慢性乙型肝炎是亚洲慢性感染性疾病中最常见,感染率可能是最高的一种传染性疾病。中国自然人群感染率在2000年调查时达到10%。虽然大部分人没有症状,但隐含发病率可能非常高。比如:现实中,有些患者说,这么多年来肝功能一直正常,这次体检突然发现乙肝肝硬化了。甚至有些患者来门诊时说,我是小三阳,病毒一直是阴性的,肝功能也一直正常。怎么直接就发生肝硬化了呢?当然这类患者是少数。但这些少数患者说明了一个基本事实。只要乙肝没有彻底被根除,它都可能对我们的健康造成损害,我们的治疗之路就没有真正的结束。 另外,更多的患者是反复肝功能异常,原因千奇百怪。有些是患者自己固执的观点认为抗病毒治疗有危险。有些是认为我以前好好的,现在肝功能有点异常,吃点保肝药很快就回到以前的状态。也有一些希望通过某些神奇的偏方根治自己的病。还有一些是医生不合理的治疗导致病情出现反复波动。 虽然最近10年乙肝的治疗较10多年前多了很多治疗手段。出现了很多核苷类药物抗病毒,保肝药物也陈出不穷,但是,乙肝治疗的结果,并不是令人满意。为什么会这样?其中很大的原因是因为治疗不规范,另外,因为有些原因是因为病人不能坚持,也有一些原因,是因为,医生对乙肝这个病,发病机理认识不足,简单地认为,只要保肝或者只要抗病毒,就能够达到它的治疗目的。 先让我们看看急性乙肝的发病过程。 首先我们看到的是,转氨酶的升高,这时候,患者的病毒往往也是阳性,病人表现为大三阳,随着病情的进展,患者的转氨酶开始下降,病毒DNA转阴,病毒血清学表现为大三阳,随着病情的好转,这时候,大三阳,开始变为,小三阳,随着时间的延长,乙肝,表面抗原逐渐消失,表面抗体逐渐出现,表面抗体的出现意味着乙肝被治愈了,乙肝血清学表现为245阳性,那么第四项和第五项抗体,分别代表什么意义呢!第四项抗体的出现,提示患者病毒的复制能力减少或消失,而第五项抗体,如果持续的存在,这不但不能说明乙肝持续好转想法,它可能提示着乙肝在患者肝脏里面长期固定,因此真正意义上的乙肝自愈,应该是在随后会出现,乙肝血清学第四项消失,变为第二项和第五项阳性,随着时间的延长就像也会逐渐消失,仅留下第二项阳性,也就是表面抗体的阳性,只有单独的表面抗体阳性的患者,才能认为是彻底乙肝彻底治愈。目前在移植和免疫低下患者上偶尔能见到45阳性患者出现乙肝病毒再活越的现象。虽然是个案,但充分说明了这种情况的事实依据。因此,从乙肝急性发病到痊愈的过程看。乙肝彻底治愈至少需要达到表面抗原转阴,表面抗体出现。 那么,如何才能让慢乙肝患者达到这一状态呢。我用几个病例来说明。 患者一,患者(王)慢乙肝多年,大三阳。8年前因重型肝炎住院。痊愈后,长期使用恩替卡韦。1年前复查,患者HBVDNA阴性,小三阳。表面抗原滴度只有50不到。肝功能正常。无明显肝硬化。这时常规选择是继续使用恩替卡韦抗病毒。但我们说服患者使用干扰素。干扰素治疗3个月后,表面抗原转阴。继续使用3个月,患者表面抗体达到28IU/ML。患者自己要求再使用3个月干扰素。停药1年后患者仍然肝功正常,HBVDNA阴性。两对半25阳性。 患者二、患者(沈)反复肝功异常,ALT波动在100以内。小三阳,HBVDNA阴性。这5年来各家医院的门诊医生都说他是脂肪肝。反复使用保肝药。用药肝功就正常,停药不久就出现反复。患者很纠结。我们给予患者肝组织活检。病理提示病毒性肝炎,肝内无脂肪堆积。给予患者干扰素治疗后患者肝功在3个月后自然正常。到9个月后患者表面抗原消失表面抗体出现。 患者三、患者(徐)为母婴垂直传播感染。病毒载量大于8次方。反复肝功异常,保肝治疗无效。大三阳。查表面抗原45000IU/ML。给予患者使用恩替卡韦治疗6个月,患者病毒DNA阴性,但仍然肝功异常。ALT100IU/ML左右。使用保肝药仍然无法正常。给予患者干扰素抗病毒治疗。9个月后停用干扰素,继续使用抗病毒药物。目前肝功正常,病毒阴性,小三阳。表面抗原滴度4300多。看到了彻底治愈的希望,但治疗还没有完成。 患者四、患者(曹)为母婴垂直传播感染。病毒载量7次方。反复肝功异常,大三阳。查表面抗原22000IU/ML。患者希望能一次性治愈。直接使用干扰素治疗。他的医生就顺着病人的意思使用了干扰素。6个月后,患者病毒载量5次方。表面抗原18000IU/ML,仍为大三阳。疗效不佳。是继续坚持,还是放弃变为两难。患者五、患者大三阳,肝功正常。病毒载量4次方。患者不愿意抗病毒治疗。给予患者长期口服某种免疫增强药物。口服1年后复查,患者肝功正常,HBVDNA阴性。两对半变为小三阳。 患者六、患者大三阳,轻度肝功异常,病毒载量6次方,表面抗原4900多。使用干扰素后9个月患者病毒阴性,肝功正常。小三阳。表面抗原800多。