肉毒毒素(Botulinum toxin, BTX)是由肉毒梭菌产生的一种神经毒素,通过抑制神经递质释放,具有较强的肌肉松弛作用。7型BTX中,A型肉毒毒素(Botulinum toxin A, BTX-A)毒力最强且最稳定,最早被用于实验研究及临床治疗。在儿童脑性瘫痪的康复治疗中,BTX-A的临床应用已受到国内外康复医师的广泛重视。A型肉毒毒素注射治疗作为一种辅助疗法,为痉挛型脑性瘫痪儿童康复训练创造肌肉松弛的有利条件,以便通过功能训练纠正异常姿势、改善运动功能,提高生活质量。本文使用A型肉毒毒素对痉挛型脑性瘫痪儿童的痉挛肌群进行注射治疗,疗效显著,报道如下。 资料与方法一、病例选择1、纳入标准:(1)符合儿童痉挛型脑性瘫痪诊断标准;(2)双下肢肌张力增高(每组肌群改良Ashworth量表分级≥2级);(3)年龄2~8岁,能理解简单指令;(4)认知水平较好(Gessel智测IQ>70分);(5)未经过BTX-A治疗,未经过外科手术。2、排除标准:(1)过敏体质、严重肝肾功能不全或凝血功能障碍;(2)近期服用氨基糖甙类抗生素或体温大于38℃;(3)存在神经肌肉接头病变,如重症肌无力;(4)存在外周运动神经疾病,如肌萎缩性侧索硬化;(5)存在遗传代谢性疾病,或已存在固定的关节、肌肉挛缩。二、临床资料 2008年7月~2010年7月我院康复中心收治的符合纳入标准的脑性瘫痪儿童200例,所有患儿均存在明显肌肉痉挛(不同程度的剪刀步态和马蹄足畸形)。根据随机数字表随机分组为A型肉毒毒素注射组(注射组)和单纯康复治疗组(对照组)各100例。注射组中,男性52例,女性48例,平均年龄48.46+15.58月;对照组中,男性51例,女性49例,平均年龄48.47+15.20月。注射组注射BTX-A后次日开始进行康复训练。注射治疗前均获得家长同意并签署知情同意书(已获得伦理委员会同意)。对照组仅采用与注射组完全相同的康复训练,未使用BTX-A注射治疗。注射组和对照组年龄、性别、病程、功能障碍程度分级及改良Ashworth量表分级(多组肌群的均值)经统计学检验差异均无统计学意义(P>0.05),说明两组间具有齐同可比性。其中年龄、病程比较采用t检验;性别、运动障碍程度分级、改良Ashworth量表分级比较采用x2检验。(见表1、表2、表3)表1 两组患儿一般资料比较组别例 数 年龄(月)性别(男/女,例)病程(月)注射组10048.46+15.5852/4848.46+15.58对照组10048.47+15.2051/4948.47+15.20注:两组年龄、性别、病程比较,差异均无统计学意义(P>0.05),两组间具有可比性。表2 两组患儿运动障碍程度分级比较(例)组别例数Ⅱ级Ⅲ级Ⅳ级注射组100187210对照组10024688注:两组分级比较,P>0.05,差异无统计学意义,两组具有可比性。表3 两组患儿Ashworth量表分级比较(例)组别例数2级~3级3级~4级4级注射组10045442对照组100104248注:两组分级比较,P>0.05,差异无统计学意义,两组具有可比性。三、治疗方法1、稀释方法和注射剂量:采用美国葛兰素公司生产的A型肉毒毒素粉针剂,商品名“保妥适”(国药准字S20030099),每安培含100U。严格按照说明书溶解方法以生理盐水稀释,稀释浓度为50U/mL,药品配制后4小时内用完。根据患儿需要注射的痉挛肌肉体积和痉挛程度计算每组肌群的注射剂量和注射点数。全身注射剂量在12~25U/千克之间,总量不超过600U。体积较大且痉挛程度较重肌群的注射剂量在3~6U/千克之间,体积较小且痉挛程度较轻肌群的注射剂量在1~2U/千克之间。每组肌群注射的最大量为100U,单点注射的最大量为50U,每点注射的液体容积不超过0.5mL,每点扩散范围约为1~2cm2。理想的注射点数尚无统一观点,目前公认保妥适单点注射最高剂量为50U,如超过50U就需要增加注射点数。2、靶肌选择及定位方法:因研究对象均存在不同程度的剪刀步态和马蹄足畸形,故注射部位主要选择双下肢内收肌群及小腿三头肌(腓肠肌、比目鱼肌)。若合并有屈膝畸形或有蹲伏步态加选腘绳肌;对于合并足内翻加选胫骨前肌、胫骨后肌;对于合并足外翻加选腓骨长肌、腓骨短肌;对于合并拇趾过伸加选拇长伸肌。对于表浅大块的肌肉可采用徒手定位注射技术,目前常采用“反向牵拉指压法”,其定位步骤如下:(1)患儿取适当的体位以利于暴露注射部位并方便助手对靶肌进行反向牵拉;(2)助手沿靶肌长轴反向牵拉靶肌并诱发痉挛或肌张力增高,同时注射操作者触摸按压痉挛肌肌腹;(3)按每1~3cm21个点的原则在痉挛最明显的肌腹部用记号笔定位。而深部精细复杂的肌肉则需要电刺激或肌电图引导的定位注射技术。电刺激定位相对应用较多,将空心肌电针插入靶肌,最初的刺激较强,以引起明显收缩或肌束抽搐为度,重置针尖以成功地减小强度,以便最小刺激引起最大抽搐。靶肌局部的肌电图可直接获得,记录近针尖处运动诱发电位的形态学及声学特征,肌束、肌腱及关节的主动和被动活动所引起的后续电位可以确定针尖位置,可区分非靶肌、避免注射风险,但临床应用不方便。3、康复训练:注射24小时后开始常规康复训练,训练内容主要为:(1)被动关节活动度训练:充分牵拉肌键,使肌肉放松,每次30分钟,每天2次;(2)肌力训练:提高痉挛肌及其拮抗肌的肌力,每次20分钟,每天2次;(3)步行训练:减重步态训练,每次30分钟,每天2次,可佩戴下肢矫形器;(4)平衡训练:S-E-T悬吊技术训练患儿平衡功能,每次40分钟,每天2次。另外,具体训练内容和时间也应参考患儿的年龄和体质而定。对照组的康复训练时间和方法同注射组。四、评定方法对所有患儿治疗前及治疗后1周、2周、4周、8周、12周分别采用改良Ashworth量表(Modified Ashworth Scale, MAS)对患儿的肌肉痉挛程度进行评价;采用粗大运动功能量表(Gross Motor Function Measure, GMFM) 88项评价患儿站立和走、跑、跳两大功能区的运动功能(研究对象均具有自主翻身、独坐及爬行的能力);采用医师等级评价量表(Physician Rating Scale, PRS)对患儿进行姿势及步态评价。其中MAS分级为0、1级、1+级、2级、3级、4级,为了统计方便(研究数据采用多组肌群的均值,同一患儿各痉挛肌评分不同时取各肌群的平均值),分别量化为0分、1分、1.5分、2分、3分、4分。GMFM 88项评定指标分5个功能区:其中站立功能区总分为39分;走、跑、跳功能区总分为72分。不能完成记0分,完成不到10%记1分,完成10%~99%记2分,全部完成记3分。各功能区记分为:原始分/总分×100%。PRS记分方法为:(1)关节(髋、膝、踝)屈曲度:正常记4分,轻度(<5°)记3分,中度(5°~20°)记2分,重度(>20°)记1分;(2)马蹄足:足跟着地记4分,偶尔足跟着地记3分,持续性马蹄足(功能性固定)记2分,持续性马蹄足(结构性固定)记1分;(3)足部:足完全放平记4分,偶尔放平记3分,外翻足记2分,内翻足记1分;(4)膝部:正常记3分,膝反张0°~5°记2分,膝反张>5°记1分;(5)步行速度:步速慢中有快记2分,步速慢记1分;(6)步态:足跟着地记3分,偶尔足跟着地记2分,尖足记1分。最终分值为以上6项得分的均值。五、统计学分析采用SPSS16.0软件进行统计分析,所有计量资料用“均数+标准差”表示,等级资料采用Friedman秩和检验,计数资料采用重复测量方差分析,两组治疗前后评分比较采用边际均数进行t检验,两组间同期评分比较采用两独立样本的t检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。结 果一、治疗前后肌肉痉挛程度比较注射组治疗后的MAS量化评分与治疗前比较, 差异有统计学意义(p<0.05),可见治疗后上肢肌肉痉挛程度均有所降低。对照组治疗后4周才较治疗前有统计学意义(p<0.05)。注射组治疗后各时点与对照组同时点比较差异均有统计学意义(p<0.05)。(见表4)表4两组患儿治疗前后MAS量化评分组别治疗前治疗后1周治疗后2周治疗后4周治疗后8周治疗后12周注射组3.39+0.583.17+0.65ac2.21+0.52ac1.97+0.46ac1.54+0.55ac1.06+0.58ac对照组3.38+0.663.37+0.663.27+0.752.62+0.73b2.16+0.74b1.71+0.68b注:注射组治疗后各时点与治疗前比较, aP<0.05;对照组治疗后4周与治疗前比较,bP<0.05;注射组治疗后各时点与对照组同时点比较,cP<0.05。二、治疗前后站立及走、跑、跳两大功能区评分比较1、两组治疗前后站立功能评分比较 两组治疗前评分差异无统计学意义(p>0.05)。注射组治疗后4周评分较治疗前差异有统计学意义(p<0.05),而对照组在治疗后12周评分才较治疗前差异有统计学意义(p<0.05)。注射组在治疗后4周评分较对照组差异有统计学意义(p<0.05)。(见表5)表5 两组患儿治疗前后站立功能评分组别治疗前治疗后1周治疗后2周治疗后4周治疗后8周治疗后12周注射组20.78+2.8721.02+2.9921.77+3.3526.41+2.89ac30.52+2.82ac35.81+2.63ac对照组20.36+2.9120.46+3.0520.81+3.2721.41+3.1322.72+3.1025.51+2.82b注:注射组治疗后4周与治疗前比较,aP<0.05;对照组治疗后12周与治疗前比较,bP<0.05;注射组治疗后4周与对照组同时点比较,cP<0.05。2、两组治疗前后走、跑、跳功能评分比较两组治疗前评分差异无统计学意义(p>0.05)。注射组治疗后4周评分较治疗前差异有统计学意义(p<0.01),而对照组在治疗后12周评分才较治疗前差异有统计学意义(p<0.01)。注射组在治疗后4周评分较对照组差异有统计学意义(p<0.01)。(见表6)表6 两组患儿治疗前后走、跑、跳功能评分组别治疗前治疗后1周治疗后2周治疗后4周治疗后8周治疗后12周注射组22.74+3.5824.36+3.5626.74+3.4133.74+3.60ac40.89+4.22ac49.50+5.39ac对照组22.54+3.5622.83+3.5623.74+3.7626.45+3.9929.49+4.1835.93+4.51b注:注射组治疗后4周与治疗前比较,aP<0.01;对照组治疗后12周与治疗前比较,bP<0.01;注射组治疗后4周与对照组同时点比较,cP<0.01。