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最近,一位援疆医生讲述了自己的故事:一天夜里,他接诊了一名遭遇车祸的病人,肝脏破裂,生命垂危。虽经全力抢救,病人终因失血过多而死亡。当医生告诉家属这个坏消息后,家属不仅没有责怪医生,反而向医生道谢,然后要求把切下的破碎肝脏带回去,和死者一起埋葬。丧事办完后,家属又来到医院结清所有费用。此举令这位医生十分感动。从此,每当遇到危重患者,他都没有后顾之忧,总是愿意冒险一搏。 医学是一门不确定的科学。生与死,只有概率,没有定数。一般来说,风险和收益成正比。医生越是敢冒风险,患者的收益就越大。如果患者给予医生理解和信任,愿意跟医生共担风险“赌一把”,医生就会迎“险”而上,为患者赢得一线生机。 但是,人体毕竟是一个“黑箱”。同样的方法、同样的药物,有人安然无恙,有人则会出现意外,这就是生命的复杂性和医学的风险性。面对复杂多变的病情,医生的决策永远不可能完美无缺。其中,既有客观因素,也有主观因素。也许,医生是一个最不应该出错的职业,但又是一个不可能不出错的职业。患者对医生最大的误解,就是把医生当成神。事实上,一名医生,无论技术多么精湛,都不能保证自己永远处于最佳状态。如果不允许医生有失误,世界上恐怕就没有医生了。当然,医生的失误也分很多情况,有的是可以原谅的,有的是不可以原谅的。在评判医生的失误时,理应分清原因和性质,不能一概而论。 医学是爱的产物。医生之所以敢冒风险,既缘于对生命的敬畏,更缘于对人性善良的笃信。从理论上说,所有的医生都希望为患者解除病痛。当一个人生命垂危之时,最希望他活下来的,除了亲人,就是医生。如果患者不能理解这一点,就会伤害医生的情感。 有一位农民带着身患肾脏肿瘤的女儿求医,被多家医院拒收。在走投无路的情况下,他来到某著名大医院,跪在地上,苦苦哀求医生救救孩子。一位心地善良的泌尿外科医生,明知手术异常凶险,还是动了恻隐之心。他告诉孩子的父亲,要做最坏的打算:人走了,正常;救活了,是意外。经过精心手术,巨大肿瘤被完整切除。但是,在止血缝合中,患者因突发呼吸心跳骤停死亡。虽然医生并没有过错,但死者父亲还是把所有怨恨都发泄到医生身上,纠缠不止,要求赔偿,导致这位医生再也无法集中精力做手术,最终患上抑郁症,不幸跳楼自杀。 类似的事情,令医者寒心。如果善心总是得不到善报,医生自然就会把心包裹起来,变得冷漠而世故,宁可承认自己无能,放弃最优治疗方案,也不愿冒一点风险。因为只有这样,才能避免“躺枪”。在医患纠纷频繁的今天,越来越多的医生采取防御性医疗措施,以求避免纠纷和诉讼。例如,让病人做多余的检查、对高危病人进行转诊、故意选择难度低的手术、放弃风险大但价值高的治疗等。显然,防御性医疗是一种隐形的“冷暴力”,使本已脆弱的医患关系雪上加霜。在这场博弈中,医生未必是赢家,但患者肯定是最大的输家。 医患是生命共同体,惟有信任,才能共赢。在医疗决策中,最难的永远不是技术,而是心灵默契。患者多一分信任,医生就会多一分冒险的勇气;患者多一分怀疑,医生就会多一分退避的顾虑。因此,如果想让医生为你冒险,就请给医生一个冒险的理由吧!
适宜人群:对于局部晚期直肠癌(术前磁共振分期T3、T4期)患者,或者超低位直肠癌(低位直肠癌是指肿瘤下缘距离肛缘(解剖学称齿状线)小于5CM的直肠癌。小于3cm的即称之为超低位直肠癌),通常选择术前放化疗方案。放疗方案:长程放化疗:方案为单次照射剂量在1.8-2Gy,总剂量45-50.4 Gy(Gy,中文为戈瑞,为放疗的计量单位),在5周半的时间内(放疗分25次完成,周一至周五每日放疗1次,所以,自放疗日开始及结束,需治疗5周)完成,放疗的同期选择氟尿嘧啶单药,放化疗结束后6-10周让患者选择根治性的手术。短程放疗:方案为单次采用 5Gy照射,连续5天,放疗完成后要求患者在一周内立即接受手术。短程放疗在实施过程中简单、方便、易行,其优点是单次照射剂量大,放疗周期短,放疗1周后手术,明显缩短术前治疗时间,患者的依从性较好,也减少了治疗费用。缺点是短程放疗后没有足够的时间让肿瘤退缩,肿瘤降期效果不明显,对于治疗前评估不可切除的患者不宜采用。优缺点:方案的优点是局部控制比较理想,多数患者肿瘤缩小,部分患者肿瘤消失,可以降低局复发率,提高保肛率。其缺点是全身控制作用有限(可以考虑在放疗结束后短期开始化疗,单用卡配他滨或者卡培他滨+奥沙利铂,共两个疗程,又称为间期化疗,以增强全身控制作用)。放疗的不良反应:放射范围内的皮肤:可出现皮肤瘙痒、色素加深,滤泡样红斑、脱皮、水肿等表现。皮肤萎缩、皮下组织僵硬等;消化系统:放射性肠炎、直肠炎、盆腔炎及引起的肠梗阻;骨髓抑制,包括白细胞、红细胞、血小板低下等;泌尿:排尿不适,疼痛、尿急、尿痛甚至血尿(非常少见)等;生殖功能影响:提早绝经并出现相应的症状。放疗也可以影响患者的生育功能;对下一步手术治疗的影响:局部吻合口漏高发;手术后局部伤口延迟愈合等。