很多人这时候会选择停药观察。但我们建议患者继续使用干扰素。2年后患者表面抗原只有10。继续鼓励患者坚持。到2年半时患者表面抗原转阴。表面抗体滴度30IU/ML。继续坚持治疗半年。患者表面抗原滴度达到100IU以上。 患者七、患者09年乙肝大三阳,病毒大于9次方,肝功正常。使用拉米夫定抗病毒,2年后出现肝功异常,病毒6次方。加用阿德福韦酯。到2012年患者再次出现肝功轻度异常。病毒4次方。改用恩替卡韦。使用1年后病毒仍然无法转阴。肝功轻度异常。医生给予恩替卡韦联合阿德福韦酯治疗1年。患者仍然病毒为5次方。肝功异常。目前未发现经典病毒变异位点变异。查表面抗原29000IU/ML。我们给予患者换用替诺福伟后3个月患者病毒是3次方。仍然没有转阴。目前还在治疗沟通中。 从上面的7例情况看,乙肝的治疗不是一蹴而就的。当然这些是个案,不能完全代表总体。但抗病毒和调节免疫是彻底治愈乙肝的关键。如何选择治疗方案,非常重要,不适当的治疗方案不但浪费患者的金钱,而且增加患者痛苦。另外,治疗的目标应该在治疗前就已经明确,没有目标的治疗,最终是无法评价疗效的。不知道什么时候应该继续坚持。什么时候应该放弃。 总得来说,乙肝治疗的最终目标是表面抗原的转阴,表面抗体出现。乙肝难以根治,主要是因为CCCDNA难以清除,这是导致患者停药后复发的重要原因。而CCCDNA是在肝细胞内的。清除它有时会损伤肝细胞。因此治疗需要在肝细胞和病毒之间来平衡。这需要医生全面仔细的观察患者对治疗的反应。另外,表面抗原和CCCDNA正相关。因此,清除表面抗原才能说明清除了乙肝的CCCDNA。清除CCCDNA这是个漫长的过程。需要规范的治疗和耐心。不合适的抗病毒药的选择只会增加治疗难度(病例7就是不规范治疗的代表,导致后续治疗困难)。 前面讲的都是抗病毒,表面看只是使用了干扰素和核苷类药物。看似简单,但治疗时机非常重要。个人体会是一定要在正确的时机选择正确的治疗。并且要有关键的观察指标来反应治疗的结果。选择不合适的观察对象,会导致对病情的判断错误。还有就是人体的免疫调节在治疗乙肝的过程中有不可忽视的作用。(待续)
患者2013年7月17日入院。入院时患者谷丙酶3400.胆红素213.PT20S.2013年7月18日谷丙酶3136.胆红素234.PT22.1S.经综合治疗后,2013年7月22日谷丙酶985.胆红素121.PT17S.该病人算是暂时阻止了急性肝衰竭的自然进程。有了前面5个成功抢救经验,这第6个感觉更顺手了。
已有充分证据表明,抗病毒是治疗慢性乙型肝炎(CHB)的关键措施,持续有效的抗病毒治疗可减轻和逆转肝脏炎症活动度和纤维化程度,延缓和减少晚期肝病及其并发症的发生。选择合适的治疗时机是保证抗病毒治疗获得最佳效果和减少病毒耐药的关键,而采取适当的疾病状态评估方法是确定治疗时机的前提。一、初次评估 CHB 的疾病状态评估应当建立在已知的慢性HBV 感染自然过程的基础之上对CHB 进行初次评估的目的应当是确定患者所处的自然阶段疾病的严重程度需要的监测频度和采取的治疗选择 初次评估应当包括全面的病史询问系统的体格检查和必要的实验室和影像学检查病史询问的重点是可能的感染方式和时间,应当聚焦乙型肝炎家族史血液制品暴露史注射药物滥用史外伤手术史职业暴露史性接触史纹身史等CHB 患者的具体感染时间通常难以确定,大多数患者不描述其急性肝炎病史,其感染的具体时间可能不清楚献血史很有用在美国,供血者筛查HBsAg 始于1972 年,筛查抗-HBc 始于1987 年;在中国,供血者筛查HBsAg 和抗-HBc 的具体年份因地区而有所不同,但基本与美国同步乙型肝炎治疗史很重要,包括中药或草药和抗病毒药物治疗史 大多数CHB 患者的体格检查没有异常异常体征如黄疸下肢水肿肝掌蜘蛛痣蛇发头征(脐周静脉曲张)肝脏肿大或萎缩脾脏肿大腹水等的出现常提示晚期肝病 常规实验室检查应当包括血液常规血清生化套餐(丙氨酸转氨酶天冬氨酸转氨酶碱性磷酸酶γ-谷氨酰转肽酶直接胆红素总胆红素白蛋白球蛋白胆碱酯酶等)血清蛋白电泳血清乙型肝炎标记物套餐(HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc)血清HBV DNA 等,以帮助证实诊断和确定疾病所处的自然阶段血清转氨酶应当与HBV DNA 检查同步进行在免疫耐受期,正常的血清转氨酶与持续高载量的血清HBV DNA( >10^6 IU/ml)相伴随;在免疫激活期,波动的血清转氨酶与波动的中载量的血清HBV DNA[(2 ~1000) ×10^3 IU/ml]相伴随;在免疫控制期,正常的血清转氨酶与持续低载量的血清HBV DNA( <2 ×10^3 