手术治疗:食管癌诊断一旦成立,且病变较局限,无远处转移,尤其是中下段食管癌,应首先考虑外科手术治疗。缩窄型食管癌、食管完全梗阻、有出血倾向者、有明显区域淋巴结转移者等,也应以手术为首选;但存在以下几点不宜手术治疗:(1) 疑有锁骨上淋巴结转移、肝转移、肺转移、腹腔转移并有腹水等广泛转移者。(2)癌肿已直接侵入邻近脏器,且已形成食管一气管瘘(即食管与气管之间形成通道)、肺脓肿、纵隔炎症等合并症者。(3)患者身体重要脏器如心、肺、肾有疾病及其功能严重损害,病人不能耐受手术者。放射治疗:放射治疗损伤小,受食管周围重要脏器和组织的限制较少,适用 范围比手术广,是治疗食管癌的重要手段之一。通过放射治疗,早期食管癌一般 都可能治愈。食管癌放射治疗和手术治疗的总的生存率无明显差别,但颈段和上 胸段食管癌手术的创伤大,并发症发生率高,而放疗损伤小,疗效优于手术,应 以放疗为首选。化学治疗:化疗不仅用于治疗晚期食管癌,而且用于与手术及放疗的综合治 疗。一般在三种情况下使用化疗:1对于进展性食管癌的姑息治疗,益处有限; 2术前治疗,单独或与放疗联合应用以缩小原发肿瘤,改善切除率;3与放疗联 合应用作为食管癌主要疗法,合并使用手术治疗或非手术治疗。
卵巢癌首选手术治疗。任何期别的卵巢癌患者都应接受一次手术,以期达到明确诊断和切除肿瘤之目的,除非患者伴有严重的心肺疾病或并发症难以忍受手术。手术适应征包括:1剖腹探查术;2转移灶的活检;3原发灶及转移灶切除;4腹腔化疗置管的建立;5肠道梗阻的解除及造瘘等卵巢癌的病病人有腹水并不是手术禁忌,一般情况下如果腹水找到癌细胞化疗之后并不能像想象中的腹水全部消掉,只是能暂时控制腹水的增长,手术时不至于大量腹水的流失而丢掉很多营养物质,也有很多时候腹水找不到癌细胞的情况下就直接剖腹探查了,因此卵巢癌腹水可手术治疗!一般来讲术前化疗仅用于估计手术困难无法行肿瘤细胞减灭术时先行化疗,2-3 个疗程后为再次行满意的减灭术创造条件。卵巢癌术后 2-3 年内每 3 个月复查一次,此后每隔 6 个月复查一次,如觉不适可随时进行检查。术后是否会复发由多种因素影响,需定期复查以排外复发并及时治疗。实施卵巢癌保留生育功能手术应严格把握其适应症,要在符合一定条件下才能行保留生育功能手术。卵巢癌保留生育功能手术适应症:因此目前认为对于临床病理分期为 IA 的年青卵巢癌患者(年龄<35 岁实施保留生育功能手术是安全的),具体要求如下包括:低产次;临床病理分期为 IA 期,即那些完整拿出于腹腔,未破裂,或者没有囊外乳头的卵巢癌;包膜完整;与周围组织无粘连;无囊壁;无淋巴结或卵巢系膜的浸润;腹腔冲洗液的细胞学检查结果为阴性;术后可密切随访者;完成生育后根据情况再行子宫和对侧卵巢切除术的患者等可保有生育机会。
治疗宫颈癌,原则上应根据临床分期、病变范围、患者年龄、全身状况以及合并症等决定治疗措施。无论早期还是晚期,都应遵循个体化治疗原则。对于年长、无生育要求的早期宫颈癌患者,手术是最为合理的治疗选择。根据癌变浸润宫颈的深度和范围,可以选择全子宫切除、次广泛子宫切除、广泛子宫切除以及盆腔淋巴结清扫术。只要肿瘤没有远处转移,通过上述手术就可以把癌灶全部切除。根据资料统计,早期宫颈癌进行广泛性子宫切除和盆腔淋巴结清扫术,5年生存率为100%。近年来,广大临床医生打破了对宫颈癌传统的治疗模式,更加强化治疗的整体观念,注重生活质量提高,对于早期宫颈癌治疗趋于保守,特别是对于年轻、有生育要求的早期宫颈癌浸润癌、肿瘤直径小于2厘米且无淋巴结转移者,仅作子宫颈的广泛切除术,同时联合腹腔镜切除盆腔淋巴结,该手术不仅创伤小,而且保留子宫,患者术后还有生育机会,能够达到与广泛性子宫切除手术相同的治疗效果。
乳腺癌的治疗手段包括手术治疗、放射治疗、化学治疗、内分泌治疗和分子靶向治疗。在科学和人文结合的现代乳腺癌治疗新理念指导下,乳腺癌的治疗趋势包括保留乳房和腋窝的微创手术、更为精确的立体定向放疗和选择性更好的靶向药物治疗。乳腺癌的保乳手术是外科学发展史上的重大突破,现在保乳手术在西方发达国家已变为可手术乳腺癌最多用的治疗方法,国外医院乳腺癌的保乳率高达60%左右。是不是能够运用保住乳房手术的办法,必须要由有经验的大夫依据乳腺癌病人的具体情况而定。通常情况下来讲,若是病人有保住乳房的需求,并且满足年纪在 30—60 岁,肿瘤单个、直径在 3 cm之内,肿瘤边缘距乳晕边缘在 2 cm之上,没有显著的局部表现和腋窝淋巴结转移的前提,都可以考虑开展保乳治疗。