3、两组治疗前后PRS量化评分比较 两组治疗前评分差异无统计学意义(p>0.05)。注射组治疗后4周评分较治疗前差异有统计学意义(p<0.05),而对照组在治疗后12周评分才较治疗前差异有统计学意义(p<0.05)。注射组在治疗后4周评分较对照组差异有统计学意义(p<0.05)。(见表7)表7 两组患儿治疗前后PRS量化评分组别治疗前治疗后1周治疗后2周治疗后4周治疗后8周治疗后12周注射组1.33+0.241.39+0.241.49+0.292.48+0.28ac2.68+0.28ac2.95+0.26ac对照组1.35+0.231.35+0.241.41+0.241.58+0.251.86+0.282.48+0.29b注:注射组治疗后4周与治疗前比较,aP<0.05;对照组治疗后12周与治疗前比较,bP<0.05;注射组治疗后4周与对照组同时点比较,cP<0.05。讨 论 一、肉毒毒素在脑性瘫痪儿童治疗中的作用肉毒毒素注射治疗本身并不能提高患儿的运动功能,但由于它能够快速、有效地缓解肌肉痉挛,使康复训练更容易进行。不仅可以减轻牵拉训练给患儿带来的痛苦,而且可以大大缩短康复训练缓解肌肉痉挛所需要的时间。因而通过肉毒毒素注射治疗后结合康复训练可以更加有效地提高患儿的运动功能水平。本研究结果显示:注射组较对照组能够更快降低肌肉痉挛程度,并且在注射治疗后第2周痉挛程度改善最为显著(考虑与BTX-A的起效高峰时间有关)。另外在评估站立及走、跑、跳两大功能区变化中,注射组治疗后4周两大功能区评分均较治疗前差异有统计学意义,而对照组治疗后12周才较治疗前差异有统计学意义,而且注射组治疗后4周评分与对照组比较差异具有统计学意义,提示在改善运动功能方面,注射组起效更快,疗效显著优于对照组。在评价患儿步态改善方面,注射组治疗后4周PRS评分较治疗前及对照组差异均有统计学意义;对照组治疗后12周才较治疗前差异有统计学意义,提示注射组在纠正异常姿势及改善步态方面疗效也明显优于对照组。结果说明:BTX-A注射治疗后配合康复训练与单纯康复训练相比较,不仅可以快速、有效地提高运动功能,而且可以明显地改善异常姿势,使患儿掌握正常的运动模式,从而最大限度地提高患儿运动功能水平。另外,一旦患儿异常姿势得以纠正,并且在BTX-A的有效作用时间内坚持康复训练(一般为3月);即使过了BTX-A的作用时间,患儿的肌张力有少许上升,其异常姿势不会再次出现,其运动功能也不会出现倒退。二、影响治疗效果的因素1、病例选择正确选择注射患儿是有效治疗肌痉挛的关键所在,病例选择时应首先评估所选患儿在注射治疗后是否会明显改善运动功能、提高生活质量。如果存在多种畸形且不能一次性解决,应询问家长首先希望解决哪些问题,并告知家长两次注射间隔时间不能少于3个月。为了达到功能性治疗目的,如果患儿存在严重的异常姿势反射,应先进行一段时间的康复治疗以抑制其异常姿势反射,建立一定掌握平衡的能力。我们选择的研究对象均为痉挛型双瘫,存在不同程度的剪刀步态及马蹄足畸形,认知水平较好;治疗前研究对象均具有自主翻身、独坐及爬行的能力。因而确保患儿在注射治疗后能够主动参与康复训练,目的在于减轻痉挛,纠正剪刀步态、改善马蹄足,提高站立和行走能力。肌痉挛通常会涉及数块肌肉,注射前要仔细分析哪些肌肉在活动中占主导地位,仔细区分肌痉挛和肌无力引起肢体畸形的不同点。另外,注射治疗前要综合评估患儿靶肌肉及对应拮抗肌的肌力,拮抗肌肌力也较好者注射治疗后临床效果较好。由于儿童生长发育快、可塑性强的特点,2岁以下脑性瘫痪儿童的异常姿势常可以通过运动疗法等康复治疗得以改善。故肉毒毒素适用于2岁以上步态姿势异常、严重影响正常生活的脑性瘫痪儿童。而2岁以上的患儿,年龄越小,效果越显著,疗效持续时间也越长。这可能与年龄小者肌肉尚处在动力性痉挛阶段而未形成固定性挛缩有关。2、适宜剂量肉毒毒素是一种毒性极强的神经毒素,1U的保妥适约含0.4ng的活性毒素,一只小鼠腹腔内注射5~10pg的BTX-A即可致死,由此推算人的半数致死量约为3000U。在脑性瘫痪儿童痉挛肌肉的注射治疗中,往往需要多块肌肉同时进行BTX-A注射,临床一次应用的总剂量不超过600U。应用剂量主要取决于患儿体重、肌肉体积、痉挛程度等。目前BTX-A用于脑性瘫痪儿童的剂量一般为:全身最大剂量25U/千克。体积较大肌群的最大量为6U/千克(体重),体积较小肌群的最大量为2U/千克(体重)。临床医师需要根据患儿具体情况调整注射剂量:针对体重轻、肌肉体积小、痉挛程度轻(MAS评分低)、同时注射肌肉数多、注射后肌肉肌力变弱可能性大的患儿注射剂量应考虑减量注射;反之应考虑加量注射,甚至用到最大剂量。 有研究显示:BTX-A理想单位剂量与注射前MAS评分存在线性正相关关系。BTX-A理想剂量的初步计算公式:剂量=(1+系数×MAS)×体重;并进一步得出结论:小腿三头肌注射BTX-A理想剂量的计算公式为:剂量(U)=(1+1.8×MAS)×体重(千克)。该公式仅适用于小腿三头肌,而具体临床工作中患儿注射治疗涉及肌肉较广泛,不单是小腿三头肌,应用较局限;随着定位技术的提高,很多细小肌肉,如拇长伸肌、胫骨后肌、腓骨短肌,需要同时注射,因此不能完全按照该公式计算剂量。根据靶肌肉痉挛程度和首先需要重点解决的问题,合理分配每块靶肌肉的注射剂量,尽量减少药品的浪费。 BTX-A注射治疗具有良好的安全性,但副作用的发生率仍与剂量相关,剂量越大,副作用发生率越高。由于BTX-A有抗原性,近年来主张要控制蛋白暴露程度,减少抗体出现率,应用最小有效剂量可以防止抗体的产生。这就要求在BTX-A首次注射时,尽可能采用最低的有效剂量,在取得临床疗效的基础上追求低剂量。3、定位技术肉毒毒素注射定位技术主要采用徒手定位、电刺激、肌电图引导及超声定位。对于表浅大块的肌肉,可采用徒手定位 ,其关键是操作者必须熟练掌握解剖及关节运动学,明确肌肉的起止及痉挛表现;如果肌肉体积较小或不易定位可采用电刺激或肌电图引导。电刺激是通过引起靶肌肉收缩来确定注射部位,引导BTX-A注射到靶肌中神经肌肉接点密集的地方,但是操作时间长,对于配合差的患儿很难实施。肌电图是通过了解有无肌肉活动来确定注射部位,能准确定位神经肌肉接头,但是反复注射使针尖变钝,增加患儿痛苦,同时一次性肌电针头价格昂贵,临床应用不广泛。超声引导是利用影像学来确定靶肌肉界限,可以直观观察到针尖位置,避开血管、神经,准确控制进针深度。由于BTX-A对胆碱能神经具有高亲和力,对于中小体积肌肉,通常只要将BTX-A注射到肌腹中就可以产生疗效。因而,在超声引导下,只需要明确将BTX-A准确注射到靶肌肉的肌腹中,就可以产生理想的肌肉松弛作用。不仅避免了针尖反复寻找神经肌肉接头带给患儿的痛苦,而且能准确避开血管、神经,有效避免了BTX-A注射进入血管及神经损伤。同时减少了BTX-A向临近肌肉扩散,降低了不良反应的发生率。该注射技术适用于体表位置不明显的肌肉,尤其适用于精细复杂的上肢肌肉。超声引导技术不仅定位准确、安全有效,而且花费少、痛苦小,值得临床推广。Westhoff等在超声引导下对髂腰肌进行BTX-A注射治疗,定位准确、疗效显著。有研究报道:由于唾液腺是非肌兴奋性组织,对流涎患儿唾液腺注射BTX-A就必须在超声引导下定位。这更加说明了超声定位技术在临床应用中的重要性。国内也有较多报道关于超声引导下注射治疗肌肉痉挛具有明显疗效,还有实验研究也有报道说明A型肉毒毒素可能诱发神经芽生作用,运动训练可促进病变肌肉超微结构改善。另外,在应用电刺激或肌电图引导定位深部精细复杂的肌肉时,由于患儿依从性差,操作时间长,建议使用镇静剂(鲁米那或安定)可以提高操作安全性,减少肌肉局部损伤,便于BTX-A顺利到达理想部位;对于脑电图异常(有癫痫波)患儿注射前多使用鲁米那,预防患儿在注射治疗中因情绪波动而诱发癫痫。
目前国内BTX-A注射治疗主要应用于成人脑卒中后肌肉痉挛,在痉挛型脑性瘫痪儿童中的临床应用才刚刚起步。国外有报道关于保妥适应用于脑性瘫痪儿童的临床研究,但是大多局限于注射下肢痉挛肌群,对于上肢肌群较少提及。上肢肌群体积较小,层次复杂,涉及很多重要的血管、神经,定位较为困难。定位技术是决定治疗效果和安全性的关键因素,目前国内外多采用电刺激和肌电图引导,虽然可以准确定位,但是不能有效避开血管、神经,同时由于一次性肌电针头价格昂贵,限制了上肢肌肉痉挛的注射治疗。超声定位可以有效避开血管、神经,减少出血,适用于上肢及深部痉挛肌肉的注射定位,该技术国内外鲜有报道。本临床研究旨在观察BTX-A在超声引导下注射治疗脑性瘫痪儿童上肢肌肉痉挛的临床疗效。1资料与方法1.1 病例选择1.1.1 纳入标准(1)符合脑性瘫痪诊断标准;(2)单侧上肢肌张力增高(每组肌群改良Ashworth量表分级≥2级);(3)年龄2~8岁,能理解简单指令;(4)认知水平较好(Gesell发育量表评定IQ>70分);(5)未经过BTX-A治疗及外科手术。1.1.2 排除标准(1)过敏体质、严重肝肾功能不全或凝血功能障碍;(2)近期服用氨基糖甙类抗生素或体温超过38℃;(3)存在神经肌肉接头病变,如重症肌无力;(4)存在外周运动神经疾病,如肌萎缩性侧索硬化;(5)存在遗传代谢性疾病,或已存在固定的关节、肌肉挛缩。1.2 临床资料选择我院康复中心2009年7月至2010年7月收治的符合纳入标准的脑性瘫痪儿童20例,所有患儿均存在明显单侧上肢肌肉痉挛(屈肘畸形、屈腕畸形、前臂旋前畸形)。根据随机数字表随机分组为超声引导下BTX-A注射组(注射组)和单纯康复治疗组(对照组)各10例。注射组注射BTX-A次日开始进行康复训练;对照组仅采用康复训练,不使用BTX-A注射治疗。两组在治疗前均获得家长同意并签署知情同意书(经伦理委员会备案并已获批准)。两组年龄、性别、病程、病因及改良Ashworth量表分级评定经统计学检验,差异均无统计学意义(P>0.05),说明两组间具有齐同可比性。见表7、表8。表7 两组临床资料比较Table 7 comparison of clinical data between the two groups组别例 数 年龄(月)性别(男/女,例)病程(月)注射组1046.10±13.345/546.10±13.34对照组1047.20±12.766/447.20±12.76注:两组年龄比较,P>0.05;两组性别比较,P>0.05;两组病程比较,P>0.05。