IU/ml)相伴随晚期肝病可能表现为正常的血清转氨酶和波动的中高载量的血清HBV DNA需要强调的是,血清转氨酶的正常参考值还存在争议,因此,解释测定结果时,血清转氨酶的绝对值可能比基于当地的正常参考值上限的相对值更重要,因为目前接受的正常参考值上限与肝脏损伤和肝病进展的程度有一定相关性 丙型肝炎病毒(HCV)丁型肝炎病毒(HDV)共感染的相关检查也有必要纳入常规,因为它们显著影响CHB 患者的治疗和预后在常规临床实践中,其他一些实验室检查如淋巴细胞亚群细胞因子HBV 基因型耐药相关的HBV 变异株等不宜列入常规如果病史体格检查和常规实验室检查提示晚期肝病时,血浆凝血酶原时间甲胎蛋白和其他肿瘤标记物可以选择腹部超声波检查很重要,检查者应当注意是否存在晚期肝病的征象如肝脏形态异常脾脏肿大肝内占位腹水门静脉血流改变等腹部CT 和MRI 不被列入常规,但如果发现有肝内占位,为进一步明确诊断,可以选择 作为评价CHB 疾病状态的一部分,肝活检的作用尚存争议虽然目前还没有绝对的肝活检指征,但肝活检仍然是确定炎症活动度和纤维化程度的“金标准”肝活检最重要的作用是有助于决定是否需要抗病毒治疗对于血清转氨酶正常的患者,肝活检在鉴别免疫耐受期免疫激活期免疫控制期和晚期肝病方面具有特别重要的意义但是,如果患者的治疗指征显而易见,肝活检只具有基线评价的作用判别CHB 肝组织病理学状态的一些血液指标和模型以及影像学方法已经被开发,它们对严重肝纤维化(病理学分期≥S3)和肝硬化的诊断具有很高的准确度,但对伴有非严重肝纤维化或非肝硬化的活动型肝炎的诊断效能有限,对决定抗病毒治疗的意义还未被证实治疗过程中动态观察肝组织病理学状态相关的血液指标和模型以及影像学参数也可能有助于疗效评价二随访评估 一次评估还不能准确地判定慢性HBV 感染者所处的自然阶段和疾病的严重程度,因此,合理地确定采取的治疗选择还需要进行随访评估随访评估的主要目的是再次判断疾病活动监测疾病进展和确定治疗时机需要反复提醒患者,CHB 是一种具有肝硬化肝细胞癌和肝脏失代偿潜在风险的慢性疾病,应当长期甚至终生接受监测 随访评估的频度应当基于CHB 疾病活动和进展的年龄特征和时间特点青春期以前的慢性HBV 感染者多表现为持续的免疫耐受状态,很少发生肝炎活动;处于青春期的慢性HBV 感染者开始表现为免疫激活,可发生不典型的肝炎活动;青春期以后的慢性HBV感染者多表现为持续的免疫激活状态,常发生典型的肝炎活动CHB 每次活动持续的时间一般为数周到数月CHB 患者发生肝硬化的年龄多在40 岁以上已有临床证据表明,保持持续充分病毒学应答的抗病毒治疗可以实现肝脏组织病理学分级和分期的逆转因此,对青春期以前处于青春期和青春期以后的慢性HBV 感染者,血清转氨酶和HBV DNA 的监测周期分别为6 ~12 个月3 ~6 个月和3 个月比较妥当大多数慢性HBV 感染者由免疫激活过渡到免疫控制处于免疫控制期的患者,3 个月的血清转氨酶和HBV DNA 的监测周期可以发现大多数疾病活动已经发生肝硬化的患者,可能出现自发性的肝脏失代偿和原发性肝癌,如果未进行抗病毒治疗,其监测周期应当为3 个月随访评估的内容应根据CHB 疾病进展的阶段加以选择所有患者均应被告知肝炎活动时的症状,如果出现了肝炎活动相关的症状,应当及时就医如果不出现肝炎活动相关的症状,对35 岁以下的患者,常规的血清生化和HBV DNA 检查通常可以判断疾病活动监测疾病进展和确定治疗时机;对35 岁以上的患者,除常规的血清生化套餐和HBV DNA 外,还应包括血液常规和血清蛋白电泳与单次检查有所不同,随时间改变的血小板计数血清白蛋白和γ-球蛋白构成比可能有助于早期发现肝硬化有肝硬化迹象的患者,每3 ~6 个月一次的腹部超声波和血清甲胎蛋白检查有助于发现肝细胞癌血清HBV DNA 载量低于检测下限的患者,其HBsAg 的年消失率为0.5% ~1.4%,并且有可能出现抗-HBs,应当不定期检查血清乙型肝炎标记物。三特殊人群的评估 慢性HBV 感染者在计划妊娠以前应当进行系统评估,其目的是确定是否可耐受妊娠和妊娠前后是否必须接受抗病毒治疗已发生失代偿或有失代偿倾向的肝病患者应避免妊娠妊娠期间随访评估的周期和内容与非妊娠的患者相同,但应当考虑到妊娠中晚期血清生化指标的生理变化 为避免药物的生殖遗传和发育毒性,计划妊娠的患者,如果疾病状态允许,尽量避免使用干扰素-α类和核苷(酸)类抗病毒药物拉米夫定替比夫定替诺福韦酯治疗过程中意外妊娠的患者,停止或继续治疗取决于患者的疾病状态;干扰素-α类恩替卡韦阿德福韦酯治疗过程中意外妊娠的患者,应当终止妊娠为稳定疾病状态和减少母婴传播,妊娠中晚期可使用拉米夫定替比夫定替诺福韦酯治疗,但不宜使用干扰素-α类恩替卡韦阿德福韦酯治疗需要强调的是,虽然有临床证据显示拉米夫定替比夫定在中晚期妊娠患者中的使用可减少母婴传播,但仅为减少母婴传播而对所有慢性HBV 