作者:丁元庆俞根初在《通俗伤寒论》中指出:“凡治伤寒以开郁为先”。提示伤寒六经病病机以郁为病机之共性。一、六经皆有郁证 六经输送气血,畅达阳气,宜流通而恶抑遏。畅达则生机勃发,抑遏则为病。太阳统营卫,其气布于表,营卫关乎精神,故太阳气机失和,营卫失于和调,在外则经脉不利,为头痛、寒热、为精神不振。阳明多气多血,“胃肠流通,气机畅茂”(《本经疏证》),阳明气机郁滞,气血不畅;土壅木郁,肝失疏泄,为中满腹胀、嗳气食少、情绪悒悒不乐、大便不畅。少阳主枢机,阳气流行畅达,出表入里,皆赖少阳为之斡旋,枢机不利,则胸胁苦满、嘿嘿不欲饮食、心烦喜呕、大便不畅。太阴在藏为脾肺,脾主升清,与胃同为气机升降之枢纽:肺主一身之气,“诸气膹郁,皆属于肺”。脾土郁滞,气机升降失和;肺气膹郁,诸气皆郁,证见胸脘胀满、叹息嗳气、疲乏懒言、情怀抑郁。少阴主水火,在上为心,主火藏神,在下为肾,主水藏精。少阴阳气不足,精神不振,甚则“但欲寐”、“心烦但欲寐”、“但欲卧”;少阴水亏火旺,水亏失养,火旺扰神,“心中烦,不得卧”。厥阴主血,足厥阴肝主疏泄,肝脉其支者“注胸中”;手厥阴心包为“臣使之官,喜乐出焉”,代君行令,“血气者,人之神”。气血畅达,精神振奋。厥阴受邪,或厥阴本虚,气血不利,气机失和,神机不振,出现胸胁满闷、情绪抑郁、饮食少进、疲乏无力二、六经阴阳多少是郁证发病的基础 六经分于阴阳气有多少,而六经郁证,有与六经阴阳之气的盛衰偏颇有着密切关系。总其大要而言,则是阳气偏盛,病生于三阳,且易于化热化火,久则伤阴耗气,实证居多,或虚实夹杂;阳气不足,病发于三阴,属于虚证。阳虚易生内寒,而津血易停易瘀,形成虚实夹杂证候。若阴液不足,则易受情志变化影响,病多发于三阴,而以足厥阴肝经受邪者最多。三、从六经论治郁证 疏通气机是郁证的基本治则。 太阳郁证,病机主要责之营卫失和,治疗宜调和营卫,畅利太阳经脉。情怀不适,伴头痛、颈项不适、或周身酸楚,饮食二便无明显异常,是其主要特征。桂枝汤为代表方,颈项不适,用桂枝加葛根汤;失眠心悸,用桂枝加龙骨牡蛎汤;病久兼营卫不足,周身酸痛,劳累加重,休息减轻,舌质淡,脉弱,用桂枝新加汤合黄芪桂枝五物汤。太阳与少阳合病,头痛颈项疼痛,胸胁胀满,嗳气则舒,脉弦,用柴胡桂枝汤加川贝母、旋覆花。 阳明郁证,胃肠气机失和为主,治宜调和胃肠气机,降浊导滞。胃气失和,情绪不畅,胃脘胀满,嗳气嘈杂,饮食减少,大便不爽,舌苔腻,用橘枳姜汤合三物白散去巴豆霜,加半夏、旋覆花;胃失和降,食积不化,嗳气食臭,舌苔厚腻,脉滑,用半夏厚朴汤加焦三仙、槟榔;胃气郁滞,食积浊滞化热,湿热郁积,胃脘胀满或疼痛,舌苔黄腻,脉滑或弦滑,用半夏泻心汤合栀子厚朴汤,大便不畅,合小承气汤。阳明少阳气机郁滞,用大柴胡汤,阳明湿热壅滞,土壅木郁,急躁易怒,口苦口干,大便不畅,舌苔黄腻,用茵陈蒿汤合小陷胸汤。 少阳郁证,以枢机不利,阳气出入畅达失常为主,治宜和解少阳,畅利枢机。胸胁苦满、嘿嘿不欲饮食、心烦口苦,舌质红,脉弦细,用小柴胡汤加川贝母、生麦芽;恶心呕吐,大便不畅,苔黄腻,用大柴胡汤;口苦口渴不欲饮,大便溏薄,用柴胡桂枝干姜汤。 太阴郁证,责之脾肺气机不利,治分虚实。脾虚气滞,情志不乐,悒悒不舒,腹胀食少,得食胀甚,大便不实或便溏,苔厚白腻,舌质淡,脉虚,用厚朴生姜半夏甘草人参汤加香附、葛根;肺气郁证,胸胁胀满,叹息嗳气,咽喉不利,如物梗塞,苔白腻,用半夏厚朴汤加川贝母、桔梗、木蝴蝶;脾肺气虚,痰湿郁结,情怀不乐,咽喉不利,舌质淡,脉弱,用厚朴生姜半夏甘草人参汤加茯苓、黄芪、陈皮。土虚木旺,肝气横逆,精神紧张,易怒易烦,腹胀腹痛,大便溏薄,或腹痛即便,舌质淡,用理中丸去干姜,加天麻、生牡蛎、炒白芍。肺阴亏虚,胸闷不适,睡眠异常,饮食无味,用麦门冬汤合百合知母汤加川贝母、桔梗。太阴脾主水液运化,肺主通调水道,太阴气机郁滞,水液运化输布失常,痰湿内生,治宜利气化痰,痰气郁结,用半夏厚朴汤合桔梗汤理气解郁,化痰散结,化热则小陷胸汤加川贝母、桔梗。 少阴郁证,责之水火不足,治分壮水之主与益火之源两途。少阴阳气不足,精神抑郁,疲乏无力,欲寐不寐,似醒非醒,懒言懒动,舌质淡胖,脉沉无力,用用四逆汤改炮附子;若肢体疼痛,或头痛身疼,肢体沉重,舌质淡,用附子汤;若伴易惊善恐,失眠多梦,舌质淡,脉沉细,用二加龙牡汤。