结直肠癌发病情况及治疗概述结直肠癌是常见的消化道肿瘤之一,我国的结直肠癌发病率和病死率都居于前列。多数结直肠癌患者在初诊时已属于中晚期,统计显示,结直肠癌在近10年间的发病率表现为明显升高趋势,而在死亡率方面,男性患者同样表现为逐年上升趋势,而女性患者则相对趋于平稳。目前,结直肠癌的总体治疗效果至今仍未尽人意,5年生存率仍然在60%左右徘徊。结直肠癌治疗中基因检测意义分子标志物的检测结果对结直肠癌疗效预测和预后评估的价值;分子标志物的检测结果对靶向治疗和免疫治疗应用及疗效的评估价值;分子标志物的检测结果对临床制订治疗方案(化疗药物的使用)的价值;数据显示约三分之一的结直肠癌患者有家族史,NCCN指南建议进行多基因检测进行遗传筛查(MLH1/MSH2/MSH6/PMS2/EPCAM);分子标志物的检测结果对结直肠癌治疗后随访价值。结直肠癌治疗中基因检测的适用人群推荐对临床确诊为复发或转移性结直肠癌患者进行RAS和BRAF基因突变检测。RAS基因突变分析应包括KRAS和NRAS中第2号外显子的第12、13位密码子,第3号外显子的第59、61位密码子,以及第4号外显子的第117和146位密码子。BRAF V600E突变状态的评估应在RAS检测时同步进行,以对预后进行分层,指导临床治疗。可考虑对所有结直肠癌患者进行MMR或MSI检测,用于Lynch综合征筛查、预后分层及指导免疫治疗。MLH1缺失的MMR缺陷型肿瘤应进行BRAF V600E突变分析,以评估发生Lynch综合征的风险(存在BRAF V600E突变强烈提示散发性肿瘤,不存在BRAF V600E突变时无法排除发生Lynch综合征的风险)。标本类型和处理:常见的标本类型包括肠镜活检标本和手术切除标本;有胸腹水的病例可以获得脱落细胞样本,分子检测时,制成细胞蜡块的样本优于涂片样本;液体活检时用血液标本。新鲜标本离体后,在尽可能短的时间内提取DNA贮存备用。石蜡包埋组织标本按下述要求处理:标本离体时间建议控制在30 min内,所有标本离体后及时进行标记、切开、固定等处理。应用新鲜配制的3.7%中性缓冲甲醛液固定标本,避免使用含重金属离子的固定液。固定液的量应至少为组织体积的4~10倍。活检标本固定6~12 h,手术标本固定6~48 h。固定温度以正常室温为宜。蜡块保存温度在32℃以下。血液标本收集及处理,应严格遵照血液标本采集、运输及储存的标准流程与规范,防止白细胞的裂解及游离DNA的降解。脱落细胞标本,沉渣包埋并经病理医师评估肿瘤细胞比率达到检测要求后,进行DNA提取及后续分子检测。另外,具有较高肿瘤细胞含量的胸腹水,可离心取细胞沉淀,直接进行DNA提取,获得的DNA质量高,有利于后续分子检测。如果同时有手术切除标本和肠镜活检标本,建议用手术切除标本进行分子检测。仅有肠镜标本的就用该标本。在获取样本前,要有病理医师诊断评估,肿瘤细胞比例宜大于50%。小活检标本最好含有200个以上的肿瘤细胞。对于胸腹水脱落细胞学样本,至少需要50 mL以上的胸腹水,且含有200个以上的肿瘤细胞。有多原发灶肿瘤应同时检测。患者有原发灶及转移灶时,也应同时检测。患者治疗后出现复发和/或转移,治疗针对复发和/或转移时,应对复发灶或转移灶进行检测。迄今的研究表明,应用组织标本检测RAS突变状态与血液循环肿瘤DNA(ctDNA)的检测结果并不一致,所以没有数据支持血液检测可替代组织标本检测。血液检测针对抗EGFR疗效监测有潜在的应用价值。基因检测在个性化治疗方案选择方面的意义用于结直肠癌的靶向治疗药物主要有针对EGFR的单克隆抗体(西妥昔单抗、帕尼单抗)和针对VEGF的单克隆抗体(贝伐珠单抗、雷莫芦单抗),国内可供应用的主要有西妥昔单抗和贝伐珠单抗。在结肠癌与直肠癌的美国NCCN指南中,专家组强烈推荐所有诊断为Ⅳ期的转移性患者都应行肿瘤组织的RAS(KRAS、NRAS)及BRAF基因状态检测。在中国结直肠癌诊疗规范(2015版)中,推荐确定为复发或转移性结直肠癌的患者检测KRAS、NRAS、BRAF基因状态。检测意义:①已知KRAS/NRAS突变的患者,均不应接受西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗,不管单药还是与化疗联合。②大约5-9%的结直肠癌会出现BRAF基因的特异性突变(V600E),BRAF V600E突变的患者,无论采用何种治疗,预后均很差。贝伐珠单抗是人源化的单克隆抗体,可以阻断VEGF(血管内皮生长因子)的生物活性,后者在肿瘤的血管生成过程中发挥了重要作用。通过检测VEGFR的表达水平,可以预估贝伐珠单抗的用药敏感性。检测MSI或者MMR可预测氟尿嘧啶类药物的疗效。MMR基因是DNA错配修复基因,它的表达缺失可引起DNA复制过程中错配的积累,导致微卫星不稳定(MSI)的发生。在中国结直肠癌诊疗规范(2015版)中,建议有条件者检测组织标本MMR或MSI(微卫星不稳定性),如为dMMR(错配修复缺陷)或MSI-H(微卫星高不稳定性),不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。另外,MSI或者MMR常用于筛检遗传性结直肠癌的一种:林奇综合征(Lynch综合征)。检测UGT1A1*28、*6基因多态性可预测伊立替康用药的不良反应。UGT1A1*28(6/7)和(7/7)基因型的个体,应用伊立替康时应选用剂量较低的化疗方案,以避免引起严重腹泻;携带UGT1A1*6等位基因的患者,4级中性粒细胞减少症的发生风险增加,应谨慎使用。检测ERCC1表达水平可预估铂类药物的疗效。ERCC1表达水平高的患者疗效较差,低表达水平者疗效较好。附:文章引用结直肠癌诊疗指南及已经发表文献,部分结果尚待大规模临床数据支持,特此说明!
大肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,目前是我国第四位高发的恶性肿瘤。手术、放疗和化疗,是目前肿瘤治疗中的三种主要方法。手术治疗仍然是大肠癌唯一的根治手段,但是单纯的手术治疗对一些病人,特别是中晚期的病人还不足以达到完全根治的目的,还需辅助放射治疗和药物治疗。如果治疗不规范,会给患者造成无法弥补的伤害。目前,结直肠癌的治疗有一套相对标准的治疗原则和规范,同时,每年国际或国内都会发布更新的结直肠癌临床指南。但是,结直肠癌是一个高度异质性的疾病,制定个体化的诊疗方案才能使病人接受最恰当治疗、避免无需要的过度治疗以提高生活质量。病理诊断和分期是影响结直肠癌治疗方法的决定性因素。最初的诊断检查可以提供疾病术前临床分期的重要信息。而临床分期往往用来指导首次治疗决策的选择,包括手术的根治程度(根治或姑息)和方式以及是否推荐患者接受术前放化疗。一整套完备的分期诊断检查,包括病理组织学检查、全结肠镜检查、全血细胞计数、血生化检查、血CEA检测、基线的胸腹盆腔CT扫描等。结直肠癌的临床分期同样也要基于对活检或局部切除(如切除的息肉)标本的组织病理学检查。内镜活检标本应行仔细的病理学检查以确定肿瘤是否浸润粘膜肌层。对可切除的非转移性结肠癌,首选的手术方式是结肠切除加区域淋巴结整块清扫。结肠切除术的范围取决于肿瘤部位、拟切除的肠段及其动脉供养范围和淋巴引流范围。最新2012年NCCN指南推荐至少应该检测12枚淋巴结以准确界定Ⅱ期结直肠癌。术后有以下至少一项高位因素:T4肿瘤,肿瘤穿孔,肠梗阻,组织学分化差,静脉浸润以及送检淋巴结小于10枚的II期病人,此类患者应考虑按照Ⅲ期进行辅助治疗。与结肠癌相比,直肠癌的盆腔局部复发风险要大得多,而盆腔复发者往往预后不良。NCCN直肠癌指南专家组认为治疗直肠癌必须采用多学科综合治疗的方法,包括胃肠病学、肿瘤内科学、肿瘤外科学、肿瘤放射学和影像学。经直肠内超声、直肠内MRI或盆腔MRI检查确定为T1~2,N0的病灶,严格符合适应证的患者可选择经肛门切除。其他的直肠癌适于经腹切除。对大多数怀疑或证实的T3/T4病灶和/或区域淋巴结转移者,首选术前放化疗,并建议术后辅助化疗。大约15%-25%的结直肠癌患者会出现同时性肝转移,而且其中的80%-90%为不可切除。肝脏为最常转移的器官。如果选择性地给结直肠癌肝转移患者手术切除肝转移瘤,仍然有获得治愈的可能,因此,对大多数结直肠癌肝转移患者而言,治疗的目标应该是根治。全身性化疗是首选的初始治疗模式。潜在可切除的转移性结直肠癌患者,一旦确诊即应接受多学科团队会诊,包括肿瘤外科来评估切除的可能性。转移性结直肠癌确诊时大多数属于不可切除。然而,对那些转移瘤仅局限于肝脏的患者,而且是因为累及重要结构而不可切除者,使用术前化疗来缩小转移瘤体积以便将其转化为可切除。初始可切除的患者也许可以先行肝切除术,然后给予术后辅助化疗;另外一种可替代的治疗模式则是应用围手术期化疗(新辅助化疗+术后化疗)18。潜在可切除者基本选择后者。新辅助化疗的过程中十分关键的就是进行频繁的肿瘤评估,肿瘤内科医生、影像学医生、外科医生以及患者之间进行密切的沟通,以便制定合适的治疗决策,以利寻找最佳的手术干预时机。靶向治疗已经成为现代肿瘤临床治疗的重要手段。表皮生长因子受体(EGFR)是靶向治疗的主要靶标。EGFR主要位于细胞膜上,属受体酪氨酸激酶家族。EGFR被配体激活后启动胞内该通路上的信号转导,经过细胞质中衔接蛋白、酶的级联反应,调节转录因子激活基因的转录,指导细胞迁移、黏附、增殖、分化和凋亡。EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras/Raf/MEK/ERK-MAPK通路,而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。研究表明,在许多实体肿瘤中存在EGFR信号转导通路上的基因发生体细胞突变及表达异常,从而导致肿瘤细胞无限制的扩增和迁移。因此,近年以EGFR和EGFR信号通路中关键的组分为靶标的分子靶标检测及靶向治疗成为国际肿瘤界个体化医疗关注的焦点。目前,针对EGFR所开发的分子靶向药物主要分两类:1)小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),如吉非替尼和厄罗替尼,抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性;2)单克隆抗体(mAb),如西妥昔和帕尼单抗,与EGFR胞外区结合,阻断依赖于配体的EGFR活化。