感染人群采取抗病毒治疗仍应持慎重态度 需要接受免疫抑制治疗的慢性HBV 感染者,在治疗之前应当进行系统评估并告知患者肝炎活动时的症状,其目的是防止免疫抑制治疗诱导的病毒再激活和导致肝脏失代偿免疫抑制药物的剂量和疗程应当根据患者的肝病状态遵循个体化原则处于免疫耐受期的患者可不采取抗病毒治疗,但必须进行严密随访;肝硬化肝脏失代偿和处于免疫激活期控制期的患者,应至少在免疫抑制药物治疗开始前1 ~2 周使用核苷(酸)类抗病毒药物免疫抑制治疗期间随访评估的内容应当包括血液常规血清生化血清乙型肝炎标记物血清HBV DNA 等,随访周期的确定应当基于患者的疾病状态和免疫抑制药物的特点
我国是乙肝大国,约10-12%的人感染乙肝。纵向研究发现未治疗慢乙肝患者5年累计肝硬化发病率为8%-20%,代偿性肝硬化未治疗患者5年累计约20%发展为失代偿肝硬化[2–4,11–13],失代偿肝硬化患者未经治疗5年存活率为14-35%[2–4,12]。每年约2-5%的乙肝肝硬化患者发生原发性肝癌 [13])。乙肝病毒感染自然史分为5个阶段:1、免疫耐受期。也就是我们常见的大三阳,肝功能正常。这个阶段多见于青春期以前,也属于健康携带阶段。2、HBeAg阳性免疫激活阶段。临床上常见的大三阳,ALT反复异常。3、非活动性HBV携带阶段。多见于小三阳,肝功能正常,病毒低水平复制。4、HBeAg阴性慢乙肝阶段。小三阳,或1、5阳,但肝功能再次反复异常。5、HBsAg阴性阶段。多见于2、4、5阳性阶段,肝功能稳定。HBVDNA阴性。注意:除免疫耐受期外以上各阶段均可发生肝硬化,或发生肝癌,只是各阶段发生率不同。乙肝抗病毒临床治疗对策,主要按下列10个问题进行了回答:1、治疗前应如何评估肝脏疾病?2、治疗目标和终点?3、应答的定义?4、一线治疗药物的选择?5、治疗应答的预测?6、耐药的定义,如何处理耐药?7、如何进行治疗监测?8、什么时候应中断治疗?9、特殊人群如何治疗?10、抗病毒治疗外的话题?1、治疗前应如何评估肝脏疾病?首先应评估肝病和HBV的关系,以及肝病的严重程度,所有直系亲属及性伴侣应检测HBV-M,HBV-M阴性应注射疫苗。由于存在ALT正常的免疫耐受期和ALT间歇正常的非激活期,因此应进行长时间的随访。每3个月一次。肝脏疾病评估项目如下:1)ALT,AST,AKP,GGT,TBIL,ALB,球蛋白,PT,血常规,超声。2) HBVDNA。(WHO推荐使用IU/ml表示HBVDNA的水平。建议将copies/ml更换为IU/ml。1IU≌5.6拷贝/ml,10E4 copies/mL ≌2000 IU/mL)3)是否有共感染。如HIV,HDV。以及是否有酒精肝或AIH,代谢性肝病。抗HAV阴性患者建议使用HAV疫苗。4)肝组织活检可辅助决定是否治疗。瞬时弹性扫描可很好的对肝硬化进行非创伤性检查,但ALT升高时结果不可靠。2、治疗目标和终点?目标:改善慢乙肝(CHB)患者生活质量,阻止病情进展为肝硬化,失代偿肝硬化,原发性肝癌。终点:理想终点是HBSAg消失,现实终点是持续病毒学阴转。1)E抗原阳性或阴性病人如果发生表面抗原消失,即使没有表面抗体出现,也将获得长期缓解。2)持续病毒阴转,生化学应答,E抗原消失,抗体持久出现,多数患者也将获得长期缓解。3)在长期抗病毒治疗后,持续病毒无法检测可能也是较好的治疗终点。注意:干扰素虽然疗程相对较短,但副作用大,短期费用高,达到理想终点的比例低。而核苷类似物虽然治疗方便,但需要长期治疗,治疗过程中可能发生病毒变异,因此理想终点难以达到。这和乙肝病毒cccDNA在肝细胞内长期稳定存在,难以清除有关。研究发现cccDNA和HBSAg成正相关,HBSAg的消失在一定程度上能表明乙肝的治愈。另外,病毒学研究发现cccDNA的半寿期约8个月,病毒学家认为如果能够完全抑制病毒的复制,使cccDNA库不能的到补充,约需要16年将衰减完毕。因此抗病毒是一个长期的过程,需要患者的充分理解和配合。3、应答的定义?应答分为生化学,血清学,病毒学,组织学应答。应答对于药物也分为两部分,一个是干扰素(IFN),一个是核苷类似物(NAs)。干扰素:生化学应答是否持续应在停药后至少随访1年,每3个月1次,部分病人应随访2年进一步确定是否发生持续应答。血清学应答是E抗原阳性转为抗体阳性,表面抗原转为表面抗体。病毒学应答是治疗后6个月HBVDNA< 2000 IU/ml.,并且停药后维持6到12个月。持续病毒学应答至少在停止治疗后HBVDNA< 2000 IU/ml.