少阴水亏火旺,心烦不寐,口干舌赤,脉细数,用黄连阿胶汤合百合知母汤。心气不足,志乱神迷,悲忧伤神,精神恍惚,悲伤善哭,数欠伸,体倦乏力,舌质淡,脉虚细,用甘麦大枣汤合百合地黄汤,甘润益气补中,养心安神。 厥阴郁证,责之肝经气机不畅,经脉不利,或心包郁滞,神机失和。肝气郁结,情志抑郁,闷闷不乐,胸胁胀满,嗳气叹息,诸证随情绪波动而变化,舌质淡红,苔薄白,脉弦。治宜疏肝理气,调畅气机,用四逆散合半夏厚朴汤为主方,随证加减;或用解肝煎,其理气解郁作用更强,用于治疗“暴怒伤肝,气逆胀满阻滞等证”。肝郁化热化火,合栀子豉汤,或白头翁汤,清肝泻热,宣郁疏肝;火盛伤阴,重用芍药、炙甘草,加当归;肝肾阴虚,气机不畅,情怀不乐,用六味地黄丸合酸枣仁汤加柴胡、川贝母。肝郁日久,气滞血瘀,合旋覆花汤、桂枝茯苓丸。痰瘀阻结,情志不畅,胸满胁痛,固着不移,舌质暗,苔白腻,脉滑或弦,治宜理气化痰,疏郁通络,用半夏厚朴汤合桂枝茯苓丸。肝郁乘脾,则宜厚朴生姜半夏甘草人参汤合芍药甘草汤,重用炙甘草,加白术、茯苓、白扁豆。心包气郁,神机失和,精神紧张,胸闷不适,时或心胸隐痛,用桂枝加龙骨牡蛎汤加川贝母、茯苓、石菖蒲。 心脾亏虚,气血不足,精神不振,抑郁不乐,心悸失眠,面色不华,心神不宁,头晕失眠,舌质淡脉细弱,补益气血,养血安神,用炙甘草汤、黄芪建中汤香附、川贝母。
帮助患者克服癌症复发恐惧的 5 大建议来源:丁香园作者:敖脉 珊妮·福克斯是美国俄勒冈州波特兰市的自然疗法医师,她帮助癌症幸存者重建生理和心理健康,采取措施防止癌症复发。关于克服癌症复发恐惧的文章发表在 Natural Medicine Journal 上。对于癌症幸存者而言,担心癌症的卷土重来是再自然不过的事情了。据 2013 年发表于 PsychoOncology 上的一项调查显示,约 33%-96% 的癌症幸存者都苦于对癌症复发的持续恐惧,这是幸存者最为常见的困扰。仅仅知道这种忧虑的常见性并不会有什么益处。福克斯医生的患者把这种恐惧描述为「痛苦不堪」或者「无能为力」,与之相伴的还会有一些生理症状,比如反胃,失眠;以及心理或情绪表征,如暴躁易怒,注意力分散等。除了让人心神不宁之外,对于复发的恐惧,还会侵蚀人们对重建快乐健康的未来生活的信心。患者在经历这种恐惧时,医师们可以建议患者如下 5 条:1. 静下心来,全神贯注来几次缓慢的深呼吸。凝神,缓慢的深呼吸可以平复神经系统,扭转损伤细胞的紧张荷尔蒙的释放,停止伴生的恐惧想法。在缓慢深呼吸产生的暂时停顿中,人们可以选择将思绪集中在某个地方,而不是任由恐惧四处滋生。2. 回到当下的练习。练习让自己的注意力回到此时此刻。一个简单有效的方法是,关注所有感官的信息输入:此时此刻看到的、听到的、触碰到的、闻到的还有尝到的是什么。这种练习作用机理是,人们不能同时关注当下和未来。恐惧的时候,未来可能会发生的各种情形会占据人们的思绪。反之,人们的感官会被当下时刻的细节所占据。在凝神感受当下时刻,感受日常生活里正在发生的事情时,恐惧会自然而然滑出人们的关注范围。3. 形成一种规律的感恩练习。注意到今天,此时此刻,一切顺利,并且对这种顺利心存感恩。感激具有替代恐惧的力量,因为人们没有办法同时感觉到感激和恐惧两种情绪——只能非此即彼。感恩和恐惧会创造两种截然相反的生理学状态:恐惧产生紧张激素,然而感激会唤回紧张激素的产生,同时这种感恩与让人感觉良好的激素,比如催产素产生有关。掌握了这种随时产生感激情绪的能力,就拥有了排除恐惧,换回自己的有力工具。然而,平安无事时大部分人都可以产生感激之情,当有恐惧情绪掺杂时则会困难得多。形成一种每日进行的感恩练习,比如每天入睡前写下心存感激的五件事情,这会让人在癌症复发的阴影笼罩时,更容易的唤起感激之情。4. 拥抱预防性的健康练习。对于预防癌症复发,人们并非完全束手无策。有很多事情能帮助幸存者锻炼出抵抗癌症的更强健的身体:饮用足够多的纯净水,选择营养丰富的食物,养成良好的锻炼习惯,以及其他很多很多。每一项这样的行动都会让人更有力量,改善体质,同时也是一种无声的宣称「我热爱自己的生活,我正在努力健康的好好活着。」拥有了这样的信念,恐惧会因为缺乏关注而萎缩。5. 铭记:今天就是你昨天担心的明天。今天并没有那么可怕对不对?很多我们担心过的事情从来都没有发生过。为什么不把精力用来想想明天会有什么好事情发生呢?