上述药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路,从而抑制肿瘤生长、转移和血管生长,并促进肿瘤细胞凋亡,提高放化疗敏感性。FDA已经批准的作用于EGFR的靶向药物包括EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)以及抗EGFR抗体药。但是,临床运用表明这些靶向药物仅对部分病人有效。KRAS基因是人体肿瘤中最常见的致癌基因。该基因的突变常见于多种恶性肿瘤,在结直肠癌患者中为20%-50%。NCCN还指出导致KRAS处于激活状态的突变部位主要是位于外显子2的密码子12和13。NCCN指出KRAS基因突变会使结直肠癌患者对抗EGFR抗体类药物产生耐药。所以NCCN提出肿瘤患者接受EGFR靶向药物治疗之前,必须进行KRAS基因突变检测,根据检测结果决定是否使用EGFR靶向药物作为临床治疗措施。BRAF基因全名为鼠类肉瘤滤过性毒菌(v-raf)致癌同源体B1,定位于人染色体7q34,其具有功能的编码区由2510对碱基组成,编码MAPK通路中的丝氨酸苏氨酸蛋白激酶,该酶将信号从RAS转导至MEK 1/2,从而参与调控细胞内多种生物学事件。在结直肠癌(CRC)中,BRAF突变率约为15%左右,这些突变主要发生于外显子15上的激活区,其中约92%位于第1799位核苷酸上(T突变为A),导致其编码的谷氨酸由缬氨酸取代(V600E)。部分没有KRAS基因突变的患者也会对EGFR靶向药物产生耐药性,研究证明这主要是由KRAS下游的BRAF基因V600E突变造成的26。BRAF基因突变在多种恶性肿瘤中都有报道,包括结直肠癌。肿瘤的生长和转移依赖于血管生成,没有血管形成的肿瘤直径保持在1-2mm,一旦血管形成,新生血管为肿瘤提供足够的营养和氧,肿瘤迅速增大。抑制肿瘤细胞介导的血管生成已成为近年来寻找新型抗肿瘤药物的重要研究方向。血管内皮生长因子(VEGF)及其受体(VEGFR)是血管生成抑制剂靶向治疗的主要靶标。血管生成抑制剂的药物作用机理主要是通过抑制肿瘤细胞介导的血管生成来达到阻止肿瘤的生长、转移和复发的目的。结直肠癌患者个体差异的绝对性决定个体化治疗的必要性,个体化治疗必将存在并发展于现代医学中,指导医师制订使每一位患者都得到最佳疗效的治疗方案。
化疗适应症:推荐术后8周内开始化疗,化疗时限6月。I期不推荐辅助治疗。II期结直肠癌无高危因素建议随访观察或者单独氟尿嘧啶类药物化疗,有高危因素者建议化疗,化疗方案推荐:5-FU/LV,卡培他滨,5-FU/LV/奥沙利铂或者CapeOx方案,建议有条件的单位检查MMR及MSI,不推荐MMR及MSI行氟尿嘧啶类单药辅助化疗。III期及IV期结直肠癌推荐化疗,推荐5-FU/CF,卡培他滨,FOLFOX或者FLOX或者CapeOx方案。化疗常见副作用:肠癌化疗副作用常见的有:1.胃肠道反应:表现为食欲减退,恶心、呕吐、腹痛、腹泄等;2.骨髓抑制:出现红细胞、白细胞和血小板的减少,一般化疗结束后会逐渐恢复;3.部分患者可能由于奥沙利铂致末梢神经毒性,出现手脚麻木,对冷刺激异常敏感的症状。化疗期间饮食活动注意事项肠癌化疗期间建议清淡饮食,多食用高蛋白、高纤维素、低脂肪的食物。另外建议经常吃用粗粮、新鲜蔬菜、水果、禽类和鱼类做成的食物,具体如能增加食欲和营养丰富的食物,如香菇炒鸡蛋、山楂、瘦肉、牛肉脯、鳖、牛奶、红枣、蘑菇、香菇以及新鲜蔬菜和水果等。少食多餐,忌油腻辛辣等刺激性的食物,同时还要积极抗肿瘤治疗,可以根据病人的体质适当化疗,同时配合中医中药巩固治疗,改善症状,提高生活质量,控制病情的发展,减少复发转移的机会。除此之外,建议坚持日常锻炼,建议每周中大多数时间每天要有三分钟以上的中等强度的体力活动。针对手脚麻木,感觉异常,它的恢复需要时间。可以口服维生素B1和甲钴胺片,在此期间应该避免接触冰冷物体,可以戴手套来进行保护。另外,化疗对骨髓的抑制主要表现为中性粒细胞及白细胞计数降低。建议及时复查血常规,检测白细胞及中性粒细胞值。重组人粒细胞集落刺激因子、利血生、鲨肝醇、维生素B等药物能加速成熟白细胞释放,促进造血干细胞增殖和分化。
发表时间:2013-11-13 18:13发表者:邓艳红46262人已读2008年全球约有结直肠癌新发病例120万,约占所有新发癌症的10%,其相关死亡人数超过60万[1]。结直肠癌在北美、西欧、澳大利亚等经济发达的国家和地区十分常见,粗发病率达40/10万-66/10万,占所有新发病例的三分之二以上。在经济迅速崛起的发展中国家如中国,结直肠癌发病率亦呈逐年迅速上升的趋势。虽然结直肠癌对人们的健康和社会产生的负担依然沉重,但是近二十年在其治疗领域取得了较大进展,5年生存率由过去的50%提高到了63%,患者的生活质量也得到了显著改善。上述成绩很大程度归因于结直肠癌药物治疗方面取得的突破性进展以及合理的规范化用药。20世纪50年代以来,氟尿嘧啶(fluorouracil,5-FU)一直作为结直肠癌治疗的基本化疗药物广泛应用于临床。90年代中后期,新的高效化疗药物如奥沙利铂、伊立替康、卡培他滨以及分子靶向药物西妥昔单抗和贝伐珠单抗的相继研发上市,使得结直肠癌在药物治疗方面取得了长足进步。