持续12个月。NAs治疗:1、原发无应答指治疗后3个月HBVDNA相对基线下降< 1 log10 IU/ml。2、病毒学应答指HBVDNA低于检测线,每3-6个月检测一次。3、部分应答:治疗6个月HBVDNA下降大于1 log10 IU/ml。4、病毒学突破:HBVDNA水平较治疗最低点升高1 log10 IU/ml。5、HBV对NAs抵抗(耐药)6、NAs停药目前还没有通用的实践数据。少数病人可停药,停药定义同干扰素组织应答:1、完全应答:病毒学应答加上HBSAG消失,2、部分应答:HAI积分下降2分以上。4、一线治疗药物的选择?治疗指征:HBVDNA> 2000 IU/ml,ALT不正常,或者严重肝脏疾病。免疫耐受病人:E抗原阳性:年龄小于30,ALT正常,高病毒载量,无HCC和肝硬化家族史,无肝病证据的患者可不治疗或活检,但应3-6个月随访一次,30岁以上,有HCC和肝硬化家族史应考虑活检或治疗。E抗原阴性:ALT正常,病毒载量在2000 -20,000 IU/ml,无肝病证据,不治疗或活检。但须密切随访3年,3年后应按非激活CHB患者一样随访终身,无创评价肝硬化程度。免疫活动期慢乙肝患者抗病毒治疗无论E抗原阳性或阴性,都面临两种选择,1、干扰素。2、NAs。干扰素的优点是有限的疗程(一般为12个月),无耐药风险,较高的血清转化率(PEG-IFN-2a治疗6个月后12个月时HBsAg 消失率在 3%,3年时增加到9% ,5年12%。NA治疗 HBsAg 消失率为0.)。缺点是中等的抗病毒效能,严重副作用的风险,耐受性差,需要皮下注射。NAs的优点是高效抑制病毒,耐受性好,口服方便。缺点是:无法定义疗程需长期治疗,病毒变异的风险,部分药物远期安全性未知。NAs耐药率见下图:我国大多数患者是通过母婴传播感染了乙肝病毒的患者都经历过一个免疫耐受状态。这个时候因为小孩免疫功能尚未健全,免疫系统还不能识别乙肝病毒,此时抗病毒治疗效果不佳。随着年龄的增长,初中、高中的学生免疫功能逐渐完善,感染者免疫系统逐渐开始辨识乙肝病毒,免疫细胞对病毒的攻击反复进行。此时选择免疫调控及抗病毒“双管齐下”的干扰素治疗或其它抗病毒治疗方法,可以有效地抑制乙肝病毒复制,以获得病情长期稳定、有效控制疾病进展的结果,是抗病毒的最佳治疗时机。由于抗病毒药物各有特点,具体治疗方案需与临床医生具体沟通。注意:我国PEG-IFN-2b 、恩曲他滨、替诺福韦目前还未被允许用于乙肝治疗。。5、治疗应答的预测?1)干扰素治疗前:E抗原阳性CHB,HBVDNA<2 * 10E8 IU/ml,ALT 2-5倍,HBV基因型A或B较D/C有更高的表面抗原消失率。治疗期间:E抗原阳性CHB,12周时HBV DNA <20,000 IU/ml ,有50% 机会出现 anti-HBe血清学转换[105]。最近有数据表明 12周时HBsAg <1500 IU/ml 是anti-HBe 血清学转换强烈预测因子[107,108]。如果12周时HBsAg >20,000 IU/ml 或 HBsAg定量无变化 提示发生anti-HBe血清学转换可能性非常低[107–109] 。E抗原阴性CHB,12周时HBV DNA <20,000 IU/ml 有50% 机会出现停药后持续应答。几个最近的研究表明HBsAg 下降可以预测病毒学应答和HBsAg 消失 [113–115].2)NAs:治疗前:E抗原阳性CHB,HBVDNA<2 * 10E8 IU/ml,ALT 2-5倍,anti-HBe血清学转换高。病毒基因型无影响。治疗期间:拉米夫定、替比夫定治疗24周病毒学应答 ( HBVDNA低于检测线) 预示低耐药率。如何选择干扰素和NA治疗:主流观点认为干扰素无耐药,疗程相对短,有高的血清学转化。NAs 单药治疗首选恩替卡韦或替诺福韦(高耐药屏障),其他3个NAs 只在无法获得前2药或确定有效或某些特殊原因(如有其他严重疾病、肝硬化)的情况下选择。6、耐药的定义,如何处理耐药?耐药是指NAs治疗后,患者的病毒载量下降<2log,或者血液中病毒载量转阴后再次出现。NAs治疗失败首选要区分原发性无应答(ADV约有10-20%的患者可能出现)和病毒学突破。药物选择根据基因耐药位点进行。_ Lamivudine 耐药: 换 tenofovir (或如果无法获得替诺福韦加用adefovir) (B1)._ Adefovir耐药:如果病人前期对 adefovir不敏感,换用 entecavir 或 tenofovir (B1); entecavir 首选用于高病毒载量的病人 (C2). 