2015ASCO:肿瘤靶向治疗耐药的最新研究进展来源:丁香园作者:rio20162015 年美国临床肿瘤协会(ASCO)年会上,三位肿瘤靶向治疗领域的专家以专题方式介绍了乳腺癌、肺癌和结直肠癌治疗中的耐药现状与应对策略。肿瘤耐药的分类肿瘤可以通过多种方式耐药,也可以划分为不同的种类。一种分类方式是根据药物响应性可以将肿瘤耐药划分为两大类,原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指肿瘤对药物自始至终均无反应,获得性耐药是指治疗初期患者对靶向治疗响应良好,后期响应性降低。另一种分类方式,根据肿瘤对靶向治疗的耐药机制将肿瘤耐药划为三大类。通路冗余:在靶向治疗时,信号通路仍可以保持激活状态。规避通路:在信号通路被靶向治疗阻断后,细胞可以开启另一条替代性信号通路。通路再激活:在信号通路被抑制性治疗阻断后,细胞可以通过下游受体突变,将信号通路再次激活。活检是检验「真理」的唯一标准在探讨肿瘤耐药前,需要强调一点:活检在肿瘤耐药控制中起了重要作用。只有对耐药时的肿瘤样本进行连续的组织学分析,我们才能更好地了解靶向治疗获得性耐药的临床作用机制。通过活检分析,可以确定进展性病变组织的耐药机制,从而为患者设计针对性解决方案。乳腺癌抗 HER2 治疗的耐药人上皮生长因子受体 2(HER2)是乳腺癌靶向治疗的一个重要分子靶标。接近 15%-20% 的乳腺癌样本高表达 HER2,该受体可以激活下游信号通路,改变转录和翻译水平,从而促进细胞增殖和转移、凋亡抵抗。因此,HER2 是乳腺癌治疗的一个常见靶点。第一个获批的抗 HER2 药物是单克隆抗体—曲妥珠单抗(Trastuzumab),该抗体可以与 HER2 的细胞外结构域结合。基于其理论性作用机制,曲妥珠单抗获批后主要用于治疗转移性 HER2 阳性乳腺癌,还可以与化疗结合使用。NSABP B31 和 NCCTG N9831 临床试验的对接分析结果显示,相比接受标准化疗的患者,接受曲妥珠单抗和标准化疗患者的无病生存期显著延长。另外,其他多项研究也验证了曲妥珠单抗的临床效益。然而,一些患者在接受曲妥珠单抗治疗后出现肿瘤复发。因此,研究人员开始着手研究抗 HER2 治疗的耐药机制。曲妥珠单抗是 HER2/HER2 同源二聚体化的有效抑制剂,但不是异源二聚体化的有效抑制剂。1. HER2 信号通路冗余造成耐药受体封闭不彻底可能是抗 HER2 耐药的一种机制。大量临床前试验结果显示,HER2 通路的多点抑制可以改善抗 HER2 治疗的效果。CLEOPATRA 试验将 HER2 双抑制(同源 / 异源二聚体)推到了 HER2 阳性转移性乳腺癌治疗的最前线。在该研究中,乳腺癌患者随机接受曲妥珠单抗 + 多西他赛(Pertuzumab)、曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 帕妥珠单抗(Pertuzumab)治疗。研究结果显示,相比曲妥珠单抗,曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗治疗可以显著改善患者的生存期,总生存期延长 16 个月。该研究有力地证明:将 HER2 双抑制与化疗结合时转移性癌症治疗的首选方案。NEOSPHERE 试验同样验证了抗 HER2 双抑制治疗的临床效益。在该研究中,将 HER2 阳性乳腺癌患者随机分为四组,标准化疗 + 曲妥珠单抗、标准化疗 + 帕妥珠单抗、标准化疗 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗(双抑制治疗组)、曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗。结果显示,双抑制治疗组患者的完全缓解率是单抑制治疗组(标准化疗 + 曲妥珠单抗或帕妥珠单抗)的两倍。曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗治疗组的完全缓解率接近 17%,表明着两种靶向药物在部分患者体内通过阻断 HER2 通路产生了抗肿瘤效果。NeoALTTO 试验将乳腺癌癌症患者随机分为 3 组:紫杉醇(Paclitaxel)+ 拉帕替尼(Lapatinib),紫杉醇 + 曲妥珠单抗,紫杉醇 + 帕拉提尼 + 曲妥珠单抗。该试验中发现了同样的结果,双抑制治疗组患者的完全缓解率是单治疗组的两倍。TBCRC 006 试验将雌激素受体(ER)阳性乳腺癌患者纳入研究,进行为期 12 周的拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 + 雌激素剥夺治疗。结果显示,患者的完全缓解率仅为 27%,与 NEOSPHERE 试验中靶向单治疗组的结果相似,表明有效的通路阻断完全可以抑制肿瘤的生长。当然,并不是所有临床试验结果都支持上述结论:双抑制治疗优于单抑制治疗。例如,ALTTO 试验将 8000 例 HER2 阳性乳腺癌患者随机分为三组:化疗 + 曲妥珠单抗、曲妥珠单抗 + 拉帕替尼、化疗 + 曲妥珠单抗 + 拉帕替尼。有趣的是,三个不同治疗组患者的完全缓解率并没有显著差异。然而,ExteNET 试验的研究结果却又支持上述结论,该研究将曲妥珠单抗治疗后的乳腺癌患者随机分为 2 组:来那替尼(Neratinib)和安慰剂。ALTTO 试验和 ExteNET 试验结果相反,可能是因为患者人群或药物种类差异,或者说来那替尼的药效显著优于拉帕替尼。上述临床靶向治疗试验表明,通路冗余是肿瘤耐药的一种机制,有效的通路抑制仍可以提升药效或降低耐药性。2. ER 信号通路是 HER2 耐药的一条规避通路接近 50% 的 HER2 阳性乳腺癌样本雌激素受体(ER)表达阳性,这可能是肿瘤耐药的另一种机制:规避通路。