表8 两组病因及改良Ashworth量表分级比较(例)Table 8 comparison of pathogenesis and Modified Ashworth Scale between the two groups组别病因改良Ashworth量表分级脑缺血缺氧核黄疸原因不明2级3级4级注射组811181对照组721181注:两组病因比较,P>0.05;两组改良Ashworth量表分级比较,P>0.05。1.3 药物与仪器用品采用美国Allergan公司生产的BTX-A粉针剂,商品名“保妥适”(国药准字S20030099),每安培含100U。保存条件为2℃~8℃冷藏,由于本品会由于气泡或类似力量的震动而变性,应轻轻向瓶内推注稀释液。如果瓶中无真空负压抽吸稀释液,应弃用该瓶药物。用0.9%氯化钠注射液稀释,稀释浓度为50U/ml~100U/ml,药品配制后4h内用完。超声定位需要和超声科医生协同完成,定位仪器选用德国产Acuson Sequoia 512型彩色多普勒超声仪。操作用品包括:一次性2ml无菌注射器上海双鸽实业有限公司一次性5ml牙科针头上海双鸽实业有限公司0.9%氯化钠注射液上海百特医疗用品有限公司5%聚维酮碘溶液广东庆发药业有限公司10%水合氯醛溶液重庆儿童医院提供盐酸肾上腺素注射液上海禾丰制药有限公司龙胆紫记号笔中国葛兰素公司提供一次性橡胶检查手套江西丹美实业有限公司医用棉签南昌祥翊医疗器械有限公司一次性2ml无菌注射器用于配置药物,一次性5ml牙科针头用于注射药品,0.9%氯化钠注射液用于稀释药品,5%聚维酮碘溶液用于消毒皮肤,10%水合氯醛溶液用于操作前镇静,盐酸肾上腺素注射液用于急救;另需龙胆紫记号笔、一次性橡胶检查手套、医用棉签等。1.4 定位方法上肢痉挛畸形选择注射的靶肌肉主要有肱二头肌、肱肌、肱桡肌、旋前圆肌、旋前方肌、指浅屈肌、指深屈肌、尺侧腕屈肌、桡侧腕屈肌、掌长肌。在我院超声科进行超声引导下定位,操作步骤如下:(1)患儿经镇静后取仰卧位,助手对患儿上肢痉挛肌肉进行反向牵拉,超声科医生根据断层解剖学使用超声探头找寻靶肌肉,并在靶肌肉的肌腹正中心用龙胆紫记号笔标记;(2)常规5%聚维酮碘消毒皮肤,超声探头使用保鲜膜包裹后用5%聚维酮碘消毒,并将5%聚维酮碘作为耦合剂使用;(3)取已配制好的BTX-A从标记处进针,超声探头从旁侧引导进针深度,避开血管,根据影像数据推注预算剂量;(4)每组肌群以标记点为第1注射点,向肌肉两端每间隔1~2 cm在彩超引导下进行下一点注射,方法同上,一般注射2~4点。1.5 注射方法根据患儿需要注射的痉挛肌肉体积和痉挛程度计算每组肌群的注射剂量和注射点数。全身注射剂量在12~25U/千克之间,单侧上肢总量不超过200U。体积较大且痉挛程度较重肌群的注射剂量在3~6U/千克之间,体积较小且痉挛程度较轻肌群的注射剂量在1~2U/千克之间。每组肌群注射的最大量为100U,单点注射的最大量为50U,每点注射的液体容积不超过0.5ml。注射时回抽针管以避免药物注入血管内,注射后压迫止血,注射后3h内严密观察生命体征,注射后24h内禁止擦洗注射部位。注射中密切观察患儿的面色和呼吸,备好肾上腺素和心肺复苏皮囊,以备偶发过敏反应时急救用。1.6 训练方法注射组在注射治疗24h后进行康复训练。 (1)关节活动度训练:使用持续性被动运动,速度由慢到快,循序渐进增加角度,以患儿能够接受为宜,充分牵拉肌腱,使肌肉放松,每次30min,每天2次;(2)渐进抗阻肌力训练:在当前的训练量上按一定比例增加肌力的训练量,直到肌力又达到一个新的平衡,从而提高患儿的肌力,每次20min,每天2次;(3)运动疗法:采用上田法中的上肢法,抑制异常反射,促进平衡反射建立,降低上肢肌张力,每次30min,每天2次;(4)作业疗法:采用针对上肢及手部精细运动功能的训练,包括日常生活活动训练,如刨木训练肘部伸屈运动、拧螺帽训练前臂旋前旋后运动、捡珠子训练手指关节功能等,每次20min,每天2次。另外,具体训练内容和时间应参考患儿的年龄和体质而定。对照组患儿的康复训练时间和方法同注射组。1.7 评定方法对所有患儿治疗前及治疗后第1周、2周、4周、8周、12周分别采用改良Ashworth量表(MAS)评价上肢肌肉痉挛程度,Fugl-Meyer评估量表(FMA)评价患儿上肢运动功能。MAS分级为0、1级、1+级、2级、3级和4级,为了统计方便,分别量化为0、1分、1.5分、2分、3分和4分。FMA总分100分,分上肢运动功能和下肢运动功能两个部分,其中上肢运动功能部分有33项。不能完成记0分,部分完成记1分,全部完成记2分,上肢部分满分为66分。1.8 统计学分析采用sas8.0版统计软件进行统计分析。计量资料用(`x±s)表示,采用t检验;计数资料采用 检验;等级资料采用Friedman秩和检验。组内比较采用重复测量方差分析,组间多重比较采用HSD法(比较各组均值差异是否具有显著性)。 P<0.05表示差异有统计学意义;P<0.01表示差异有显著统计学意义。2结果2.1治疗前、后上肢肌肉痉挛程度的变化两组治疗前MAS量化评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。注射组治疗后MAS量化评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01),可见注射治疗后上肢肌肉痉挛程度均有所降低。对照组治疗2周后MAS量化评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01)。注射组治疗后MAS量化评分与对照组同时间点比较,差异均有显著统计学意义(P<0.01);痉挛程度在治疗后第2周改善最明显,其 MAS量化评分与对照组同时间点比较,差异有显著统计学意义(P<0.001)。对照组与注射组相比,痉挛程度随时间变化趋势不同,治疗后各观察时间点MAS量化评分缓慢下降。见表9。表9 两组治疗前、后MAS量化评分Table 9 Modified Ashworth Scale scores before and after treatment in the two groups组别治疗前治疗后第1周第2周第4周第8周第12周注射组3.00±0.472.35±0.34ab1.05±0.15ac1.95±0.27ab1.60±0.32ab1.45±0.28ab对照组3.00±0.472.85±0.582.50±0.58a2.40±0.61a2.20±0.48a2.05±0.49a注:与治疗前组内比较,aP<0.01;与对照组同时间点比较,bP<0.01, cP<0.001。2.2治疗前、后上肢运动功能的变化两组治疗前FMA评分比较,差异无统计学意义(P>0.05)。注射组治疗后FMA评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01)。对照组治疗2周后FMA评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01)。注射组治疗后FMA评分与对照组同时间点比较,差异均有显著统计学意义(P<0.01)。见表10。表10 两组治疗前、后FMA评分Table 10 Fugl-Meyer assessment scale scores before and after treatment in the two groups组别治疗前治疗后第1周第2周第4周第8周第12周注射组9.20±3.1518.00±5.48bc26.50±7.73bc38.60±6.68bc46.40±3.95bc58.30±4.29bc对照组10.20±3.0514.20±2.74a19.40±5.56b24.20±8.88b28.90±10.12b33.70±8.38b注:与治疗前组内比较,aP<0.05, bP<0.01;与对照组同时间点比较, cP<0.01。3讨论3.1 BTX-A注射治疗在上肢痉挛肌肉中的应用随着康复医学的发展,除了对脑性瘫痪儿童粗大运动功能的关注以外,精细运动功能也逐步受到康复医师的关注,同时家长也期望患儿能够生活自理、减轻家庭负担,而精细运动功能又主要体现在上肢和手的功能上。上肢的肌群体积相对较小,对BTX注射治疗的反应敏感性较高。本研究结果显示:注射组治疗后MAS量化评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01);对照组治疗2周后MAS量化评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01);注射组治疗后MAS量化评分与对照组同时间点比较,差异均有显著统计学意义(P<0.01)。在缓解肌肉痉挛方面,注射组与对照组比较,能够更快地降低肌肉痉挛程度。肌肉痉挛的快速缓解考虑与BTX-A对神经肌肉接头乙酰胆碱的阻滞有关,后续的康复训练可以使化学性去神经支配的肌肉拉长程度最大化,以便延长BTX-A的作用时间。值得注意的是,注射组患儿在注射治疗后第2周痉挛程度改善最显著,考虑与BTX-A的起效高峰时间有关。少数患儿可能会在这个时点出现一过性肌无力表现,经过短期有效的肌力训练,这种现象一般可以很快缓解。临床工作中要多与患儿家长交流沟通,减少家长对这种现象的不安情绪。在上肢运动功能评价方面,注射组治疗后FMA评分与治疗前比较,差异有显著统计学意义(P<0.01);与对照组同时间点比较,差异均有显著统计学意义(P<0.01)。结果表明:注射组治疗效果明显优于对照组,可以更好地改善患儿上肢运动功能。以上研究结果说明:BTX-A注射治疗后结合康复训练与单纯康复训练相比较,可以快速、有效地提高上肢运动功能,改善异常姿势。注射治疗前要综合评估患儿靶肌肉及对应拮抗肌的肌力,拮抗肌肌力也较好者注射治疗后临床效果较好。如果注射治疗前上肢和手的自主运动控制能力较差,在注射后可能会表现出无力,导致在上肢的运动功能方面没有太大改善。因此就要求操作医生严格控制注射治疗适应证,认真根据患儿具体情况,结合家长对注射治疗后的功能要求,合理选择需要注射的痉挛肌肉,仔细计算注射剂量和选择注射范围。由于导致畸形的痉挛肌群有多组,注射前要认真区分哪些肌肉占主导作用。