如病人先天 lamivudine耐药, 换 tenofovir (C1)._ Telbivudine 耐药: 换 tenofovir (或如果无法获得替诺福韦加用adefovir) (C1)._ Entecavir 耐药:换或加 tenofovir (或如果无法获得替诺福韦加用adefovir) (C1)._ Tenofovir 耐药: tenofovir 耐药目前还没有数据,因此没有经验。但从耐药位点看应加用恩替卡韦, 替比夫定、,拉米夫定或 恩曲他滨 (C2). 用恩替卡韦可能更好,特别是在前期使用过拉米夫定的患者(C2).7、如何进行治疗监测?干扰素:每个月测 血常规、ALT。每3个月测TSH. 所有病人在治疗期12个月内进行治疗安全性监控。.治疗6个月,12个月及治疗后6-12个月应检测HBeAg 、anti-HBe、 HBV DNA。12个月内如发生HBV DNA阴转,anti-HBe阳转,应检测HBsAg定量,并进行监测。如HBsAg 阴转应监测anti-HBs.水平。E抗原阳性病人如治疗3个月HBsAg> 20,000 IU/ml或 HBsAg 无变化且E抗原转换可能性小[107–109];建议考虑停止PEG-IFN治疗。E抗原阴性病人如12个月内HBVDNA持续阴性,应监测HBsAg定量.其余同E抗原阳性病人E抗原阴性病人治疗3个月如HBsAg 无下降并且 HBV DNA 下降低于2 log10 IU/ml建议考虑停止PEG-IFN治疗[111,112]。NAs:每3个月监测ALT、HBV DNA,每年监测定量两对半。Telbivudine :需额外监测肌酸激酶,观察肌肉是否有酸痛症状。Adefovir:需额外监测肾功能,血清磷,尿常规Entecavir:有肌肉不适,或恶心症状时需监测血清乳酸浓度,或二氧化碳结合率。8、什么时候应中断治疗?干扰素治疗见7。NAs 治疗可能是长期的,停止治疗可能要等到HBsAg消失,特别是在肝硬化病人上更应如此。HBsAg应12个月监测1次。9、特殊人群如何治疗?肾病患者应根据肌酐清除率调整NAs剂量。同时监测肌酐水平。血药浓度监测,替诺福韦对肝硬化病人骨密度的影响,替比夫定导致的肌病,恩替卡韦、替诺福韦的长期致癌作用还有待研究。乙肝肝硬化病人使用干扰素是禁忌,恩替卡韦和替诺福韦首选考虑。但在失代偿肝硬化患者使用恩替卡韦发生乳酸酸中毒可能性更高(MELD积分 >20) [153]。即使使用有效的NAs,但HCC发生率在这样的病人中仍然很高,甚至不能阻止病情的进展,因此仍需定期监测B超,AFP,必要时需要肝移植。肝移植前推荐使用高耐药屏障的NAs治疗。Lamivudine 或 adefovir 联合HBIg可以减少移植物再感染,感染率< 10% [155,157,158].。entecavir 不联合HBIG预防也能有效 而安全的阻断HBV复燃 [159].HIV共感染患者:建议使用替诺福韦、恩曲他滨、拉米夫定等药物控制。HDV共感染患者:(PEG-)IFN是唯一对 HDV有效的药物 [178–183],治疗后3-6个月检测HDVRNA,治疗1年可能是必须的,延长疗程或许能受益。然而,目前还没有公开数据来确定疗程。虽然NAs对HDV无效,但控制HBVDNA在2000 IU/ml可能是需要的。HCV共感染:治疗HCV的同时使用NAs控制HBV的复制。急性肝炎:使用NAs可能是有利的,但没有大样本数据支持。(A1).儿童:治疗前应严格评估。目前只有常规干扰素,拉米夫定,阿德福韦有安全性和有效性数据。孕妇:IFN为禁忌。FDA将拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦列为C级,替比夫定和替诺福韦列为B级。拉米夫定和替比夫定治疗妊娠3个月后的HBsAg阳性且有高病毒载量(HBV DNA >10E6–7 IU/ml)的孕妇显示是安全的,且能减少宫内传播和围产期传播(同时BB给予主动和被动免疫)的几率[208,209,211–213] (B1).如孕妇未进行抗病毒治疗,特别是产后,有出现肝炎活动风险。应密切随访。抗病毒治疗时哺乳的安全性还不清楚,可以放弃哺乳。替诺福韦在乳汁中的浓度已有报告,期口服生物利用度有限,因此婴儿只是暴露在较小浓度下,认为是安全的。免疫抑制的病人:在免疫抑制治疗或化疗前有HBsAg 和 anti-HBc阳性的病人应检测HBV DNA水平,并进行监测,且应预防性NAs抗病毒治疗。肾衰、肾移植患者:这部分患者如无乙肝,应接种疫苗。CHB合并肾功能不全可使用干扰素或NAs治疗,但要调整剂量。治疗期间应进一步根据肾功能监测的结果调整治疗剂量。同时合并有高血压,糖尿病等合并症应被控制。肾移植患者应避免使用干扰素,建议使用NAs预防。