当细胞 ER 表达阳性时,即使其他信号通路受抑制,信号仍可以经由 ER 通路传递,最终产生促进细胞生长的转录水平变化。有临床试验表明,ER 阳性乳腺癌患者的完全缓解率明显低于 ER 阴性患者。TBCRC023 试验就验证了这种假设,该试验将 HER2 阳性乳腺癌患者随机分为两组:为期 12 周或为期 14 周的拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 + 雌激素剥夺治疗(针对 ER 阳性患者)。结果显示,对 ER 阳性患者来说,12 周治疗组的完全缓解率仅为 9%,而 24 周治疗组的完全缓解率高达 33%。不过,对 ER 阴性患者来说,两种治疗组间并无差异。这表明长期靶向治疗可能只对 ER 阳性患者有效。尽管证据不足,但是上述临床试验结果表明:ER 通路在 HER2 阳性乳腺癌耐药通路中起了重要作用。3. PI3K 分子、HER2 突变与再激活通路第三种耐药机制是通路再激活,也就是将细胞生长调控相关信号通路的「刹车」拿掉。多项研究表明,磷脂酰肌醇 -3- 激酶(PI3K)就是耐药相关再激活通路的「刹车」。与 PIK3CA 突变型相比,野生型 PIK3CA 癌症患者的完全缓解率更高。这表明 PI3K 通路激活可能会导致抗 HER2 治疗耐药。同样,HER2 突变也可以通过再激活通路产生耐药。在 TBCRC003 试验中,将原位 HER2 阳性乳腺癌与治疗后转移的肿瘤病灶进行活检比较,发现两种组织的 HER2 突变率明显不同。这些研究有助于我们进一步了解耐药机制。关于通路再激活,PI3K 是一个十分有吸引力的治疗靶点。因此,HER2 治疗并非预想中那么简单,需要将 HER2 阳性乳腺癌划分为不同亚型,以便针对不同的类型给出合适的治疗方案。非小细胞肺癌酪氨酸激酶抑制剂的耐药肺癌的靶向治疗耐药主要有两大类,上皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药和间变性淋巴瘤激酶(ALK)酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)耐药。1. EGFR 酪氨酸激酶抑制剂埃罗替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、阿法替尼(Afatinib)是首批进入非小细胞肺癌临床治疗的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,EGFR 突变表型患者对这类药物的响应很好。但是,获得性耐药是 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂所面临的一大难题,什么措施可以延迟或克服这种耐药。EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的耐药的一个原因是 EGFR 靶点修饰,EGFR 酪氨酸激酶结构域出现二点突变(T790M)。接近 60% 的埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药肺癌患者样本均有这种突变,该突变是第一代和第二代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂是一类新型的针对 EGFR 突变的不可逆抑制剂。埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼主要靶向野生型 EGFR,突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂主要靶向激活性突变,例如 T790M 突变。目前已经有两种突变特异性抑制剂已经接近进入临床,分别是 CO-1686(Rociletinib)和 AZD9291。近期 NEJM 刊登了一项研究,该临床试验纳入了 46 位埃罗替尼、吉非替尼、阿法替尼耐药的肺癌患者。研究结果显示,T790M 阳性患者对 Rociletinib 的响应率为 59%。有趣的是,对接受过一线治疗的肺癌患者来说,用靶向 T790M 的药物进行二线治疗,其响应率接近 60%、疾病控制率高达 90%。相反,如果肺癌患者在一线治疗中没有出现 T790M 突变,其响应率非常低。AZD9291 是另一种第三代不可逆突变特异性 EGFR 抑制剂。有研究报道,T790M 阳性癌症患者对 AZD9291 的响应率接近 60%,而 T790M 阴性癌症患者对 AZD9291 的响应率非常低,这与上述 Rociletinib 的效果相同。2014 年有团队评估了不可逆二代抑制剂联合阿法替尼(野生型 EGFR 靶向抑制剂)和西妥昔单抗(EGFR 单克隆抗体)对肺癌患者的治疗效果。该研究患者均为 EGFR 突变肺癌患者,在对第一代 EGFR 抑制剂产生获得性耐药后,开始接受阿法替尼和西妥昔单抗治疗。结果显示,肺癌患者的总体响应率为 29%,包括 T790M 阳性和阴性患者。该研究表明突变特异性 EGFR 抑制剂有希望成为 EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物,但是它们对进展期的 T790M 阴性患者并无效果。然而,将突变特异性 EGFR 抑制剂与阿法替尼与西妥昔单抗联合可能是该难题的解决方案之一。如果第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂失败了,该怎么办?