行肺楔形切除等目前存在较大争论。确定肺楔形切除术后预后差的预测因子有助于临床医生排除部分不适宜肺楔形切除的患者。鉴于此，来自英国利物浦心脏和胸科医院的Michael Poullis医生等通过Cox回归分析、倾向性分析等多种研究方法调查患者性别和肿瘤病理学类型是否与行肺楔形切除的I期非小细胞肺癌患者预后相关。研究结果在线发表在2014年1月出版的Eur J Cardiothorac Surg杂志上。该回顾性研究纳入540例行肺楔形切除治疗的I期肺腺癌和肺鳞癌患者，单因素分析显示，男性患者较女性患者预后差，腺癌患者与鳞癌患者预后无明显差异，根据性别进行亚组分析显示，不同病理学类型对于男性或女性的预后均无显著相关性。Poullis医生等还进行了多因素Cox回归分析，结果显示行肺楔形切除的腺癌患者预后较鳞癌患者差。根据患者进行亚组分析，结果显示，男性患者中，腺癌患者预后显著差于鳞癌患者，而女性患者中则不存在此差异。该研究按性别1:1进行匹配，共124对肺楔形切除患者做了进一步的倾向匹配性分析，结果发现患者性别与预后无关，而病理学类型与患者预后显著相关，男性患者中，病理学类型与预后相关，而女性患者中，病理学类型与预后无相关性。研究又按不同病理学类型，即腺癌与鳞癌患者1:1匹配，共140对肺楔形切除患者进行倾向匹配性分析，结果显示，性别与患者生存预后无相关性，而病理学类型与患者预后相关，男性患者，病理学类型与预后相关，而对于女性患者，病理学类型与预后无相关性。综上研究结果，Poullis医生等认为行肺楔形切除的I期非小细胞肺癌患者预后与性别、病理学类型相关，男性腺癌患者行肺楔形切除预后较差，因此对于此类患者行肺楔形切除需谨慎。

在某些肿瘤中靶向EGFR突变的治疗已经发展10多年了，肿瘤学界从第一代药物上也积累了丰富的经验。具有EGFR突变的NSCLC患者从诸如厄洛替尼类的药物上也取得了较好的结局，针对第一代药物的工作持续进展，以确定可以提高疗效的最佳组合。但是，我们也了解到，几乎所有从EGFR-TKI药物获益的NSCLC患者最终会产生耐药性，疾病出现进展。这类人群中存在特定的突变，尤其是T790M突变。Dana-Farber癌症研究所的Pasi A. Jnne博士说，当病人接受EGFR TKI治疗后疾病出现进展，约60%的TKI耐药病人可检测到T790M突变。AZD9291AZD9291是针对EGFR的不可逆抑制剂，对于T790M耐药突变有疗效。AZD9291是在一项I期多中心研究中进行测试，包括剂量递增队列，和随后的扩大队列研究（Abstract 8009^）。所有患者要么明确测定为EGFR突变阳性，要么可从EGFR TKI治疗中获益，在剂量扩大性队列中的病人需确定T790M突变。总体来讲，剂量递增队列中有31个病人，扩大队列中有201个病人。所有病人之前接受过EGFR TKI治疗，最常见的是吉非替尼或厄洛替尼。该研究发现在任何剂量组都没有剂量限制性毒性，没有定义最大耐受剂量（MTD）。232名病人中，只有4名病人因为不良事件减少剂量，有10名因不良事件停药。在205名可评估患者中，客观缓解率为53%，基于种族分析没有差异。各剂量水平间的缓解率类似，最高缓解率（67%）出现在240mg剂量组，总疾病控制率为83%。在107名T790M阳性患者中，客观缓解率为64%，在50名T790M阴性患者中只有22%。突变阳性患者总体疾病控制率为94%，突变阴性患者为56%。在69名客观缓解的T790M阳性患者中，65名患者在数据截止时对药物仍有反应，最长反应期为7.5个月。Jnne博士说PFS的数据是很有希望的。II期研究已挑选80mg QD的剂量，FDA已经将AZD9291授权为突破性药物，III期AURA试验将会与铂类双药化疗进行对比。CO-1686另一个新药是CO-1686，靶向常见的EGFR突变和T790M突变，该新药目前正在进行I期/II期研究（Abstract 8010^）。CO-1686研究包括剂量递增和剂量扩大队列，和AZD9291一样，没有确定MTD。值得注意的是，在试验早期时，精炼胶囊制剂被氢溴酸盐胶囊取代，可能会提高药物的疗效。10名患者从900mg的精炼剂型转为500mg的氢溴酸盐胶囊剂型。Sequist博士说CO-1686是唯一一个可以完全绕开野生型EGFR的药物，带来更优的毒性谱。72名治疗患者中，只有3名患者有皮疹，而且都是1级。一些患者出现高血糖，16名患者为3级。Sequist博士说该不良反应的机制尚不清楚，一些病人确实需要使用二甲双胍。在40名T709M阳性病人中，客观缓解率为58%，所有剂量水平都可以看到缓解，从625mg BID到1000mg BID。