本文将对上述六种用于结直肠癌治疗的药物即氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂、伊立替康、西妥昔单抗和贝伐珠单抗的作用机制、治疗方案、剂量用法及相关临床研究等方面进行概述和总结,为结直肠癌的规范化用药提供指导和参考。1.1 5-FU 5-FU是尿嘧啶5位上的氢被氟取代的衍生物,进入细胞后转化为单磷酸脱氧氟尿嘧啶(FdUMP),后者可抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性,进而阻止脱氧尿苷酸(dUMP)转变为脱氧胸苷酸(dTMP)干扰脱氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid,DNA)的合成,起到抑制肿瘤细胞生长的作用。Buyse等对25项随机对照研究将近1000例结直肠癌患者进行回顾性分析,发现含5-FU的辅助化疗比单纯手术治疗略有生存优势[2]。INT0035随机对照研究入组了1200例II期或III期的结肠癌患者,随机分为单纯手术组、左旋咪唑(LEV)组和5-FU/LEV组。结果显示:5-FU/LEV较单纯手术可减少40%的复发风险(P﹤0.0001)和33%的死亡风险(P=0.0007)[3]。因此,5-FU/LEV一度曾作为结肠癌标准的辅助化疗方案。NSABP C-04研究对接受5-FU联合亚叶酸钙(LV)和5-FU/LEV辅助化疗1年的结肠癌患者进行分析发现,5-FU/LV组的5年DFS优于5-FU/LEV组(65% vs 60%,P=0.04)[4]。基于此研究结果,5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作为标准的辅助化疗方案。此外,INT0089研究显示:5-FU联合高剂量LV相比低剂量LV,9-12个月相比6-8个月的辅助化疗均未显示出优势[5]。美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)结肠癌临床实践指南推荐6个月的5-FU/LV为低危II期的结肠癌的标准辅助化疗方案。5-FU用于晚期结直肠癌的治疗已经超过40余年。其单药方案疗效有限,有效率仅为10%-15%。一项纳入18项临床试验3300例患者的荟萃分析显示,5-FU联合LV的有效率可从11%提高至21%(P﹤0.0001)[6]。此外,多项研究探讨了5-FU不同给药方法和剂量对疗效和毒性的影响。相关荟萃分析显示5-FU静脉滴注有效率显著高于静脉推注(22% vs 14%,P﹤0.0002),消化道毒副反应发生率也更低[7-8]。因此,NCCN推荐5-FU联合LV静脉持续滴注作为5-FU的标准给药方法。表1列举了一些常用的5-FU给药剂量和方法。表1 常用5-FU给药方案方案名称给药方法(所有药物均采用静脉给药方式)Roswell Park[5]LV 500mg/m2静脉滴注2小时,每周1次×65-FU 500mg/m2在LV滴注开始1小时候静脉推注,每周1次×6每8周重复AIO[9]LV 500 mg/m2静脉滴注2小时,随后5-FU 2600mg/m2持续静脉滴注24小时,每1周重复de Gramont[10]LV 200 mg/m2静脉滴注2小时,第1和2天随后5-FU 400 mg/m2静脉推注,第1和2天然后5-FU 600 mg/m2持续静脉滴注22小时, 第1和2天每2周重复sLV5FU2[11]LV 400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天随后5-FU 400 mg/m2静脉推注,然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持续静脉滴注46-48小时每2周重复1.2 卡培他滨卡培他滨是口服的氟尿嘧啶类药物,可被肿瘤组织中较高表达的胸苷磷酸化酶(TP)转变为5-FU。利用肿瘤组织中TP的活性比正常组织高的特性,达到选择性肿瘤内激活的目的,从而最大限度发挥肿瘤杀伤作用以及降低对正常人体细胞的损害。同时2次/日的给药模式可模拟持续灌注的5-FU,以在药物作用部位提供稳态的血药浓度。X-ACT研究纳入了1987例术后的III期结肠癌患者,随机分为卡培他滨组和5-FU/LV组,结果显示,卡培他滨组的无疾病生存期(Disease-free survival,DFS)至少与5-FU/LV组相当,且毒副反应更低(P﹤0.001)[12]。因此,卡培他滨单药方案也可作为结肠癌术后辅助治疗的标准方案之一。NCCN推荐卡培他滨1250mg/m2,每日2次口服,第1-14天,每2周重复,共24周作为结肠癌术后辅助治疗方案。Van Cutsem等综合分析了两项比较卡培他滨单药与5-FU/LV静脉推注方案用于晚期结直肠癌的III期临床研究,发现卡培他滨单药具有更高的有效率(25.7% vs 16.7%,P﹤0.0002),在疾病进展时间和总生存时间方面,两组差异无统计学意义[13]。