通常认为靶向治疗是有效的,但是即使是第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂,也要考虑耐药问题。近期一项试验纳入了 12 位 T790M 阳性癌症患者,旨在评估 Rociletinib 的药效。结果显示,在 Rociletinib 治疗过程中有 6 位患者临床获益明显,但是后期响应率降低、T790M 消失。换句话说,在治疗过程中患者肿瘤 T790M 突变中的等位基因丢失,该突变正是第一代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂耐药的主要原因。同样,2015 年另一项试验也研究了 AZD9291 的获得性耐药。该研究共纳入 15 位 T790M 阳性 EGFR 突变肺癌患者,在接受 AZD9291 治疗后出现耐药。根据耐药机制可以划分为三类:6 位患者出现 C797S 突变(EGFR 激酶结构域的另一个突变);5 位患者出现 T790M 突变但 C797S 突变阴性;4 位患者丢失 T790M 等位基因。该研究表明,尽管突变特异性 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂有希望成为 EGFR 突变肺癌患者的一线治疗药物,但是我们需要注意该如何应对其耐药性的出现。2. ALK 酪氨酸激酶抑制剂非小细胞肺癌的另一类靶向药物是间变性淋巴瘤激酶酪氨酸激酶抑制剂(ALK TKIs)。克唑替尼(Crizotinib)是 FDA 批准的一种 ALK 抑制剂,主要用于治疗转移性 ALK 重排肺癌患者。肺癌患者对克唑替尼的响应性很好,但是会出现获得性耐药,特别是 EGFR 突变肺癌患者。对 EGFR 突变肺癌患者来说,接近 50%-60% 患者会出现 T790M 介导的耐药。然而,仅有不到 30% 的 ALK 重排肺癌患者会出现 ALK 激酶结构域二点突变,最终造成克唑替尼耐药。此外,ALK 酪氨酸激酶抑制剂耐药的诱发突变种类很多,ALK 结构域的任何位点均可能发生突变。目前,针对克唑替尼耐药已经出现了多种应对策略,例如第二代 ALK 抑制剂、ALK 抑制剂与 HSP-90 抑制剂联合、ALK 酪氨酸激酶抑制剂与化疗联合。目前,已经有两种第二代 ALK 抑制剂,LDK378(Ceritinib 色瑞替尼)和 Alectinib。近期一项研究评估了色瑞替尼对 ALK 重排肺癌患者的治疗效果。克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为 56%,未接受克唑替尼治疗肺癌患者对色瑞替尼的响应率为 58%。可见,克唑替尼耐药的肺癌患者对第二代 ALK 抑制剂有很好的响应。Alectinib 是接近临床 ALK 重排肺癌治疗的第二代 ALK 抑制剂。近期有研究纳入了 47 位接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性肺癌患者,他们对 Alectinib 的总体响应率接近 55%,这与上述研究中色瑞替尼的响应率相同。除了第二代 ALK 抑制剂外,热激蛋白 90(HSP90)也是应对克唑替尼耐药的一个治疗策略。HSP90 是一种可以稳定致癌蛋白(例如 ALK 融合蛋白和 EGFR)的蛋白质。体外研究发现,克唑替尼耐药细胞对 HSP90 抑制剂治疗十分敏感,表明 HSP90 可能是应对克唑替尼耐药的一个突破口。此外,该研究团队还发现克唑替尼耐药的 ALK 重排肺癌患者,在接受一个周期 HSP90 抑制剂(Ganetespib)治疗后,表现出很好的临床反应。目前,有多项研究正在评估 ALK 抑制剂联合 HSP90 抑制剂对肺癌患者的治疗效果,这将有助于了解 HSP90 抑制剂缓解克唑替尼耐药的作用机制。ALK 酪氨酸激酶抑制剂联合化疗是另一种应对克唑替尼耐药的治疗方案。一项回顾性研究发现,相比其他亚型的转移性肺癌患者,培美曲赛治疗可以显著改善 ALK 重排肺癌患者的无进展生存期。不过,该临床反应的分子作用机制并不明确。总之,靶向治疗药物的发展已经彻底改变了肺癌患者的治疗方式。目前,这些药物主要用于转移性肺癌治疗,在乳腺癌领域的研究明显滞后。转移性结直肠癌抗 EGFR 治疗的耐药EGFR 通路在多种肿瘤发展中起了重要作用。研究发现,结直肠癌 EGFR 下游的多个突变可以抑制单抗和酪氨酸激酶抑制剂药物的信号激活。转移性结直肠癌的 EGFR 抑制剂的研发历程显示,EGFR 通路突变是一个治疗靶点。例如,2013 年 FDA 批准了结直肠癌患者的 RAS 测试。回顾抗 EGFR 抑制剂的研究数据,可以发现对 RAS 野生型结直肠癌患者来说,EGFR 抑制剂(例如 Panitumumab 帕尼单抗)+ 传统化疗(例如奥沙利铂 Oxaliplatin)可以显著改善患者的总生存期和无进展生存期。如果换做西妥昔单抗,效果可能会更好。KRAS 外显子 2 野生型患者的总生存率风险比为 0.75,KRAS 外显子 2 野生型 +RAS 基因突变患者的总生存率风险比为 0.69。很明显,KRAS 或 NRAS 基因突变患者并不能从抗 EGFR 治疗中获益。1. 遗传性突变与抗 EGFR 耐药多基因突变是抗 EGFR 治疗耐药的驱动因素,同样是先天性耐药和获得性耐药机制重叠的关键部分。首先关于初治患者的先天性耐药,最常见的单基因突变包括 KRAS (30%)、NRAS (7%) 和 BRAF (7%)。接近 10%-15% 患者出现 KRAS+PIK3CA 或 BRAF+PIK3CA 双突变,10% 患者出现 PIK3CA 或 PTEN 突变。同样,接近 12% 的先天性耐药患者源于非遗传性机制。在抗 EGFR 治疗时,接近 15% 的患者出现先天性反应。理论上,当一个患者接受 EGFR 抑制剂治疗时,仅有 15% 的患者有药物响应。