导致屈肘畸形的痉挛肌肉主要有肱二头肌、肱肌、肱桡肌。前臂旋前畸形是由于旋前圆肌和旋前方肌痉挛。屈腕畸形和指关节屈曲常同时存在,主要是由于指浅屈肌、指深屈肌、尺侧腕屈肌、桡侧腕屈肌和掌长肌痉挛引起。拇内收肌痉挛常导致拇指内收畸形,如果合并拇长屈肌痉挛,则可能出现拇指置于掌心的异常姿势,这种异常姿势严重影响患儿掌心的卫生护理,需要及早处理。BTX-A选择注射以上所述的痉挛肌群可以有效缓解屈肘畸形、屈腕畸形、前臂旋前畸形和拇指内收畸形。Lowe、Autti-Ramo等均报道了脑性瘫痪儿童应用BTX-A注射治疗上肢肌肉痉挛,结果显示:BTX-A可以有效缓解上肢肌肉痉挛,预防上肢挛缩,提高上肢运动功能。有临床研究表明:OT训练可以明显改善患儿上肢及手部的精细运动功能,增强上肢肌肉注射BTX-A后的疗效,还有实验研究说明:BTX-A可能诱发神经芽生作用,运动训练可促进病变肌肉超微结构改善。由于超声引导下BTX-A注射技术在国内应用不久,单侧上肢肌肉痉挛的脑性瘫痪儿童病源不多,本临床研究样本量较小,仅能说明部分问题,我们准备进一步增加观察病例,以便得到更可靠的结果。3.2超声定位技术在上肢肌肉注射中的价值对于表浅大块的肌肉,可采用徒手定位,其关键是操作者必须熟练掌握解剖及关节运动学,明确肌肉的起止及痉挛表现;如果肌肉体积较小或不易定位则可采用电刺激或肌电图引导。电刺激是通过引起靶肌肉收缩来确定注射部位,引导BTX-A注射到靶肌中神经肌肉接点密集的地方,但是操作时间长,对于配合差的患儿很难实施;肌电图通过检测有无肌肉电活动来确定注射部位,能准确定位神经肌肉接头,但是反复注射使针尖变钝,增加了患儿的痛苦,同时一次性肌电针头价格昂贵,临床应用不广泛。超声引导是利用影像学检查来确定靶肌肉界限,可以直观观察到针尖位置,避开血管、神经,准确控制进针深度。由于BTX-A对胆碱能神经具有高亲和力,对于中小体积肌肉,通常只要将BTX-A注射到肌腹中就可以产生疗效。因而,在超声引导下,只需将BTX-A准确注射到靶肌肉的肌腹中,就可以产生理想的肌肉松弛作用,不仅避免了针尖反复寻找神经肌肉接头带给患儿的痛苦,而且能准确地避开血管、神经,有效地避免了BTX-A注射进入血管及神经引起损伤,同时减少了BTX-A向临近肌肉扩散,降低了不良反应的发生率[32]。该注射技术尤其适用于精细复杂的上肢肌肉。因为上肢特别是前臂涉及较多的血管、神经,而且上肢的精细运动功能对患儿的生活影响很大,所以要求注射定位技术更安全、有效。Westhoff等在超声引导下对髂腰肌进行BTX-A注射治疗,定位准确、疗效显著。一些研究报道:由于唾液腺是非肌兴奋性组织,对流涎患儿唾液腺注射BTX-A就必须在超声引导下定位。这更加说明了超声定位技术在临床应用中的重要性。国内也有较多报道关于超声引导下注射治疗肌肉痉挛具有明显疗效。另外需要注意的是,由于患儿依从性差,超声引导时间长,适当使用镇静剂(10%水合氯醛)可以提高操作安全性,减少肌肉局部损伤,便于BTX-A顺利到达理想部位;对于脑电图异常(有癫痫波)患儿建议注射前使用鲁米那,预防患儿在注射治疗中因情绪波动而诱发癫痫。 超声引导定位技术不仅安全、有效,而且花费少、痛苦小,值得临床推广。但由于目前我们搜集到的上肢注射BTX-A的病源不多,未能将超声定位技术与其他定位技术进行比较,还有待于进一步研究,以得出更科学的结论。3.3评估量表在上肢功能评定中的应用针对上肢运动功能康复的临床研究,需要选择敏感、可信的评估量表。目前常用的有Brunnstrom量表、Wolf运动功能测试量表(WMFT)、FMA等。Brunnstrom量表为等级评价,敏感性差,不适合用于临床研究。WMFT对上肢功能的评价具有较高的信度和效度,但是由于该量表测评项目较多,评价时间较长,限制了其临床应用。FMA是Brunnstrom量表的细化和量化,可以比较准确地对偏瘫患儿上肢功能进行定量评估。FMA是要求患儿进行一系列的动作来检查患儿不同恢复阶段肢体的反射状态、屈伸协同运动和选择性分离运动。其中大关节评价包括肩、肘、腕关节的屈伸肌协调运动等,小关节评价包括手指对捏、手指侧捏、手的抓握等,对偏瘫上肢功能的评价具有较高的信度和效度。由于该量表的条目和分级水平容易掌握,评价在20min内就可以完成,患儿也易于接受,所以该量表是目前对于偏瘫上肢功能应用较广泛的评估量表;但其不足之处是缺乏单个手指运动功能的评价,不能代表上肢远端运动功能的恢复情况。如何制定更为合理的评定方法将是康复医师的探索方向。综上所述,采用在超声引导下BTX-A注射治疗脑性瘫痪儿童上肢肌肉痉挛,定位准确、安全,疗效优于单纯康复治疗。对于上肢与下肢的注射组MAS量化评分变化趋势图为何有所不同(上肢的趋势图中注射后第2周下降明显),由于此次临床研究是分别研究下肢注射和上肢注射,而且两个部分的样本量差距悬殊,暂时不能将下肢与上肢的注射治疗做对照研究,所以不能很好的解释这一现象。不过,考虑与上肢肌群体积小、单位体积获得的BTX-A注射量相对较多有关。
肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX)是由肉毒梭菌产生的一种神经毒素,通过抑制神经递质释放,具有较强的肌肉松弛作用。7型BTX中,A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BTX-A)毒力最强且最稳定,最早被用于实验研究及临床治疗。在儿童脑性瘫痪的康复治疗中,BTX-A的临床应用已受到国内外康复医师的广泛重视。本文拟对该方面的应用进展作简要综述。一、应用原理及治疗原则 肉毒毒素治疗脑瘫儿童主要是通过局部肌肉注射来降低痉挛肌群的肌张力,改善相应部位关节的活动度,同时结合与治疗目的相关的功能训练,可使大脑功能重组,肌肉运动模式激活并趋向正常,肌群间的协调控制能力得以提高,使运动达到或接近正常的生物力学对线,从而提高站立、步行能力或改善步态,提高坐位能力或改善坐姿,提高上肢运动能力,同时也可缓解疼痛,提高配戴矫形器的耐受性。适用于所有痉挛型脑瘫儿童,尤其适用于痉挛程度为中重度且已经运动功能训练改善不明显的患儿,根据异常姿势及痉挛部位不同可以选择相应肌群进行肌肉注射:屈肘畸形注射肱桡肌、肱二头肌、肱肌;前臂旋前畸形注射旋前圆肌、旋前方肌;屈腕畸形注射桡侧腕屈肌、尺侧腕屈肌、指浅屈肌、掌长肌;握拳畸形注射指浅屈肌、指深屈肌;拇指内收畸形注射拇长屈肌、拇短屈肌、拇收肌、第一骨间背侧肌;手固有肌畸形注射骨间肌、蚓状肌;屈髋畸形注射髂腰肌、股直肌、长收肌、短收肌;股内收畸形注射短收肌、大收肌、长收肌;屈膝畸形注射腘绳肌、腓肠肌;伸膝畸形注射股直肌、股内侧肌、股外侧肌、股中间肌;足外翻畸形注射腓肠肌、比目鱼肌、腓骨长肌、腓骨短肌;马蹄内翻足注射腓肠肌、比目鱼肌、胫骨前肌、胫骨后肌、趾长屈肌、趾短屈肌。股内收肌注射以纠正髋内收步态;髂腰肌注射以提高站立与步行能力;在膝关节屈曲大于20°或有蹲伏步态时进行腘绳肌注射;腓肠肌注射可以减轻尖足倾向,改善步行姿势;重度痉挛型脑瘫同时给予股内收肌和腘绳肌注射可以提高坐位能力。纠正拇指内收、握拳及前臂旋前畸形可以改善患儿上肢精细运动能力。由于儿童生长发育快、可塑性强的特点,2岁以下脑瘫儿童的异常姿势常可以通过运动疗法等康复治疗得以改善,故肉毒毒素作为一种辅助疗法常应用于2岁以上不能行走或步态姿势明显异常、严重影响正常生活且为动态痉挛的脑瘫儿童,对于已经发生静态挛缩的肌群注射后无明显改善。 对于有明确的神经肌肉接头病变(如重症肌无力)和外周运动神经疾病(如肌萎缩性侧索硬化)的患儿禁用;对于有哮喘史或过敏体质、严重肝肾功能不全或凝血功能障碍、近期服用氨基糖甙类抗生素或体温大于38°的患儿慎用。对于有明确的遗传代谢性疾病、已存在固定的关节或肌肉挛缩的患儿注射治疗后效果不佳,不建议使用。 二、剂量问题目前国内外常用的美国Botox的制剂为冻干粉剂(100U/瓶),稀释浓度通常为20U/ml~100U/ml,较稀释的溶液适用于下肢肌肉,更大的扩散范围可以提高临床疗效;较浓缩的溶液适用于上肢肌肉。BTX-A用于脑瘫儿童的剂量一般为:全身最大剂量12U/kg,总量不超过400U。上肢不超过100U;体积较大肌群的最大量为3~6U/kg(体重),体积较小肌群的最大量为1~2U/kg(体重);每组肌群每次注射的最大量为50U,每点注射的最大量为10U,每点注射的液体容积不超过0.5ml,每点扩散范围约为1~2cm2 (注射后24小时对局部拮抗肌或整个肌群进行持续电刺激可以使BTX-A充分扩散,扩散范围可达2~4cm2 ,刺激频率为40~50HZ)。 BTX-A局部肌肉注射减轻痉挛的起效时间为12~72h,临床效果至少持续3~6个月,重复注射间隔时间一般要大于3个月。BTX-A注射治疗儿童脑瘫具有良好的安全性,极少产生严重的毒副作用。局部副作用是BTX-A在靶肌肉或临近肌肉过度活化的结果,主要表现为注射部位疼痛、临近肌肉松弛;全身副作用是毒素在远部肌肉或器官的作用,包括流感样综合征(头痛、发热、呕吐、乏力等)、复视、眼睑下垂、吞咽困难和构音障碍。国外有报道:18例脑瘫儿童以15U/kg的剂量在超声定位下进行髂腰肌注射,有效改善运动机能,并且没有出现严重不良反应。Willis等回顾性调查了华盛顿大学运动障碍中心929名已行BTX-A注射治疗的脑瘫儿童(平均年龄8岁),以5U/kg递增,分为5个治疗组,最大剂量组为20~25U/kg。注射后运动障碍均有明显改善,追踪报道其不良反应,评估时间平均大约在注射后6.5周。结果显示:低剂量组5~10U/kg和10~15U/kg不良反应的发生率分别为3.9% 和 7.6%;高剂量组15~20U/kg和20~25U/kg不良反应的发生率分别为3.5% 和 8.6%。显示表明:高剂量BTX-A注射治疗儿童脑瘫是安全、有效的,并且具有良好、持久的耐受性。Yajie Wang将150名痉挛型脑瘫儿童(2岁~12岁)随机、平均分成三个观察组,A剂量组(1U/kg)、B剂量组(3U/kg)、C剂量组(5U/kg),总剂量不超过300U。所有患儿在肌电图定位下根据不同剂量组给予痉挛靶肌肉肌内注射,注射后1月用改良 Ashworth量表进行康复评定,所得数据用方差分析和χ2检验进行统计学分析。