有肝外损害表现的患者:如皮肤损害,结节性动脉炎等,使用干扰素可能使病情恶化,这方面的对照研究极少,个案报道显示NAs治疗有效,拉米夫定有较多的数据支持,恩替卡韦,替诺福韦可能更有效。10、抗病毒治疗以外的话题?现在很多医院和肝病科医生都在讲抗病毒。好像除了抗病毒就没有其他治疗了。其实抗病毒只是手段,目的是要肝脏炎症静止。如果抗病毒后肝炎仍然不静止,一方面要去寻找原因,另一方面还要减轻或抑制肝脏炎症。特别应将肝脏炎症的控制摆在首位。肝脏炎症不能被控制提示肝脏功能在不断的减退,肝脏功能一旦衰竭,即使没有了病毒,人的生命也将不复存在。因此,NAs抗病毒时,应在一段时间内联合使用保肝药或中药调理使ALT早日正常。当年没有NAs时的那些被证明有效的治疗应该联合使用(如甘草类药物,五味子类药物)。抗病毒治疗时,特别是使用干扰素抗病毒治疗时,可以适当辅以免疫调节治疗可能是有益的。乙肝患者并不是免疫低下,而是免疫不平衡。目前的研究已经证实了这一点。乙肝的发病,主要是由于辅助抑制性T淋巴细胞功能相对下降,导致相对辅助杀伤性T淋巴细胞功能增强导致。目前西医方面的免疫调节药物全部是增强免疫功能(如胸腺素)。有时可能不能起到预期的效果。因此,在调免疫方面可以适当考虑中医治疗,因为,中医讲究的是平衡,大到宇宙,小到人体内环境,均需要处于平衡状态。西医讲的人体内环境稳定,就是一种平衡,内环境一但不稳定,则人将无法生存。所以,无论是免疫的平衡,还是人体内环境的平衡,以及人与自然环境的平衡,最终,西医和中医将殊途同归。乙肝肝硬化的病人应该进行生活指导,特别是失代偿的病人。如避免不洁饮食,特别是生的食物包括水果,咸菜等食物,因为出现感染的危险比吃水果的好处要大。临床上也能见到每次肝功都正常的病人仍然肝硬化,有文献认为是轻微炎症导致的。这部分人有的HBVDNA低于检测线,要不要抗病毒?要不要抗纤维化治疗?目前尚没有回答,也没有系统研究。建议患者肝脏活检。
医生的自信,仁慈,富有活力是病人评价出好医生的前三位的特征。自信来源于知识的渊博,仁慈来源于优良的品德,活力来源于无尽的兴趣。好医生25条: 1、一个好医生应了解疾病的发病机制和病理生理,并能应用这些知识解决临床问题。 2.一个好医生应该通过经常阅读文献,追踪近30~40年及至医学最新进展,以此奠定自己坚实的医学知识基础。 3.一个好医生应从所有渠道尽可能获得最多的资料,如患者、家属的记录。 4.一个好医生应对偶然听到的患者某些既往病史进行质疑。 5.一个好医生应具备良好的临床技能。 6.一个好医生应就特殊目的进行特殊检查。 7.一个好医生总是在寻找新的线索。 8.即使患者疾病病因明显,一个好医生仍需寻找患者有无其他问题。 9.一个好医生应注重细节。 10.一个好医生应注重全部临床表现,而不仅仅是脱离整体的某个细节。 11.一个好医生能就患者的问题形成的最初临床印象进行再评价。 12.一个好医生在诊断或治疗存在疑问时,能够向其他医生请教。 13.一个好医生应随时监控患者的治疗情况,评价治疗是否恰当,进行及时修正。 14.一个好医生能够将来自患者的病史、体格检查结果与实验室检查资料汇总,并进行整体思考。 15.一个好医生应清楚、准确地记录临床诊疗活动。 16.一个好医生应是一个教育家,应对患者及家属进行宣教。 17.一个好医生应清楚其治疗方案潜在利弊、并发症以及不良反应。 18.一个好医生在讨论患者的检查结果或对患者进行治疗前应确保患者完全清楚这些检查或治疗能够解决问题。 19.一个好医生与患者及其家属谈论病情预后时,应温和、乐观而又不偏离实际。 20.一个好医生在采集病史时,应让患者讲述病情的发生发展过程。 21.一个好医生知道其治疗计划是否有治病效力,还是临时的姑息手段。 22.一个好医生知道应使患者知晓自己存在的特殊问题,病情有轻有重,多数居中。 23.一个好医生应做到与患者交谈而非训话。 24.一个好医生,当告之患者几种不同治疗方案时,不可要求患者一定选择要实施的方案,要尊重患者的决定。 25.最后,如果对患者以后的临床评估与最初诊断不相符,一个好医生应做到不怕推翻自己的诊断。