很明显,如果与化疗结合,这个响应比例会更高。何为获得性耐药?先前对抗 EGFR 抑制剂响应的患者,现在不响应了。这种耐药的主要机制是 RAS 突变(例如,KRAS、NRAS)。BRAF 突变同样是获得性耐药的原因(7%),此外,RAS 通路和 PIK3 通路双突变也是获得性耐药的原因(12%)。有趣的是,在西妥昔单抗或帕尼单抗治疗后,获得性耐药患者的 HER2 或 MET 高表达比例明显升高,接近 10%-12%。与先天性耐药相同,接近 12% 的获得性耐药患者发病源于非遗传性机制。注意,对抗 EGFR 抑制剂先天性耐药的患者,其 KRAS 外显子 2 通常发生了突变。同样,对抗 EGFR 抑制剂获得性耐药的患者,其 KRAS 外显子 2 也发生了突变,他们的突变频率远高于先天性耐药患者。Johns Hopkins 团队研究抗 EGFR 抑制剂治疗前、中、治疗后 RAS 和 PIK3 信号通路的突变情况,结果显示下游效应器 KRAS 和 BRAF 均发生了突变,KRAS 的多个外显子也发生了突变。另一个团队研究发现,在西妥昔单抗治疗过程中多个基因的突变频率均有升高。该研究共纳入 37 位患者,接近 81% 进展期患者的活检组织发生了基因突变。有趣的是,接近 33% 患者的活检组织发生了多基因突变(2-5 个),表明获得性耐药发生涉及了多个基因。最常见的突变基因是 RAS 基因,以及 PIK3CA、BRAF 和 EGFR 基因。如果检测患者治疗前的活检组织,24% 的患者存在不同程度的突变。另一点需要注意的是,在治疗过程中患者突变等位基因的比例显著升高。抗 EGFR 治疗一旦停止,基因突变频率就降低到检测水平以下了。2. 肿瘤微环境与抗 EGFR 耐药除了前面提到的遗传性突变外,肿瘤微环境的配体过表达也是耐药原因之一,例如双调蛋白(amphiregulin)、上皮调节蛋白(epiregulin)、调节蛋白(heregulin)、转化生长因子 -alpha(TGF-alpha)。通过检测这些分子的表达量,可以预测患者对治疗的响应。Khambata-Ford 团队发现,相比其他患者,上皮调节蛋白和双调蛋白过表达结直肠癌患者对西妥昔单抗的反应更好。Tabernero 团队发现,上皮调节蛋白过表达患者对西妥昔单抗的治疗响应更好,而 TGF-alpha 上调与西妥昔单抗治疗耐药相关。另一个团队发现,将细胞暴露于 TGF-alpha 环境,细胞的耐药性会显著升高。除了突变和配体外,EGFR 抑制剂的治疗响应同样受内在分子亚型的影响。De Sousa 团队对上皮性结直肠癌和间质性结直肠癌进行了对比研究。结果显示,对野生型 RAS 肿瘤来说,只有上皮性结直肠癌患者对西妥昔单抗有很好的响应,而间质性患者对西妥昔单抗无响应。3. 抗 EGFR 耐药的应对方案根据这些信息,可以制定多种有效的结直肠癌治疗方案,例如新型单克隆抗体的 EGFR 抑制、单克隆抗体与激酶抑制剂的联合使用、HER 受体家族和其他信号通路抑制剂的联合使用。通过靶向激酶的胞外域和胞内域,可以实现受体的双抑制。澳大利亚的科研团队评价了西妥昔单抗和埃罗替尼对 EGFR 阴性和化疗耐药的治疗效果。结果显示,野生型 RAS 患者的治疗响应率为 41%,平均无进展生存期为 5.6 月。HERACLES 试验发现,西妥昔单抗或帕尼单抗耐药患者的 HER2 过表达。在曲妥珠单抗和拉帕替尼治疗时,该类型患者的总响应率高达 34%。Sym004 是一种新型化合物(两种嵌合抗体的混合物),可以与 EGFR 的不同抗原表位结合。Sym004 与受体结合可以生成一种大分子量的化合物,从而下调受体的活性水平。研究数据显示,当细胞暴露于高浓度配体环境时,相比西妥昔单抗,细胞对 Sym004 更为敏感。另一种治疗策略是 EGFR 抑制剂激活 - 停药治疗、二线化疗、EGFR 抑制剂再治疗。这种治疗方案的前提是肿瘤患者对抗 EGFR 治疗的耐药性会在停药后降低。这种治疗的理论基础是,治疗初期大部分肿瘤细胞都是野生型细胞,所以肿瘤对治疗非常敏感。在 EGFR 抑制剂治疗过程中,细胞开始出现一些耐药性突变。在治疗后期,肿瘤已成成为完全耐药表型。因此,如果 EGFR 抑制剂治疗停止,肿瘤可能会回到治疗初期的状态。这为肿瘤激活治疗提供了理论基础,目前有两项临床试验正在评价 EGFR 抑制剂激活治疗对癌症患者的效果。
来源:丁香园作者:甘太临床上经常听到医生向药房询问是否有白蛋白供应,然而白蛋白此种「供不应求」的现象背后却隐藏着不少不合理使用的情况。以下白蛋白使用的误区你是否也遇到过?误区一:白蛋白营养价值高,可强身健体低白蛋白血症只能作为反映机体炎症程度的指标,而不是营养指标。是由于系统性炎症反应状态下,血管通透性增强,白蛋白外移,同时肝脏白蛋白 mRNA 表达被抑制,白蛋白分解增加所致。用药时机白蛋白生理性营养作用仅在氮代谢发生障碍时作为机体内的氮源。而氮代谢正常的人应用白蛋白与吃普通高蛋白食品并无差别,且弊大于利。给白蛋白含量正常的患者输注外源性白蛋白,反而会抑制机体自身白蛋白的合成,加速白蛋白的分解。并使循环负荷加重,可能导致血钠增高等不良反应。利用率低人体仅能利用白蛋白降解生成的氨基酸,而白蛋白的半衰期约为 21d,所以当日输入的白蛋白还不能发挥营养作用。且白蛋白的分解产物氨基酸种类并不全面,缺乏色氨酸等合成其他蛋白质的氨基酸。这么看来,白蛋白的营养价值可能并没有很多人想象中的那么高。总之,营养不良的根本原因是机体氮和热量摄取不足或利用障碍。所以,对于营养不良的患者应提供足量、合理搭配的能量(脂肪乳剂与葡萄糖)和营养底物(平衡型氨基酸制剂)。误区二:白蛋白能提高机体免疫力实际上, 参与人体免疫机制形成的是球蛋白, 而不是白蛋白。