结果显示:BTX-A注射治疗后患儿运动功能明显改善,并且C剂量组改善更为显著;在研究中没有出现严重或全身的不良反应,都是温和、短暂、自限性的(最多持续1~2周),并且三个剂量组不良反应的发生率在统计学上没有显著性差异。有报道BTX-A注射治疗儿童脑瘫是安全、有效的,且很少产生不良反应。不是所有脑瘫儿童在注射BTX-A后都具有相同产生不良反应的风险。在需要注射肌肉较少、GMFCS分级为Ⅰ级和Ⅱ级且没有严重并发症的儿童中安全性较大;在需要注射肌肉较多、GMFCS分级为Ⅳ级和Ⅴ级并伴有假性球麻痹的儿童中注射风险相对较大。三、疗效问题康复评定有助于脑瘫儿童治疗前后的疗效分析,目前常用的有:(1)主动或被动关节活动度;(2)改良 Ashworth量表;(3)综合痉挛量表;(4)粗大运动功能量表;(5)粗大运动功能分级系统(Gross Motor Function Classification System,GMFCS);(6)视觉模拟评分法 ;(7)三维步态分析。影响肉毒毒素疗效的因素很多,其中病例选择、适宜剂量和定位技术非常关键。病例选择时应首先评估所选患儿在注射治疗后是否会明显改善运动功能、提高生活质量。应用剂量主要取决于患儿体重、肌肉体积、肌肉位置、痉挛程度等。定位技术目前主要采用电刺激、超声定位、肌电图引导等方法。其中电刺激定位能准确找到肌肉的运动点,引导BTX-A注射到神经肌肉接头处;超声定位常应用于髂腰;肌电图引导可明显提高脑瘫儿童下肢肌张力障碍的疗效,且可以有效减少副作用发生率。El 等为了评估BTX-A注射治疗儿童脑瘫的疗效,对14名痉挛型脑瘫儿童(平均年龄5岁)进行前瞻性研究,所有患儿给予腓肠肌注射,其中4名患儿因伴有蹲伏步态而同时给予腘绳肌注射,分别在注射后1月、3月、6月进行康复评定(包括被动关节活动度测定,改良Ashworth量表,粗大运动功能分级系统和步态分析)。研究结果表明:BTX-A注射治疗儿童痉挛型脑瘫可以有效降低痉挛程度,明显改善运动功能。由于 BTX-A注射治疗起效时间最迟为72h,故一般在注射后第3天开始进行运动功能训练,并坚持治疗3个月;对于已经康复训练3月,异常姿势或运动功能已有明显改善,但家长有更高期望的患儿,可以进行重复注射治疗,但每次注射间隔时间必须大于3个月,由于BTX对突触前膜无破坏作用,神经介质传递被阻断后只出现失神经支配的肌肉松弛效应,一般于3~6个月后,通过轴突末梢的芽生作用和突触前膜蛋白的逆转而恢复神经肌肉接头的介质传递作用,肌肉痉挛现象可再次出现。Hawamdeh 等对60名痉挛型脑瘫儿童作随机对照研究,其中40名患儿序贯接受3次腓肠肌内的BTX-A注射(每隔3~4月),另20名患儿作为对照组不接受注射,研究组患儿在末次注射后的第3个月和第18个月进行肌肉紧张度、踝关节背屈度和粗大运动功能的评定,对照组患儿在大致相同的时间(12~15个月,27~30个月)进行相同的康复评定。结果显示:研究组患儿的肌肉紧张度和踝关节背屈度在第3个月和第18个月对比对照组患儿均有明显改善,但粗大运动功能仅仅在第18个月有显著改善,比较研究组患儿的前后两次评定,粗大运动功能和踝关节背屈度均有明显改善,肌肉紧张度开始时降低,后来又升高,但下肢运动功能一直在改善。该研究提示:肌内注射BTX-A 作为痉挛型脑瘫儿童的辅助治疗在减低痉挛程度和改善运动机能方面可能有一种持久的临床效应。Lowe等研究发现在接受作业疗法的脑瘫儿童中反复多次进行BTX-A注射治疗(上肢肌肉)对于改善上肢运动功能仍然是安全、有效的。 另外注射技术(采取单点注射还是多点注射)、是否使用镇静剂、注射后是否使用神经肌肉电刺激等也有一定影响。有研究表明:选择单点或多点注射主要取决于应用剂量、肌肉体积及注射医生偏好,对于需要注射剂量较大,靶肌肉体积较大的患儿可以采取多点注射;单点注射和多点注射在疗效、不良反应方面没有显著差异,肌电图定位有助于注射点的选择。有研究表明:注射治疗前应用镇静剂对于疗效没有明显提高,但是对于不合作的患儿应用镇静剂可以提高操作的安全性、减少肌肉局部损伤,有利于药物顺利到达理想部位。有研究表明:痉挛型脑瘫儿童注射BTX-A后短期内在痉挛的腓肠肌群应用神经肌肉电刺激治疗可以提早改善关节活动度,和维持马蹄足步态的改善;然而,从临床效应和电生理的角度来说,电刺激并不能直接降低肌肉的痉挛程度。四、耐药问题随着BTX-A耐受性的发展,注射后无肌肉放松的表现可能发生,但抗体介导的耐药性的发生率是很低的,用最小必需剂量来产生临床显著效果、减少注射治疗次数可以减少抗体的产生。对于反复多次注射BTX-A无反应的脑瘫儿童最大的原因可能是持续挛缩的发展,而不是抗体介导的神经毒素的耐药。从循证医学的角度来说,目前还缺乏足够的证据来支持或反对使用BTX-A治疗儿童脑瘫的上肢或下肢痉挛,要正确回答此问题还需要更深层次、更长时间的研究以提供更多的证据。虽然肉毒毒素在儿童脑瘫中的应用取得了一定的成果,前景广阔、潜力巨大,但在适宜剂量、最佳定位技术、注射时机、注射次数及效果评价等方面还需要更多、更深入的对照研究。
肉毒毒素(Botulinum toxin,BTX)是由肉毒梭菌产生的一种神经毒素,通过抑制神经递质释放,具有较强的肌肉松弛作用。7型BTX中,A型肉毒毒素(Botulinum toxin A,BTX-A)毒力最强且最稳定,最早被用于实验研究及临床治疗。A型肉毒毒素注射治疗儿童脑性瘫痪主要是通过局部肌肉注射来降低痉挛肌群的肌张力,改善相应部位关节的活动度,同时结合与治疗目的相关的功能训练,可使大脑功能重组,肌肉运动模式激活并趋向正常,肌群间的协调控制能力得以提高,使运动达到或接近正常的生物力学对线,从而提高站立、步行能力或改善步态,提高坐位能力或改善坐姿,提高上肢运动能力,同时也可缓解疼痛,提高配戴矫形器的耐受性。A型肉毒毒素注射治疗适用于所有痉挛型脑性瘫痪儿童,尤其适用于痉挛程度为中重度且已经运动功能训练改善不明显的患儿。股内收肌注射以纠正髋内收步态;髂腰肌注射以提高站立与步行能力;在膝关节屈曲大于20°或有蹲伏步态时进行腘绳肌注射;腓肠肌注射可以减轻尖足倾向,改善步行姿势;重度患儿同时给予股内收肌和腘绳肌注射可以提高坐位能力。纠正拇指内收、握拳及前臂旋前畸形可以改善患儿上肢精细运动能力。目前国内外常用的BTX-A是美国保妥适,较稀释的溶液适用于下肢肌肉;较浓缩的溶液适用于上肢肌肉。BTX-A局部肌肉注射减轻痉挛的起效时间为12~72小时,临床效果至少持续3~6个月。国外有报道:BTX-A用于脑性瘫痪儿童的全身最大剂量可以达20~25U/kg,总量不超过600U,较大剂量的BTX-A注射治疗可以更有效的缓解肌肉痉挛状态,更好的结合功能训练,改善运动功能,提高生活质量,并且不会提高不良反应的发生率。BTX-A注射治疗儿童脑性瘫痪具有良好的安全性,极少产生严重的不良反应。局部不良反应是BTX-A在靶肌肉或临近肌肉过度活化的结果;全身不良反应是毒素在远部肌肉或器官的作用。彩色多普勒超声定位下进行A型肉毒毒素注射治疗可以更加准确的找到痉挛的靶肌肉,可以避开血管、神经,减少出血,减轻患儿痛苦,同时减少BTX-A向临近肌肉扩散,降低不良反应发生率。在脑性瘫痪儿童的康复治疗中,A型肉毒毒素注射治疗作为一种辅助疗法,适用于2岁以上姿势明显异常、严重影响正常生活的痉挛型脑性瘫痪儿童,它为康复训练创造肌肉松弛的有利条件,以便通过功能训练纠正异常姿势、改善运动功能,提高生活质量,同时可以缩短患儿康复治疗时间,降低家长心理压力,减轻社会负担。参考文献:[1]IBR.Odderson.BotulinumToxinInjectionGuide.DemosMedical,2007,32-90.[2]徐开寿,燕铁斌.A型肉毒毒素在痉挛型脑瘫儿童治疗中的应用进展. 中国康复医学杂志,2005,2O(11):860-862.[3]Willis AW,Crowner B,Brunstrom JE,et al.High dose botulinum toxin A for the treatment of lower extremity hypertonicity in children with cerebralpalsy. 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王志娇,肖农(重庆儿童医院康复中心,重庆 400014)提要:目的 探讨儿童新型隐球菌脑膜炎的临床特点、早期诊断和治疗方法。方法 回顾性分析17例经病原学检查确诊的新型隐球菌脑膜炎临床资料。结果 院外误诊15例;两性霉素B联合氟康唑治疗13例,治愈、好转7例,死亡2例。结论 儿童新型隐球菌脑膜炎是以发热和颅内压增高为主要特点,反复进行脑脊液检查有助于早期诊断。两性霉素B联合氟康唑治疗新型隐球菌脑膜炎仍然安全、有效。关键词: 新型隐球菌;脑膜炎;儿童;诊断;治疗Clinical analysis of 17 pediatric patients with cryptococcus neoformans meningitis. WANG Zhi-jiao,XIAO Nong(Chongqing Children’s Hospital Affiliated to Chongqing University of Medical Science,Chongqing 400014,China)Absract : Objective To investigate the clinical characteristics and early diagnosis,and the methods of therapy in children with cryptococcal meningitis.Methods A retrospective analysis was performed on the clinical data of 17 patients with cryptococcal meningitis.Results 15 children with cryptococcal meningitis misdiagnosed were found before into our hospita1. Seven of 13 patients totally recovered with amphotericin B and fluconazole therapy,two of them died.Conclusion The characteristic manifestation of cryptococcal meningitis in children mainly include fever and intracranial hypertension.It is helpful to make an early diagnosis by examination of cerebrospinal fluid performed repeatedly.The analysis indicates that amphotericin B and fluconazole combination therapy remains effective and well tolerated in treatment of Cryptococcus meningitis.Key words :cryptococcus neoformans;meningitis;children;diagnosis;therapy新型隐球菌脑膜炎(cryptococcus neoformans meningitis CNM)系新型隐球菌及其变种引起的中枢神经系统真菌感染性疾病,临床表现缺乏特异性,脑脊液变化不典型,常常被误诊而延误治疗。