Sequist博士提到，中位PFS目前尚未达到，但早期估计看来是很有前景的，有可能超过12个月。Sequist博士说CO-1686的后续试验正在进行或即将开始，包括TIGER3的III期随机对照试验，比较新药物和化疗在T790M阳性NSCLC患者中的应用。她还指出，CO-1686作为一线药物显示出优于厄洛替尼的活性。病人在对厄洛替尼产生耐药后使用该新药时会迅速产生反应，不仅如此，如果病人之前未用过EGFR TKI药物，使用CO-1686时不仅看不到耐药，而且反应很持久。HM61713HM61713是另外一种口服、选择性EGFR突变和T790M抑制剂，在临床前研究中显示出很强的抗肿瘤活性，在诸如皮疹和腹泻等毒性方面也会有所限制。I期研究主要评估了该药物的安全性、药代动力学和初步的疗效（Abstract 8011）。剂量递增部分包括35个病人，300mg的剂量扩大队列包括两组：组A包括42名距TKI治疗失败4周内的病人；组B包括41名距离TKI失败至少4周的病人。在扩大多列中，57.8%确认为T790M突变阳性，同样没有达到MTD，一项800mg的队列研究正在进行中。安全性评估包括118名患者。恶心（32.2％），表皮剥脱（26.3％），头痛（24.6％），皮疹（23.7％）是最常见的毒性反应，表明该药物没有完全避开野生型EGFR。3级或以上的不良事件非常少见，有1例头痛，1例食欲不振，3例3级及以上的呼吸困难。最常见的实验室异常是ALT升高（6.8%）和血小板减少（5.9%），3级事件罕见。只有两个病人由于不良事件停药，有两个病人出现剂量限制性毒性。在扩大队列中有82名可评估的患者，缓解率为21.7%，疾病控制率为67.5%。Kim博士指出，该药物在T790M阳性病人中疗效更为突出，缓解率和疾病控制率分别为29.2%和75.0%，阴性患者分别为11.8%和55.9%。突变阳性患者中位PFS为18.9周，阴性患者为10.0周。HM61713耐受性良好。Lynch博士总结，所有这些药物中，不良反应数据是值得关注的，但真正的获胜者还是由更好的活性来决定的。CO-1686和AZD9291针对T790M阳性EGFR病人进展后的二线治疗是非常有效的治疗，但是对于阴性突变的病人的疗效还未知。未来还需期待这些药物用于一线治疗的疗效。来源：Newest Generation of EGFR TKIs Target Specific Mutations, Reduce Complication Rates. ASCO daily news.Jun 9, 2014

肿瘤标志物的组合及意义:1、甲胎蛋白（AFP） AFP是胚胎期肝脏和卵黄囊合成的一种糖蛋白，在正常成人血循环中含量极微＜20μg/L。AFP是诊断原发性肝癌的最佳标志物，诊断阳性率为60%～70%。血清AFP＞400μg/L持续4周，或200～400μg/L持续8周者，结合影像检查，可作出原发性肝癌的诊断。急慢性肝炎，肝硬化患者血清中AFP浓度可有不同程度升高，其水平常＜300ug/L。生殖胚胎性肿瘤（睾丸癌，畸胎瘤）可见AFP含量升高。2、癌胚抗原（CEA) 癌胚抗原是从胎儿及结肠癌组织中发现的一种糖蛋白胚胎抗原，属于广谱性肿瘤标志物。血清CEA正常参考值＜5μg/L。CEA在恶性肿瘤中的阳性率依次为结肠癌（70%）、胃癌（60％）、胰腺癌（55％）、肺癌（50％）、乳腺癌（40％）、卵巢癌（30％）、子宫癌（30%）。部分良性疾病直肠息肉，结肠炎，肝硬化，肺病疾病也有不同程度的CEA水平升高，但升高程度和阳性率较低。CEA属于粘附分子，是多种肿瘤转移复发的重要标志。3、癌抗原125（CA125）CA125存在于上皮卵巢癌组织和病人血清中，是研究最多的卵巢癌标记物，在早期筛查、诊断、治疗及预后的应用研究均有重要意义。CA125对卵巢上皮癌的敏感性可达约70%。其他非卵巢恶性肿瘤（宫颈癌、宫体癌、子宫内膜癌、胰腺癌、肺癌、胃癌、结/直肠癌、乳腺癌）也有一定的阳性率。良性妇科病（盆腔炎、卵巢囊肿等）和早期妊娠可出现不同程度的血清CA125含量升高。4、癌抗原15-3（CA15-3） CA15-3可作为乳腺癌辅助诊断，术后随访和转移复发的指标。对早期乳腺癌的敏感性较低（60%），晚期的敏感性为80%，转移性乳腺癌的阳性率较高（80%）。其他恶性肿瘤也有一定的阳性率，如：肺癌、结肠癌、胰腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、原发性肝癌等。5、糖类抗原19-9（CA19-9） CA19-9是一种与胃肠道癌相关的糖类抗原，通常分布于正常胎儿胰腺、胆囊、肝、肠及正常成年人胰腺、胆管上皮等处。