卡培他滨单药用于晚期或转移性结直肠癌剂量为2000-2500mg/m2/日,分2次口服,第1-14天,随后休息7天,每3周重复。1.3 奥沙利铂奥沙利铂为新型第3代铂类化疗药物,与其他铂类药物相同,均以DNA为作用部位,铂原子与DNA链形成链内和链间交联,阻断DNA复制和转录。奥沙利铂和DNA结合较快,对RNA亦有一定作用。体内和体外试验均表明其与顺铂、卡铂等无交叉耐药,此外其骨髓抑制轻微,因此更易与其他抗肿瘤药物联合使用。欧洲的国际多中心MOSAIC研究第一次证明了奥沙利铂联合5-FU化疗即FOLFOX方案6个月辅助化疗优于5-FU/LV方案。该研究共入组2246例II期或III期结肠癌患者。结果显示FOLFOX组的III期患者其5年DFS绝对值提高了7.5%(P=0.005)[14]。NSABP-C07研究进一步肯定了奥沙利铂在辅助治疗中的作用。2047例II期、III期结肠癌患者术后随机接受FOLX或5-FU/LV方案辅助化疗,两组4年DFS分别为73.2%和67.0%(P﹤0.004)[15]。目前NCCN推荐奥沙利铂联合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期(无高危因素)以外的根治术后的II或III期结直肠癌的辅助治疗。N9741随机III期研究比较了FOLFOX4、伊立替康联合静脉推注5-FU/LV(IFL)方案及奥沙利铂联合伊立替康(IROX)方案一线治疗晚期转移性结直肠癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和总生存时间(overall survival,OS)方面均优于后两种方案[16]。NCCN推荐FOLFOX可作为晚期或转移性结直肠癌一线标准化疗方案。目前广泛使用的mFOLFOX6方案,奥沙利铂采用85mg/m2第一天静脉滴注2小时,每2周重复的给药方法。NO16966A III期研究对2034例转移性结直肠癌患者中比较了奥沙利铂联合卡培他滨的CapeOX方案和FOLFOX方案的疗效,结果发现两组患者的中位PFS相似(8.0个月 vs 8.5个月),表明在晚期结直肠癌的一线治疗中,CapeOX方案不劣于FOLFOX方案[17]。1.4 伊立替康伊立替康是一种天然喜树碱的半合成衍生物,通过抑制拓扑异构酶发挥细胞毒作用。其能选择地作用于拓扑异构酶Ⅰ,对DNA空间构型、复制、重组、转录及有丝分裂等过程具有十分重要的干预功能,使DNA单链及双链断裂,从而诱导癌细胞凋亡。CALGB 89803研究比较了伊立替康联合静脉推注5-FU/LV(IFL)方案和单用5-FU/LV治疗III期结肠癌的疗效。结果显示IFL组的OS(P=0.74)或DFS(P=0.84)均没有提高,并且IFL组发生中性粒细胞减少,发热性中性粒细胞减少和死亡的风险更大[18]。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究发现伊立替康联合静脉滴注的5-FU/LV(FOLFIRI)方案用于结肠癌辅助化疗并不优于5-FU/LV方案[19-20]。因此,含伊立替康的方案不适用于结直肠癌的辅助化疗。FOLFIRI方案一线治疗晚期结直肠癌疗效与FOLFOX相对的证据来自GERCOR交叉研究。在这项研究中,患者开始治疗时用FOLFIRI或FOLFOX方案,当病情进展时换用另一方案。结果显示这两种方案作为一线治疗时其缓解率(56% vs 54%)和疾病进展时间(progression-free survival,PFS)(8.5个月 vs 8.0个月,P=0.26)相似[21]。Colucci等的III期临床研究进一步支持了这个结论,该研究比较了FOLFOX和FOLFIRI方案治疗初治的转移性结直肠癌的疗效和毒性。两组患者在缓解率、PFS和OS方面均没有显著差异[22]。基于上述证据,NCCN推荐FOLFIRI方案(伊立替康180mg/m2静脉滴注,第一天;LV 400 mg/m2静脉滴注2小时,第1天,随后5-FU 400 mg/m2静脉推注,然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持续静脉滴注46-48小时;每2周重复)用于晚期或转移性结直肠癌的姑息化疗。1.5 西妥昔单抗西妥昔单抗是一种以人EGFR作为靶点的IgG1型人鼠嵌合型单克隆抗体。可以竞争性抑制EGFR与其配体的结合,通过抑制与受体相关的酪氨酸激酶的活化而抑制细胞周期进程、诱导凋亡,减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF) 的产生,降低肿瘤血管生成、细胞的迁移和侵袭。其次,西妥昔单抗还具有激发补体介导的细胞杀伤效应和抗体依赖的细胞杀伤效应发挥间接抗肿瘤作用。大量文献报道KRAS基因的第12或13密码子突变的肿瘤对EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗不敏感[23、24]。因此,对于已知有KRAS基因第12或13密码子突变的患者,不管是单药还是与其他抗肿瘤药物联合,均不应使用西妥昔单抗。