现将我院确诊的17例新型隐球菌脑膜炎患儿临床资料总结如下。1 临床资料1.1一般资料 1993年~2007年我院收治的17例经病原学确诊的CNM患儿。入院时年龄2岁~12岁,其中2~6岁8例(47.1%),~10岁6例(35.3%),~12岁3例(17.6%)。其中男11例,女6例;男女比例1.8:1。入院前病程为4天~2个月。6例(35.3%)有易感因素或基础疾病,其中结核病3例,重度营养不良1例,乙肝病毒感染1例,甲型副伤寒1例。患儿院外有3例抗生素使用>2周,有3例抗结核治疗>2周,2例(11.8%)有明确鸽粪接触史。1.2 临床表现1.2.1 临床分型:本组CNM中脑膜脑炎型13例,脑膜型4例。1.2.2 临床特征:全组有15例以发热(88.2%)为首发症状,2例以头痛(11.8%)起病。在病程中17例均有发热、头痛、颈强直,其中伴呕吐14例(82.4%);意识障碍8例(47.1%)(嗜睡5例、昏迷3例),抽搐5例(29.4%)(惊厥持续状态1例);视力障碍3例(17.6%)(失明,复视和视力下降各1例),视乳头水肿3例(17.6%);排尿困难l例(5.9%);偏瘫4例(23.5%),面瘫2例(11.8%);脑疝2例(11.8%)。1.2.3 脑脊液检查:17例患儿脑脊液压力和蛋白均有增高,常规检查白细胞数增多15例(88.2%),生化检查糖及氯化物含量降低16例(94.1%)。入院后首次脑脊液墨汁染色找到新型隐球菌8例(47.1%),6例(35.3%)在第2次脑脊液检查找到,1例(5.9%)在第4次脑脊液检查中才找到。1.2.4 脑电图检查:7例脑电图检查中2例表现为全脑弥漫性ε、θ活动;1例表现为全脑α节律慢化伴ε、θ活动增多,以额颞区为显著;1例弥漫性θ活动为主,ε活动以头后部明显;1例表现为θ活动增多伴α节律慢化;2例正常。1.2.5 影像学检查:14例头颅CT中7例显示脑室扩大,有5例显示脑积水(其中交通性脑积水3例);2例显示脑萎缩征象;3例显示脑实质脑膜感染性病变;2例无异常发现。2 结 果17例中有15例误诊(88.2%)。误诊为结核性脑膜炎10例(58.9%),误诊为病毒性脑膜炎2例(11.8%),误诊为化脓性脑膜炎、颅内肿瘤和胃炎各1例(5.9%)。17例中,氟康唑治疗2例(1例好转,1例放弃);氟康唑联合两性霉素B静脉治疗13例(2例治愈,5例好转,4例放弃,2例死于脑疝),其中2例同时进行两性霉素B鞘内注射(2例均好转), 其中2例因颅内压持续增高(交通性脑积水)接受手术治疗--侧脑室引流(1例好转,1例放弃),l例因患儿不能耐受两性霉素B的毒副作用(高热、寒战)而停用,改用两性霉素B脂质体和氟康唑联合治疗(治愈)。2例确诊后回当地医院治疗。3 讨 论新型隐球菌有粘液样和光滑2种克隆株,粘液样克隆株荚膜厚,能抵抗宿主的吞噬作用,而光滑株荚膜薄,易透过血脑屏障[1],2种克隆株间能进行可逆的基因表型转换I2]。新型隐球菌是通过荚膜结构变换破坏外周微血管构造,后被软脑膜毛细血管内皮细胞吞噬进入脑内[3];也有学者认为是通过粘附于脑微血管内皮细胞及跨细胞转运来透过血脑屏障的[4]。3.1 临床特点 本组CNM患儿首发症状大多(88.2%)为发热,病程中可伴头痛、呕吐,呈进行性加重,颅内高压症状显著,易发生脑疝,早期出现视乳头水肿,可伴有肢体瘫痪、口角歪斜、听力下降、复视等脑实质及颅神经损害表现。CNM发病年龄有小龄化趋势(6岁以下占47.1%),可能与目前滥用抗生素及幼龄儿自身免疫功能低下有关,病前多有易感因素或基础疾病[5]。脑脊液检查蛋白增高,且多伴糖和氯化物含量降低,易与结核性脑膜炎相混淆。3.2 早期诊断由于CNM多为隐匿起病,慢性病程,临床表现缺乏特异性,脑脊液变化不典型,脑电图及影像学也无特异性表现,加之儿童发病率低,儿科医生未加以注意,导致CNM的误诊率极高。我院17例中有15例误诊,其中10例误诊为结核性脑膜炎。CNM的确诊主要是通过脑脊液墨汁染色涂片镜检发现新型隐球菌,但在临床中首次检出病原菌阳性率不高,反复送检脑脊液作墨汁染色检查非常重要,同时作真菌培养。鸽粪是人类隐球菌感染的主要传染源[6],应详细询问是否有鸽子等家禽接触史。3.3 治疗方法3.3.1 抗真菌药物主要有两性霉素B(amphotericin B AMB)、5-氟胞嘧啶(5-flucytosine 5-FC)、氟康唑(fluconazole FCZ)等。国外临床试验比较了用AMB、AMB+5-FC、AMB+FCZ和AMB+FCZ+5-FC对CNM的治疗效果,发现AMB+5-FC组的脑脊液的隐球菌呈指数减少,且下降较其他3组明显,说明该联合用药方式是最快的抗真菌组合[7]。也有实验表明AMB+FCZ联合抗真菌效果最好,在此基础上加用5-FC并不能提高抗真菌力度,且FCZ较5-FC安全性高[8]。我院无5-FC,13例患儿使用AMB+FCZ,治愈、好转7例,表明该组合仍然安全、有效。AMB毒副作用大(高热、寒战、低血钾、静脉炎、肝肾功损害等),许多患儿不能耐受。两性霉素B脂质体毒副作用小,已应用于临床,但因其价格昂贵(约为传统的两性霉素B的2O倍),而限制了其临床使用。此外,处于I期临床安全性评价阶段的针对隐球菌荚膜多糖的单克隆抗体18B7(Mbl8B7)有望改善CNM患者的预后[9]。3.3.2 鞘内注射 AMB对血脑屏障的通透能力差,AMB静脉用药常难以达到有效的抗真菌浓度。国内多主张先用注射用水稀释AMB至lmg/ml,取0.1mg~1.0mg与地塞米松1mg~2mg及自体脑脊液混匀,缓慢鞘内注射,隔日一次或每周两次,AMB从小剂量(0.05mg~0.1mg)逐渐加量,单次剂量≤1.0mg,总剂量要达到20mg。我院2例患儿按此剂量行鞘内注射(1例10次,1例30次),均有效降低颅内高压,缓解头痛、呕吐、意识障碍等症状,同时减少AMB静脉用药量,相应减少AMB对全身其他脏器的毒副作用,提高患儿的耐受性。但其有放射性疼痛、下肢无力、短暂性截瘫、排尿困难、尿潴留等不良反应。3.3.3 侧脑室引流:颅内高压是新型隐球菌脑膜炎患儿死亡(我院2例死于脑疝)和治疗效果差的主要原因,迅速降低颅内高压,减轻脑水肿可以为进一步抗真菌治疗赢得时间。我院有2例患儿持续颅内高压(1例持续300mmH2O,1例达500mmH2O),头颅CT均显示交通性脑积水,行侧脑室引流术后颅内高压有明显降低。对恶性颅内高压患儿采用侧脑室穿刺引流,可立即减轻脑疝的威胁,监测颅内压的变化,同时可行早期侧脑室用药。另外国外有报道,对于反复腰椎穿刺颅内压持续增高的患者行脑室腹膜分流术(ventriculoperitoneal shunt)也同样可行[10]。参 考 文 献:[1]Jain N,Li Li,McFadden D C,et al.Phenotypic switching in a cryptococcus neoformans variety gattii strain is associated with changes in virulence and promotes dissemination to the central nervous system[J].Infection And Immunity,2006,74(2):896—903.[2]Guerrero A,Jain N,Goldman D L,et al.Phenotypic switching in cryptococcus neoformans[J].Microbiology,2006,152(1):3—9.[3]Caroline Charlier,Fabrice Chretien,Marielle Baudrimont, et al.Capsule structure changes associated with cryptococcus neoformans crossing of the blood-brain barrier[J]. 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王志娇(重庆儿童医院康复中心,重庆 400014)1 临床资料 患儿,男,6+岁,因“神志恍惚11天,加重4天”入院。入院前11天患儿神志恍惚,胡言乱语,记忆减退,易发脾气,无故哭泣。4天前出现对外界刺激无意识反应,流涎,大小便失禁。入院查体:去皮质状态,双瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,咽红,心肺(—),腹软,颈阻(—),四肢肌力、肌张力正常,双膝反射(+++),克、巴、布氏征(一)。 辅助检查:脑脊液常规生化检查无异常,HSV-IgM(—)、ADV-IgM(—),结核抗体(一),墨汁染色未见新隐球菌。头颅CT正常。脑电图示:全脑弥漫性σ活动背景伴额区阵发性σ活动。入院诊断为重症病毒性脑炎。 入院后3天患儿出现持续性转体,两手不断拉扯衣物,时而搓丸样运动,双手刻板性划圈,流涎,傻笑等精神运动性癫痫样发作,并继发惊厥性癫痫持续状态,表现为双目凝视,双上肢强直,双下肢屈髋伸膝,伴口吐白沫,每次持续约30分钟,反复出现。