检测患者血清CA19-9可作为胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标，对监测病情变化和复发有很大意义。胃癌、结/直肠癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌等患者的血清CA19-9水平也有不同程度的升高。某些消化道炎症CA19-9也有不同程度的升高，如：急性胰腺炎、胆囊炎、胆汁淤积性胆管炎、肝炎、肝硬化等。6、癌抗原50（CA50） CA50是胰腺和结、直肠癌的标志物，是最常用的糖类抗原肿瘤标志物，因其广泛存在胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，它的肿瘤识别谱比CA19-9广，因此它又是一种普遍的肿瘤标志相关抗原，而不是特指某个器官的肿瘤标志物。CA50在多种恶性肿瘤中可检出不同的阳性率，对胰腺癌和胆囊癌的阳性检出率居首位，占94.4%；其它依次为肝癌（88%）、卵巢与子宫癌(88%)和恶性胸水（80%）等。可用于胰腺癌、胆囊癌等肿瘤的早期诊断，对肝癌、胃癌、结直肠癌及卵巢肿瘤诊断亦有较高价值。7、糖类抗原242（CA242）CA242是与胰腺癌、胃癌、大肠癌相关的糖脂类抗原。血清CA242用于胰腺癌，大肠癌的辅助诊断，有较好的敏感性（80%）和特异性（90%）。肺癌，肝癌，卵巢癌患者的血清CA242含量可见升高。8、胃癌相关抗原（CA72-4） CA72-4是目前诊断胃癌的最佳肿瘤标志物之一，对胃癌具有较高的特异性，其敏感性可达28-80%，若与CA19-9及CEA联合检测可以监测70％以上的胃癌。CA72-4水平与胃癌的分期有明显的相关性，一般在胃癌的Ⅲ-Ⅳ期增高，对伴有转移的胃癌病人，CA72-4的阳性率更远远高于非转移者。CA72-4水平在术后可迅速下降至正常。在70%的复发病例中，CA72-4浓度首先升高。与其它标志物相比，CA72-4最主要的优势是其对良性病变的鉴别诊断有极高的特异性，在众多的良性胃病患者中，其检出率仅0.7％。结/直肠癌、胰腺癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌也有一定的阳性率。9、铁蛋白（SF） 铁蛋白升高可见于下列肿瘤：急性白血病、何杰金氏病、肺癌、结肠癌、肝癌和前列腺癌。检测铁蛋白对肝脏转移性肿瘤有诊断价值，76%的肝转移病人铁蛋白含量高于400μg/L，当肝癌时，AFP测定值较低的情况下，可用铁蛋白测定值补充，以提高诊断率。在色素沉着、炎症、肝炎时铁蛋白也会升高。升高的原因可能是由于细胞坏死，红细胞生成被阻断或肿瘤组织中合成增多。10、前列腺特异抗原（PSA）PSA是由人前列腺上皮细胞合成并分泌至精浆中的一种糖蛋白，PSA主要存在于前列腺组织中，女性体内不存在，正常男性血清中PSA的含量很低，血清参考值＜4μg/L；PSA具有器官特异性，但不具有肿瘤特异性。诊断前列腺癌的阳性率为80%。良性前列腺疾病也可见血清PSA水平不同程度升高。血清PSA测定是前列腺癌术后复发转移和疗效观察的监测指标。在血液中以两种形式存在：结合PSA和游离PSA F-PSA/T-PSA比值是鉴别前列腺癌和良性前列腺疾病的有效指标。F-PSA/T-PSA＞0.25多为良性疾病；F-PSA/T-PSA＜0.16高度提示前列腺癌。11、前列腺酸性磷酸酶（PAP）前列腺癌血清PAP升高，是前列腺癌诊断、分期、疗效观察及预后的重要指标。前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高。12、β2微球蛋白(β2-MG) β2微球蛋白（β2-microglobulin，β2-m）表达在大多数有核细胞表面。临床上多用于诊断淋巴增殖性疾病，如白血病、淋巴瘤及多发性骨髓瘤。其水平与肿瘤细胞数量、生长速率、预后及疾病活动性有关。此外，根据此水平还可用于骨髓瘤患者分期。血清β2-MG可以在肾功能衰竭、炎症及多种疾病中均可增高。故应排除由于某些炎症性疾病或肾小球滤过功能减低所致的血清β2-MG增高。13、神经元特异性烯醇化酶（NSE）NSE为烯醇化酶的一种同工酶。NSE是小细胞肺癌（SCLC）的肿瘤标志物，诊断阳性率为91%。有助于小细胞肺癌和非小细胞肺癌（NSCLC）的鉴别诊断。对小细胞肺癌的疗效观察和复发监测也有重要价值。神经母细胞瘤，神经内分泌细胞瘤的血清NSE浓度可明显升高。14、细胞角蛋白19（Cyfra21-1)Cyfra21-1是细胞角蛋白-19的可溶性片段。Cyfra21-1是非小细胞肺癌，特别是肺鳞癌的首选标志物。与CEA和NSE联合检测对肺癌的鉴别诊断，病情监测有重要价值。