CRYSTAL试验证明了西妥昔单抗作为转移性结直肠癌一线治疗的作用。患者随机接受FOLFIRI加或不加西妥昔单抗。结果显示,对于KRAS野生型的患者,西妥昔单抗的加入使得PFS得到了显著改善(9.9个月 vs 8.7个月,P=0.02)[25]。对随机II期试验OPUS数据进行回顾性分析发现,对于KRAS野生型的患者,与单用FOLFOX相比,西妥昔单抗联合FOLFOX能使客观缓解率提高(57% vs 34%,P=0.0027)和PFS(8.3个月 vs 7.2个月,P=0.0064)显著提高[26]。值得注意的是,近期一些临床试验结果显示西妥昔单抗联合含奥沙利铂的化疗一线治疗KRAS野生型转移性结直肠癌并未带来任何的额外获益。III期研究NORDIC-VII显示,西妥昔单抗加入FLOX方案并未带来PFS或OS的获益[27]。此外,COIN研究也发现,西妥昔单抗联合FOLFOX或CapeOX一线治疗KRAS野生型的转移性结直肠癌,与单纯化疗相比,联合西妥昔单抗并未延长患者OS(17.0个月 vs 17.9个月,P=0.67)或PFS(8.6个月 vs 8.6个月,P=0.60)[28]。目前NCCN指南推荐FOLFIRI联合西妥昔单抗(首次400mg/m2,之后500mg/m2,每2周重复)用于晚期或转移性结直肠癌的一线治疗。1.6贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对VEGF-A的149-KD的重组人类单克隆IgG1抗体。其可以选择性结合循环血中VEGF,避免VEGF与细胞膜上的受体结合,抑制微血管生成,限制肿瘤细胞的血供,降低组织间隙压,增加血管通透性,加速化疗药物的运输,促进肿瘤内皮细胞的凋亡。AVF2107研究是一项比较单用IFL方案和IFL加用贝伐珠单抗一线治疗转移性结直肠癌的III期临床研究。结果显示:IFL联合贝伐珠单抗比单用IFL方案有效率(44.8% vs 34.8%,P=0.004)、PFS(10.6个月 vs 6.2个月,P﹤0.001)和OS(20.3个月 vs 15.6个月,P﹤0.001)均有显著提高[29]。基于此研究结果2004年美国食品与药品管理局(FDA)批准了贝伐珠单抗用于一线治疗转移性结直肠癌。2005年欧洲药品管理局(EMA)批准贝伐珠单抗联合伊立替康一线治疗转移性结直肠癌。目前,NCCN推荐贝伐珠单抗可联合FOLFOX、FOFIRI或者CapeOX方案用于晚期或转移性结直肠癌,其用法为5mg/kg,每2周重复。综上所述,目前结直肠癌的药物治疗主要为以上六类药物。规范化合理使用这些药物不仅降低了II、III期结直肠癌患者的术后复发率,也大大延长了晚期患者的疾病进展时间和生存时间,提高了生活质量。通过基于临床研究数据的规范化合理用药是治疗结直肠癌的关键,而今后的治疗研究仍会侧重于优化化疗方案以提高疗效减轻毒副作用,并对不同患者实施个体化的治疗。设计合理的随机对照临床药物研究是结直肠癌规范化用药的重要参考依据。
在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时,除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的病人外,均建议应用新辅助治疗,尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多、同时性肝转移或原发灶淋巴结可疑存在转移的病人。全身化疗的方案包括 FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX 或 FOLFOXIRI。也可联合分子靶向治疗,但其效果仍有争议,且贝伐珠单抗可能会带来肝脏手术中更多的出血和手术后更多的伤口问题,故建议手术时机应选择在最后一次使用贝伐珠单抗后6~8周;而西妥昔单抗的治疗只在RAS基因野生型的病人中应用。同时也可以考虑联合肝动脉灌注化疗。为减少化疗对肝脏手术的不利影响,新辅助化疗原则上不超过6个周期,一般建议2~3个月内完成并进行手术.不可切除的结直肠癌肝转移的综合治疗 对于无法切除的结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等,治疗方案的选择应基于对病人治疗前的精确评估。部分初诊无法切除的肝转移灶,经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除,其术后5年存活率与初始肝转移 灶手术切除的病人相似,此类病人应当采取较为积极的诱导方案,应用有效的强烈化疗,并考虑联合肝动脉灌注化 疗及分子靶向药物治疗。对于肝转移灶始终无法行根治性切除的病人,综合治疗也可明显延长中位生存期,控制疾病快速进展,明显改 善生存质量。因此,积极的综合治疗对于适合强烈治疗的不可切除结直肠癌肝转移病人同样意义重大。治疗策略 结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移 (1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时,应先行切除结直肠癌原发病灶,继而全身化疗(或加用肝动脉灌注 化疗),可联合应用分子靶向治疗。 