入院后14天出现饮水呛咳,吞咽困难,经ICU抢救3天后,生命体征平稳,但仍有肢体不自主运动,偶有不自主发笑,转入神内科继续治疗。住院期间除采用综合对症治疗外,予氟哌啶醇抗精神症状,安定持续静滴治疗癫痫持续状态,卡马西平控制癫痫样发作。发作基本控制后立即加用地塞米松,并于恢复期及时加用纳络酮和高压氧治疗。住院治疗51天后因神志清醒,无精神运动性发作,无不自主运动,无肢体活动障碍而出院。出院后继用氟哌啶醇、氯硝安定、康脑灵及高压氧治疗等。经8个月的随访,运动、智力发育完全恢复正常。2 讨论 病毒性脑炎系脑实质病变,因受损部位及程度不同,临床表现形式多样,程度差异很大,轻者仅有发热、头痛,1-2周内自愈,重者2周内均有进行性加重可能,甚至死亡。本例患儿病情重,呈去皮质状态,并有多种痫性发作及持续状态的发生,属重症病例,但经积极治疗后完全康复,现将体会总结如下:2.1 注意综合对症治疗,积极防治并发症,保证营养,维持水电解质平衡,帮助患儿度过进展期至关重要。 因为病毒性脑炎尚无特异性治疗措施,而病程往往呈自限性,所以坚持治疗,多数患儿有希望部分,甚至完全恢复。2.2 适时使用激素。虽然到目前为止,对于病毒性脑炎使用激素的问题仍然存在争论,但是对于重症病毒性脑炎和病毒感染以后诱发的脱髓鞘性脑炎,多数学者认为可以使用激素治疗。因为激素具有减轻炎症反应和脑水肿,改善脑功能,促进细胞膜稳定性的作用,同时它还有减轻脱髓鞘程度,改善神经传导功能,从而降低脑炎死亡率,并减少神经系统后遗症发生的功效。一般主张宜早期、短程、静脉使用。本例患儿属于重症病毒性脑炎,在早期、及时、短程使用地塞米松治疗后,患儿病情迅速稳定,症状也得到明显改善。2.3 正确识别癫痫样发作类型,合理选用抗癫痫药物。针对该患儿痫性发作特点,我们及时选用控制精神运动性发作的首选药物——卡马西平,配合使用安定静脉滴注控制惊厥性癫痫持续状态,及时有效的终止了多种严重的痫性发作,从而有效地减轻了脑损伤的发生。2.4 恢复期及时采用高压氧治疗,可促进脑功能恢复,减少后遗症的发生。高压氧能提高血氧分压,增加大脑病变区的氧供和促进脑细胞的代谢;同时还能使椎动脉血流增加及脑干网状激活系统氧含量增加,有利于昏迷患者的苏醒。本例患儿,我们在其病情相对稳定的情况下,及时采用了2个疗程的高压氧治疗,对帮助患儿的恢复,改善预后起到了积极的作用。
王志娇 ,黄志(重庆儿童医院康复中心,重庆 400014)1 临床资料 不宁腿综合征是一种少见病例,该病起病急,多表现为双下肢肌肉疼痛,不伴乏力及肌力减退,易误诊为良性肌炎。现将我院近年一例报告如下:患儿,男,12岁零4个月,因双下肢肌肉疼痛8天入院,疼痛为持续性,有阵发性加重,安静、休息时疼痛明显,夜间比白天重,常于夜间痛醒,有低热,体温波动于37°C-38°C间,精神食欲好,大小便无异常。家族无类似疾病史。查体:T37°C ,神清反应可,咽稍红,扁桃体I°,双肺呼吸音清,心音有力律齐,腹软,肝脾肋下未扪及,四肢肌力肌张力正常,双下肢肌肉轻微压痛,邻近关节无红肿热痛,膝腱反射正常,双侧巴氏征(—),克氏征(—),布氏征(—),直腿抬高试验(—)。辅助检查:院外查ASO、ESR、INI、RF、CK、CK-MB均无异常,病毒血清学正常,双髋部平片及胸腰椎正侧位片无异常,右股四头肌和左腓肠肌肌电检查未见异常;入院后查肝肾功、肌酶谱及血沉均正常。入院时由于患儿有发热、咽红等上呼吸道感染的症状和体征,加之起病急,以双下肢肌肉疼痛为主要临床表现,虽然心肌酶谱、血沉、肌电图及病毒血清学检查均正常,仍然考虑良性肌炎可能性大,但经过休息、对症和抗炎等治疗患儿症状无缓解,反而有加重趋势。结合患儿双下肢疼痛以休息、入睡以后明显,而活动后减轻,此点与良性肌炎的临床表现相违背,经查阅有关文献,考虑该为不宁腿综合征可能性大,试用西比灵及安定诊断性治疗,两天后症状明显改善,继续用药,症状无复发,带药出院门诊随访。2 讨论 不宁腿综合征(restless legs syrdromes,RLS)又称不安腿综合征。1685年Thomas Willis 首次描述该病的临床特点,1945年Ekbom将其正式命名为不宁腿综合征。1995年国际不宁腿综合征研究委员会(IRLSSG)提出该病的诊断标准:[1]由于感觉异常、感觉减退不由自主地活动患肢;[2]运动性不安;[3]休息时发病或加重,活动后缓解;[4]夜间入睡后症状加重。 本病发病原因尚不清楚,有人认为有常染色体显性遗传,也有人认为与代谢异常或药物接触有关等。Boghen报道一个家族连续五代18个成员发病,可能为显性遗传性因素引起的多巴胺功能障碍。本综合征的主要临床表现为有昼夜节律,白天较轻,夜间入睡后感觉最重:休息时加重,活动后减轻。在小腿深部有难以形容和忍受的感觉异常,如:酸、麻、痛、虫爬样、瘙痒样等,患者常因此醒转,经按摩、拍打患肢、离床走动、甩动肢体等活动,从而使症状得以缓解。这种肢体感觉异常的表现多为双下肢同时出现,且呈慢性进行性发展,但儿童常不能很好的表达上述感觉异常,而体格检查和实验室检查往往又为阴性,因而易误诊。本例患儿有以双下肢肌肉疼痛为主要临床表现,且疼痛以休息、入睡以后明显,而活动后减轻,体检和实验室检查也为阴性,结合上述不宁腿综合征的临床特点,诊断成立。由于不宁腿综合征主要表现为发作性肢体疼痛伴感觉异常,故应与植物神经性癫痫相鉴别,后者虽然也可以表现为发作性肢体疼痛伴感觉异常,但是它的发作没有定时性,也无昼夜节律和休息与运动之分,且脑电图有痫性放电波发放,应能鉴别;另外对于儿科患者而言,还需与感染后引起的良性肌炎和髋关节滑膜炎相鉴别,后两者发病前都有感染病史,表现以双下肢疼痛伴跛行为主,无感觉异常和昼夜节律现象,且运动后加重,休息后减轻,同时无反复发作的特征,而做心肌酶谱、血沉、肌电图、病毒血清学及B超等检查可有异常,容易区别。虽然该病在任何年龄组均可发病,但更多见于40岁以上的成年人,儿童尤其少见。但只要我们掌握了该病的特点,诊断应该不难。虽然文献报道有许多药物,如:左旋多巴,妥拉唑嗪、氯硝基安定卡马西平及西比灵等对控制不宁腿综合征的症状都有较好的效果,但是有些药物由于副作用较大,而不适宜儿童使用。我们对本例患儿采用西比灵2.5mg tid 及安定5mg qn治疗后取得满意效果,值得借鉴。总之,作者希望广大儿科同仁能够认识该综合征,以免误诊,同时可以减轻患儿因长期得不到正确诊断和治疗而导致患儿的心理疾患及家长的心理负担。
王志娇,黄志(重庆儿童医院康复中心,重庆 400014) 偏头痛是一种慢性的神经血管紊乱性疾病,是以弥漫性或单侧性发作、疼痛剧烈、且反复发作为特征的一种神经系统常见病、多发病。国外资料显示偏头痛的发病率在稳步增高,而且随着年龄的增长发病率出现男女差异,3-7岁发病率为1.2%-3.2%,男:女=1.4-1.5:1;7-11岁发病率为4%-11%,男:女≈1:1;15岁以后发病率为8%-23%,男:女=1:2-3 [1]。1 偏头痛的诊断标准 1988年国际头痛协会(HIS)对偏头痛制定了详细的诊断标准,但由于小儿偏头痛患者的特殊年龄因素及其偏头痛发作特点的不典型性,该诊断标准尚不宜运用于小儿偏头痛。2004年HIS对于偏头痛的诊断标准和临床分类进行了修改,使之适用于小儿偏头痛。诊断标准主要根据临床表现,具体如下[1]:(1)无先兆型偏头痛:反复发作性头痛(至少5次,且符合以下特征),头痛持续时间1—72小时,头痛发作时伴有恶心、呕吐或畏光、怕声,排除其他器质性疾病引起的头痛,头痛性质具备以下4条中至少2条:局限于单侧;搏动性质;程度为中度或重度;因上楼梯或其他类似日常躯体活动而加重。(2)有先兆型偏头痛:反复发作性头痛(至少2次,且符合以下特征中至少3条),有一种或多种完全可逆的先兆症状(表现为局灶性大脑皮层和/或脑干的功能障碍),至少有一种先兆症状逐渐发生且持续时间超过4分钟,或者有两种以上先兆症状连续发生,先兆症状持续时间不超过60分钟(若先兆症状超过一种,则症状持续时间相应增加),头痛发生在先兆之后,且间隔时间少于60分钟(头痛可以在先兆之前或与先兆症状同时发生)。(3)再发性呕吐型偏头痛:反复发作性剧烈恶心和呕吐(至少5次,且符合以下特征),反复出现,持续时间达1-5天,每次呕吐发作至少1小时,每小时至少呕吐5次,发作间期症状完全缓解,发作时可伴有面色苍白和嗜睡,以往体检无胃肠道疾病。(4)复发性腹痛型偏头痛:反复发作性脐周或中腹部局限性疼痛(至少5次,且符合以下特征),腹痛发作时间持续1-72小时,程度为中、重度,性质为钝痛,发作时伴随有恶心、呕吐、厌食、面色苍白中至少两项,以往体检未发现胃肠道或肾脏疾病,或者即使曾经患有这些疾病,也已完全得到控制[2]。2 偏头痛的临床分类 2004年HIS根据神经生理生化研究的进展对偏头痛提出新的分类标准(详见上)。新的偏头痛分类中除了即往所公认的先兆型偏头痛和无先兆型偏头痛外,还特别提出了儿童时期常出现的再发性呕吐和复发性腹痛两种类型。偏瘫型偏头痛(家族性或散发性)目前已归入先兆型偏头痛。交替性偏瘫型偏头痛已被删除,这种少见类型曾经被认为是偏头痛的一种临床现象,但现在考虑是新陈代谢性疾病,可能是线粒体病变所致。另外删除的还有爱丽斯梦游仙境征候群和眼肌麻痹型偏头痛,前者在解剖学上被认为是枕顶部或后颞叶部所产生的视觉错觉,可能是偏头痛先兆的一种表现形式,后者则被作为是一种颅神经痛。新的分类方法还将部分发作频繁(每月发作超过15次)的偏头痛列入慢性偏头痛。3 偏头痛生化研究进展 2004年HIS在制定偏头痛的诊断标准和分类原则的同时,还提出了对偏头痛最新发病机理的认识:目前认为偏头痛发生的根本原因是大脑皮层的高反应性。多因素影响可能引起神经离子通道(如钙通道)失调,大量的皮质神经元被激活,但在几分钟内出现这种激活的抑制,并以2-6mm/min的速度扩散到整个视觉皮质,称之为扩散性皮质抑制现象(Cortical Spreading Depression,CSD)。这种现象可能与偏头痛的先兆产生和三叉神经血管系统激活有关。偏头痛的先兆(如视物盲点或扭曲、感觉迟钝、偏瘫、失语症等)考虑为局部神经元去极化伴区域性血流减少引发CSD所致。虽然CSD可以解释躯体感觉先兆的产生,但仅有30%的患儿会出现先兆,因此三叉神经血管系统被认为是另一个偏头痛相关中心。这个系统的关键结构是脑脊膜和三叉神经,信号起源于脑干,通过三叉神经血管系统与脑、面及脊髓的血管相连,引起无菌性神经源性炎症。