肝衰竭(重型肝炎),该病病情严重,死亡率高。发病机制较为复杂,目前尚未完全清楚,现在得到一致认可的结论是病毒复制及其蛋白抗原和宿主免疫相作用的结果。肝炎病毒(也可是其他原因导致如:药物、毒物、血栓等)在一定条件下引起宿主免疫应答的异常大概是重型肝炎发病的主要环节,其病理基础是肝细胞的大量坏死导致肝功能衰竭,由此引发的内毒素血症进一步恶化肝功能而导致宿主死亡。 患者来我处住院是往往已经错过了宿主免疫应答阶段(这一阶段有特殊治疗可阻断病情进展),达到肝细胞大量坏死期。在这一期的治疗以控制内毒素血症为主。病人的病情不断恶化往往是因为有潜在的感染未能控制。因此,对于重型肝炎的治疗首要任务是要判断有无感染可能,积极控制感染是治疗的关键。 首先、感染常来源的部位为肠道和肺部。其中肠道感染导致的原发性腹膜炎占70%以上。故患者住院期间应严格注意饮食卫生。我一般会要求病人禁止吃任何生的食物。包括水果。 第二、密切观察病情。患者应仔细注意自己的任何症状的改变,及时向医生反映。 1、观察大便情况,大便的次数形状,大便时的感觉有无总要解大便却解不出什么,大便是否有粘液,粘液的颜色。这些改变往往提示肠道发生不同的感染了。 2、体温是否正常,正常体温全天腋下量不应超过37.2度。 3、是否有咳嗽咳痰,有痰是否粘稠等。 4、如有条件,还应检测手指氧饱和。 5、是否再次出现腹胀。 6、在重肝开始恢复时,任何黄疸的再次升高均提示有感染发生的可能。要积极寻找感染源。 第三、注意休息。要求患者绝对卧床休息,每日睡眠在10小时以上。 第四、注意个人卫生。简单点就是每天做你平时早上起床和晚上睡前都必须做的事。小窍门:住院期间如何消毒碗筷有一个快速的方法。把碗筷洗净,晾干,用前在微波炉里高火转30秒基本可达到灭菌的效果。
我们的临床观察发现乙型重型肝炎早期,临床常见症状为高度的乏力,明显腹胀等非特异性症状,同时有尿黄,且尿色每天在加深。这时肝细胞可能还没有大量死亡,主要表现为变性水肿,而患者肝功能却表现出急剧下降,ALT急剧升高,我们称这一时期为变性衰竭期,这和国内2011版肝衰竭指南上的早、中、晚期的分期有很大的区别。其临床特征是:1、转氨酶急剧升高,ALT>1000U/L,2、凝血功能低下或快速下降,PTA<40%,或INR>1.5。3、黄疸快速上升,每天升高超过17μmol/l.,但总胆红素不一定大于171μmol/l.。4、可合并肝性脑病I到II期。5、无明显感染存在。前期的临床研究也提示这种情况的存在。如不能在此阶段阻断肝炎的进一步发展,待其进入以坏死为主要表现的肝功能坏死衰竭期,则治疗非常困难。因此,如出现上述情况应立即就诊。一但错过这一时期进入坏死衰竭期,该病平均死亡率将达到40%。严重的(PTA<20%的患者)如不进行肝移植,内科治疗死亡率为90%,人工肝对该病也不能有很好的效果。 目前我们已通过激素的冲击治疗成功挽救了这样的患者6名,均没有进行肝移植。目前成功率为100%。
临床上常遇到肝硬化失代偿患者有严重的低钠血症,甚至电解质紊乱。究其原因,主要是医生嘱咐患者要限盐。因为患者有水钠潴留,并且认为患者低钠不是因为钠少,是稀释性低钠血症,因此不能补钠。 这个观点应纠正。肝硬化失代偿患者常需要使用利尿剂,目前用于临床的常见利尿剂均是排钠利尿剂,如果患者出现低钠,机体本身就会停止钠的排泄(见生理教材),严重低钠时,使用利尿剂将无法排除钠,无法排钠,则无法产生利尿效果。临床实践的研究结果也提示肝硬化失代偿患者血钠维持在正常低限时,利尿效果最好。 另外,人体需要的是内环境稳定。血钠的稳在正常范围才能减少其他并发症的可能。 因此建议患者在饮食上无需严格限制盐的摄入。可正常饮食,有腹水时可适当减少饮水。
首先、要注意绝对的饮食卫生。建议不要吃任何生的食物,包括咸菜,白案食物,甚至是水果。因为,吃这些食物如果发生肠道的感染所带来的危害要远大于这些食物营养所带来的好处。这主要和肝衰竭时导致肝功能恶化的原因有关。在肝衰竭恢复期,导致患者病情恶化主要原因是肠道的感染和肠源性内毒素血症。有人说,我吃的食物是干净的,都用开水烫过。我告诉你,开水烫只是你心理上的自我安慰,并不能真正杀死细菌。相信谁也不会吃腐败变质的食物,但美味的食物不代表是卫生的。去年德国爆发的豆芽被大肠杆菌污染事件就是例证,豆芽是新鲜的,没有任何变质,但被细菌污染了。直接生食导致爆发性肠道感染,部分身体差的就发生了死亡,这就是血的教训。第二、避免坚硬难消化食物。因为肝硬化失代偿患者几乎都有食道胃底静脉曲张,有发生上消化道大出血的危险。同时肝硬化失代偿的患者常合并有门脉高压性胃病。因此,患者常感觉餐后上腹胀,有消化不良表现。故建议患者避免食用油炸,坚果等食物。另外,推荐患者吃饭时应放慢速度。每口食物多咀嚼一下。本人统计如果一口食物咀嚼30下可以确保嚼烂。第三、如有腹水的患者建议适当控制饮水。
肝硬化失代偿患者在保证足够热量的前提下,可合理分配饮食次数。但应晚上睡前加餐。因为肝衰竭时,肝脏内部肝糖原储备不足,一方面、夜间易发生低血糖。另一方面,当肝糖原消耗完毕后,将通过糖异生来提供机体所需要的能量,这时蛋白将会被用于供能。因此,晚上睡前加餐有利减少白蛋白的消耗。建议晚间睡前食用100克左右的米、面类食物(如面包、面条等)。