治疗后每6~8周进行肝脏超声检查、增强CT或(和)MRI,予以评估。移灶转变成可切除时,即予以手术治疗;如果肝转移灶仍不能切除,则继续进行综合治疗。(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗),时间为2~3个月,并可联用分子靶向治疗。如果转移灶转化成可切除时,即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原 发病灶和肝转移灶);如果肝转移灶仍不能切除,则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶,术后继续对肝转移灶进 行综合治疗。也可选择先行切除结直肠癌的原发病灶,继而进一步治疗,具体方案同上。但是,对于结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时合并始终无法切除的肝转移灶的病人是否必须切除原发灶目前仍有争议。
结直肠癌TNM分期(第八版) 原发肿瘤(T) Tx原发肿瘤无法评价 T0无原发肿瘤证据 Tis原位癌:局限于上皮内或侵犯黏膜固有层 T1肿瘤侵犯黏膜下层 T2肿瘤侵犯固有肌层 T3肿瘤穿透固有肌层到达浆膜下层,或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织 T4a肿瘤穿透腹膜脏层 T4b肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 区域淋巴结(N) Nx区域淋巴结无法评价 N0无区域淋巴结转移 N1有1~3枚区域淋巴结转移 N1a有1枚区域淋巴结转移 N1b有2~3枚区域淋巴结转移 N1c浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植(TD,tumor deposit),无区域淋巴结转移 N2有4枚以上区域淋巴结转移 N2a 4~6枚区域淋巴结转移 N2b7枚及更多区域淋巴结转移 远处转移(M) M0无远处转移 M1有远处转移 M1a远处转移局限于单个器官(如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结),但没有腹膜转移 M1b远处转移分布于一个以上的器官 M1c腹膜转移有或没有其他器官转移 解剖分期/预后组别 soso_tc_slider_img 注: 1.cTNM是临床分期,pTNM是病理分期;前缀y用于接受新辅助(术前)治疗后的肿瘤分期(如ypTNM),病理学完全缓解的患者分期为ypT0N0 cM0,可能类似于0期或1期。前缀r用于经治疗获得一段无瘤间期后复发的患者(rTNM)。DukesB期包括预后较好(T3N0M0)和预后较差(T4N0M0)两类患者,DukesC期也同样(任何TN1M0和任何TN2M0)。MAC是改良Astler-Coller分期。 2.Tis包括肿瘤细胞局限于腺体基底膜(上皮内)或黏膜固有层(黏膜内),未穿过黏膜肌层到达黏膜下层。 3.T4的直接侵犯包括穿透浆膜侵犯其他肠段,并得到镜下诊断的证实(如盲肠癌侵犯乙状结肠),或者位于腹膜后或腹膜下肠管的肿瘤,穿破肠壁固有基层后直接侵犯其他的脏器或结构,例如降结肠后壁的肿瘤侵犯左肾或侧腹壁,或者中下段直肠癌侵犯前列腺、精囊腺、宫颈或阴道。 4.肿瘤肉眼上与其他器官或结构粘连则分期为cT4b。但是,若显微镜下该粘连处未见肿瘤存在则分期为pT3。V和L亚分期用于表明是否存在血管和淋巴管浸润,而PN则用以表示神经浸润(可以是部位特异性的)。 5.肿瘤种植(卫星播撒)是宏观或微观不连续的散落在远离原发肿瘤部位、结直肠周围淋巴引流区域脂肪组织内的癌症结节,且组织学证据不支持残余淋巴结或可辨认的血管或神经结构。如果苏木精-伊红、弹力或其他染色可辨认出血管壁,应归类为静脉侵犯(V1/2)或淋巴管侵犯(L1)。同样,如果可辨认出神经结构,病变应列为神经周围侵犯(Pn1)。肿瘤种植的存在不会改变的原发肿瘤T分层,但改变了淋巴结(N)的分层。如果有肿瘤种植,所有区域淋巴结病理检查是阴性的则认为N1c。 记忆方法 鉴于很多同行对IIIA、IIIB、IIIC记忆较困难,本人提供一个比较简单的记忆方法,供大家参考。首先规定T1-T4a为1-4,T4b=4+1=5;N1=1,N2a=2,N2b=2+1=3;分期等于T+N数值之和。IIIA=2-3,IIIB=4-5,IIIC=6-8。例如T3N2b为3+3=6,为IIIC期。
高危因素,包括:T4(IIB、IIC 期)、组织学分化差(3/4 级,不包括 MSI-H 者)、 脉管浸润、神经浸润、肠梗阻、肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。低危因素指 MSI-H(微卫星高度不稳定性)或dMMR(错配修复蛋白缺失)。普危因素指既没有高危也没有低危因素者。