与三叉神经血管系统最相关的神经肽是降钙素基因相关蛋白,它具有强烈的扩血管作用。供应脑循环的降钙素基因相关蛋白神经纤维主要源自三叉神经节及背脊神经节,硬脑膜属于疼痛组织,刺激三叉神经周围血管纤维可释放血管活性肽,引起硬脑膜及其供应组织的神经源性炎症[3,4]。近年来有关偏头痛的生化因素颇受重视,研究发现5-HT、去甲肾上腺素及多巴胺等神经递质与偏头痛发作有关,其他引起疼痛的物质还有P物质、降钙素基因相关肽及-内啡肽。偏头痛前驱期,血浆去甲肾上腺素水平增高,血小板聚集,释放大量5-HT;中缝核功能失调也可促使5-HT大量释放,直接作用于脑膜血管上的5-HT受体,过度收缩脑膜血管。在头痛发作前期,5-HT水平急剧下降,而尿中5-HT代谢产物增加,使脑膜血管扩张。现在认为偏头痛的发生部分是由于内源性吗啡通路障碍,特别是-内啡肽紊乱,导致痛觉通路传入调节障碍。实验证实低镁能促使中枢神经递质,如5-HT、去甲肾上腺素的释放,使血小板过度激活,引起谷氨酸诱导的扩散性抑制。而细胞外高钾则可使血管平滑肌收缩、血管痉挛、局部缺血,皮质神经元活动抑制,继而导致偏头痛。另外钙通道异常可使细胞外钾离子增高,后者可诱发扩散性抑制,导致偏头痛的发作[5]。遗传学研究证实偏头痛还是一种有遗传倾向的疾病,只是极少数的偏头痛患者被认为是单基因变异,大多数为多基因遗传[6]。竹岛多贺夫等对头痛的基因研究表明:5-HT相关基因、多巴胺受体基因及亚甲基四氢叶酸还原酶基因可降低偏头痛发作的阈值,从而导致偏头痛的易患性[7]。4 偏头痛的治疗进展4.1 药物治疗4.1.1 发作期治疗 目前应用于临床的主要有非甾体类抗炎药(布洛芬)、对乙酰氨基酚、5-HT受体激动剂(曲坦类)。国外的两个双盲对照临床研究已证实布洛芬(7.5 -10mg/kg)对于小儿偏头痛急性期的治疗安全而有效,对乙酰氨基酚(15mg/kg)的疗效和安全性与之无明显差异[10,11]。90年代开始使用的5-HT受体激动剂Triptans(曲坦类)已被证明是有效缓解偏头痛急性期发作的药物。分子生物学和免疫组织化学已证实了具有血管收缩作用的5-HT1B受体在脑膜血管平滑肌、冠状动脉、三叉神经节及其纤维上的表达;5-HT1D受体则分布于孤束核,还能抑制脑组织谷氨酸和神经肽的释放。而Triptans能通过对这两种受体亚型的作用,选择性的收缩颅内血管,减少三叉神经感觉支的活动和神经肽的分泌,既能缓解血管扩张引起的头痛,又能抑制伴随偏头痛的恶心、呕吐等症状。其中应用最广泛是:Sumatriptan(舒马曲坦),其剂型有口服、皮下注射、鼻腔喷入等三种,临床对照实验提示鼻腔喷入(10-20mg)对于小儿偏头痛的治疗有良好的耐受性和疗效[12]。由于其他曲坦类药物的临床研究很少,故尚不主张应用于儿童偏头痛。4.1.2 预防性治疗 目前比较常用的种类有:-受体阻滞剂(普萘洛尔)、5-HT受体拮抗剂(苯噻啶)、钙离子通道阻滞剂(尼莫地平、氟桂利嗪)、三环类抗抑郁药(阿米替林、曲拉唑酮)及其他影响单胺代谢的药物、抗惊厥药物等[13]。国外有资料显示普萘洛尔和氟桂利嗪对于减少小儿偏头痛的频繁发作有显著疗效[14],(后者在美国不常使用),三环类抗抑郁药阿米替林在某一研究中偏头痛发作次数从11次/月降至4.1次/月[15],其仅有的副作用是镇静(目前国内应用较少)。苯噻啶疗效肯定但服药1-2周内嗜睡明显,长期服用使体重增加,故病人常因依从性差而停药。目前在预防偏头痛药物方面,研究最多的是丙戊酸钠,它可加强r-氨基丁酸(GABA)合成及阻断其降解。4.2 非药物治疗 生物反馈疗法是一种自我调节方法,可减轻应激反应,尤其适用于由于偏头痛而需长期服药的儿童患者,可减少长期服药产生的副作用。研究证实,对青少年的偏头痛患者应采用一种类似游戏的生物反馈训练方法以缓解疼痛,其生理学机制尚不明确,但有数据表明该疗法可以改变血浆-内啡肽水平[16]。生活压力的自我调节可有效减少偏头痛的发作频率及程度,从心理上放松,消除紧张情绪,增强战胜疾病的信心。大约25%-40%的偏头痛患儿存在睡眠问题,患有偏头痛的儿童更易被发现存在白天困倦、夜间失眠、睡眠焦虑、夜惊等[17],究竟是睡眠失调增加偏头痛发作,还是偏头痛发作致使睡眠不佳尚不明确,但良好的睡眠习惯的确可以减少偏头痛的发作。最近研究表明血浆-内啡肽水平与偏头痛的发作持续时间呈负相关,而加强机能锻炼能有效降低其水平[18]。饮食调节在治疗偏头痛中的作用最近倍受关注,但也一直存在争议[19],不过仍提倡尽量避免食用可能诱发或加重偏头痛发作的食物,如奶酪、巧克力、油炸品、酒类饮料等。另外神经阻滞疗法能阻断疼痛刺激、解除肌肉痉挛和血管收缩,较适用于顽固性、反复发作或一般药物治疗不佳的偏头痛病人,具有头痛缓解率高、副作用小的优点,是一种值得提倡的疗法。参考文献 [1]Lewis,Donald. 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一、人力:1.已有1名总住院医师(王志娇)于2009年5月前往南京参加全国“肉毒毒素注射技术培训班”,并取得肉毒毒素注射资格。2.我院超声科主任王荞主任医师亲自负责肉毒毒素注射治疗的超声定位。3.科室现有主任医师2名,住院医师4名,并成立肉毒毒素注射治疗小组。4.即将在我科建立“保妥适注射培训中心”。二、设备: 我院超声科已购置先进的超声设备,可用于痉挛肌肉定位。 我院住院部药房已有A型肉毒毒素(保妥适)。三、风险性及防范措施: 可能出现下列中一条或数条一过性的不良反应或并发症,极个别患儿也可能发生第8条中所述严重不良反应:(1)注射局部肌肉疼痛、感染;(2)注射后出现流感样症状(头痛、发热、呕吐、乏力);(3)毒素通过筋膜向邻近肌肉扩散,引起临近肌群肌无力;(4)复视、眼睑下垂、吞咽困难、构音障碍;(5)膀胱控制功能一过性丧失;(6)全身虚弱、无力;(7)治疗无效,痉挛肌群肌张力无改善;(8)严重过敏反应可能危及生命导致死亡。对上述不良反应或并发症,我们将采取积极措施,尽量加以防范,如果一旦发生,也会尽力进行妥当处置,防止病情进一步恶化。对于有明确的神经肌肉接头病变(如重症肌无力)和外周运动神经疾病(如肌萎缩性侧索硬化)的患儿禁用;对于有哮喘史或过敏体质、严重肝肾功能不全或凝血功能障碍、近期服用氨基糖甙类抗生素或体温大于38℃的患儿慎用。脑电图有异常但近期无抽搐发生的患儿注射治疗前需肌注鲁米那。康复病房设有肉毒毒素注射治疗室,注射操作期间有3名住院医师(包括1名总住院医师)、1名主管护师在场,抢救药品备于操作台旁。注射完后床旁监护3小时。
一、治疗机制:1. 提高血氧张力,增加血氧含量。2. 增加组织氧储量。3. 提高血氧弥散率和增加组织内氧有效弥散距离。4. 对血管的收缩作用和对侧枝循环的影响。5. 抑制厌氧菌的生长与繁殖。6. 增强放射线和化学药物对恶性肿瘤的作用。7. 高压氧对气泡的作用。8. 高压氧对损伤的修复作用,高压氧对损伤的修复作用,高压氧下氧分压增加血氧弥散加强,受损组织氧分压增加,改善缺氧状态;高压氧下新陈代谢增强,ATP生成增加,纤维C增殖活跃,胶原纤维加强。以上作用下可减轻受损组织的渗出、水肿;改善局部血液循环,同时促进新生血管形成,加速侧支循环建立,加快上皮组织修复,从而利于损伤组织的修复和伤口的愈合。早期高压氧减轻脊髓出血、水肿、缺氧状态,保存较多的可逆损伤的N组织,有助于N功能的恢复;加快烧伤创面的修复,提高移植皮片的成活率;可促进骨折区新生血管的再生,加速新骨形成。二、适应症:(一).急性适应症 急性一氧化碳中毒及其中毒性脑病;急性气栓症;急性减压病;有害气体(硫化氢、液化石油气、汽油等)中毒;厌氧菌感染(气性坏疽、破伤风等);休克;视网膜动脉栓塞;心肺复苏后急性脑功能障碍(电击伤、溺水、缢伤、窒息、麻醉意外等);脑水肿;肺水肿;挤压伤及挤压综合症;急性末梢循环障碍;减压病;气栓症。(二).非急性适应症心血管内科:冠心病(心绞痛、心肌梗死等);快速性心律失常(房颤、期前收缩、心动过速);心肌炎;周围血管疾病(脉管炎、雷诺病、深静脉血栓形成等)呼吸内科:支气管哮喘及喘息性支气管炎;神经内科:缺血性脑血管疾病(脑动脉硬化症、脑血栓、脑梗死);血管神经性头疼、面神经炎(贝尔面瘫);高原适应不全症;植物状态;多发性硬化;癫痫(非原发性);急性脊髓炎各种脑炎脑膜炎;脑积水;感染中毒性脑病;小儿急性脑水肿;眩晕综合征;病毒性脑炎;神经外科:脑外伤(脑震荡、脑挫裂伤、颅内血肿清除术后);颅内良性肿瘤术后;脑血管疾病术后;急性脊髓损伤;外科:骨髓炎;骨折及愈合不良;无菌性骨坏死;断肢(指、趾)再植术后;慢性皮肤溃疡(动脉供血障碍、静脉淤血、褥疮、糖尿病及慢性骨髓炎等所致);;冻伤;烧伤;整形术后;植皮术后;运动性损伤;放射性损伤(骨、软组织损伤和膀胱炎等);消化科:麻痹性肠梗阻;消化性溃疡;溃疡性结肠炎;眼科:视网膜静脉血栓形成;中心性浆液性脉络膜视网膜病变;视网膜震荡;视神经损伤;内分泌科:糖尿病及其并发症;其他:突发性耳聋;药物及化学物中毒;玫瑰糠疹;带状疱疹;牙周病(炎);复发性口疮、溃疡;恶性肿瘤(放疗或化疗并用)(三).相对适应症慢性心功能衰竭;青光眼;自身免疫性疾病;传染性肝炎;慢性肝功能障碍;精神病;神经衰弱;颈椎病;霉菌感染;帕金森病;老年痴呆;脑萎缩;脑脓肿;脑膜炎;进行性肌营养不良;类风湿性关节炎;结节性红斑;成人呼吸窘迫症;习惯性流产。三、禁忌证1、绝对禁忌证(任何情况下均不能做):未经处理的气胸、纵隔气肿;活动性内出血及出血性疾病;氧中毒史;结核性空洞形成并咯血。 2、相对禁忌证(紧急情况下为挽救生命谨慎治疗):重症上呼吸道感染,重症肺气肿、肺大泡、支气管扩张症,重度副鼻窦炎,心脏Ⅱ度以上房室传导阻滞,脑血管瘤、畸形,早期妊娠(3个月内)。四、疗程与疗次的选择1、氧在体内无积蓄作用,故每日治疗次数可以为1-4次,有些疾病如断肢再植术后、整形术后、严重创伤后、气性坏疽等常需每日治疗多次。2、高压氧一般以7-10天为1疗程,必要时可以延长,也可以缩短。2个疗程之间可酌情休息5-7天,必要时也可以连续治疗20-30次。3、高压氧治疗总疗程不受限制。某些疾病需要较长的疗程,如持续性植物状态至少需治疗50次以上。为预防重度一氧化碳中毒患者发生迟发性脑病,总疗程不应少于40次。此外婴幼儿缺氧性脑病也常需较长的疗程,脑性瘫痪长者可达4-6个疗程。