而大剂量输注白蛋白,不仅不能提高免疫力,反而可能引起机体免疫功能下降。这是因为白蛋白制剂中含有某些生物活性物质,如微量内毒素、血管舒缓素、微量 α1- 酸性糖蛋白等。这些物质可能对人体的免疫功能产生「干扰」作用。误区三:白蛋白是补充血容量的首选药物《美国医院联合会人血白蛋白、非蛋白胶体及晶体溶液使用指南》(UHC)中提到:对于低血容量的患者,在补充血容量方面,人血白蛋白并非首选药物,仅为二线备选药物。目前的循证医学证据表明在外科病人中,对于病死率、并发症发生率的结局指标,不同种类的胶体液并未显示出明显差异,而烧伤患者输注白蛋白还可能增加病死率。误区四:白蛋白应广泛用于危重患者的救治目前,并没有证据表明白蛋白的使用,对于危重患者的救治及改善疾病的预后方面具有明显作用。美国 UHC 人血白蛋白临床使用指南指出:人血白蛋白推荐用于白蛋白水平极低(<15 g/L)的危重患者,若白蛋白水平在 15-20 g/L,应视患者情况而定。且急性胰腺炎等患者不适合使用白蛋白。我国的说明书中也指出,高血压、急性心脏病、正常血容量及高血容量的心力衰竭、严重贫血及肾功能不全者为白蛋白的禁忌证。此外,恶性肿瘤晚期的患者输入白蛋白,还可能会加速肿瘤的增长。对患者身体的恢复不仅没有促进作用,反而会加重肝肾负担,使病情恶化。所以白蛋白虽好,也不能滥用哦!误区五:白蛋白可能会传播乙肝等传染病虽然从理论上来说不能完全否认这种可能性。但是目前使用的人血白蛋白是在有稳定剂时,经 60 ℃ 加温灭活病毒 10 小时。在这种条件下,HBV、HCV、HIV 等病毒均已丧失传染性,且白蛋白无抗原性,可反复输注。所以,输注白蛋白其实比输注血浆或全血安全很多。白蛋白的正确使用方法看了那么多误区,那么多禁忌,那么白蛋白到底应该怎么用呢?白蛋白的适应证1. 大面积烧伤 24 h后;2. 急性创伤性休克;3. 成人急性呼吸窘迫综合征;4. 血液透析的辅助治疗;5. 低蛋白血症的防治;6. 肝硬化及肾病引起的水肿或腹水;7. 急性肝功能衰竭伴肝昏迷;8. 脑水肿及损伤引起的颅压升高;9. 新生儿高胆红素血症等;而对于血浆白蛋白<25 g/L 的患者,也被视为可以使用白蛋白制剂的指征。由于此类患者体内白蛋白,无法完成正常的血管内外液体交换,无法有效地承担药物载体的作用。此外,在某些急性大量失血(>40% 血容量)的情况下,由于肝脏无法及时合成充足的白蛋白,也可考虑应用白蛋白制剂。用法用量用法:静滴(宜用备有滤网装置的输血器)或静推,可采用 5% 葡萄糖液或氯化钠液适当稀释。滴速:前 15 min 内速度缓慢,逐渐加速至 2 ml/min,但不超过这个速度。用量:应依据患者临床症状酌情考虑,一般因严重烧伤或失血所致休克,可直接注射本品 5-10 g,隔 4-6 h 再重复注射一次。在治疗肾病及肝硬化等慢性疾病导致的白蛋白缺乏时,可每日注射本品 5-10 g,直至水肿消失。白蛋白剂量公式所需剂量(g)=(期望达到白蛋白水平 - 现有水平)(g/L)× 2 × 血浆容量(L)其中乘 2 是由于考虑到通常存在组织间隙内白蛋白的缺乏状态, 因组织间隙将吸收所输液剂量的一半。实际剂量还应根据患者具体检验结果而定, 白蛋白的补充目的是达到临界即可。小贴士1. 白蛋白不宜与血管收缩药、蛋白水解酶或含酒精的注射剂混合使用。2. 开启后应一次输注完毕,不得分次使用。3. 输注过程中如发现患者有不适反应,应立即停止输注;有明显脱水者应同时补液。4. 运输及贮存过程中严禁冻结。
来源:丁香园作者:grazy33 近日来自哈佛大学的 Giovannucci 教授近期在 BMJ 上发表了关于轻中度酒精摄入与癌症风险的研究。众所周知,重度酒精摄入会导致多种癌症罹患风险增加,包括结直肠癌、女性乳腺癌、口腔癌、咽癌、喉癌、肝癌、食管癌,以及风险更高的胃癌、胰腺癌、肺癌、膀胱癌。而在美国民众中轻至中度酒精摄入是非常普遍的生活方式,但是轻至中度酒精摄入与癌症风险的关系尚不清楚。此外,重度酒精摄入尤其是 ≥ 30 g/ 天与癌症风险的关系在吸烟者中显著强于不吸烟者,与酒精不相关的吸烟的作用同样缺乏研究。在包含吸烟者的研究中,酒精对癌症风险的显著影响可能掺杂了吸烟的作用,因此该研究结果可能不适用于占美国民众绝大多数的不吸烟者。为了评估轻至中度酒精摄入和吸烟模式对癌症风险的影响,Giovannucci 教授对 2 项来自美国卫生专业人员的前瞻性队列研究的酒精摄入数据进行了分析,分别是 1980 年开始的护士健康研究和 1986 年开始的卫生专业人员跟进研究的,纳入了 2010 年共计 88084 位女性和 47881 为男性,其中 19269 例女性和 7571 例男性癌症患者。该研究中男性摄入<30 g/ 天、女性摄入 <15 g/ 天酒精被定义为轻至中度酒精摄入,轻至中度酒精摄入无论在男性还是女性中都能轻微增加总癌症风险,并且这一影响与吸烟与否无关。对于酒精相关的癌症,轻至中度酒精摄入仅增加吸烟男性的风险,对不吸烟男性没有影响,但女性无论吸烟与否,轻至中度酒精摄入均会增加风险,尤其是乳腺癌风险。Giovannucci 教授分析了酒精摄入增加癌症风险的机制包括以下几种可能:酒精代谢的初级产物——乙醛,也是其毒性最强的代谢产物,被认为是导致癌症的罪魁祸首。酒精也可以通过抑制 DNA 甲基化和干扰维甲酸代谢诱导癌症发生。菌群参与酒精代谢并且能够调节酒精的遗传毒性对很多疾病的影响,尤其是对于菌群丰富的结直肠和口腔影响很大。乳腺组织可能比其他组织对酒精更为敏感,这也许与激素水平有关。
1.饮食:食物多样化、控制体重、不吃烧焦的食物、多吃淀粉类食物、多吃蔬菜水果、不提倡饮酒、减少红肉摄入量、限制盐和调料、不吃保存过久的食物等。 2.每天应坚持锻炼40-60分钟,快走或类似强度锻炼。 3.养成良好的生活和卫生习惯,包括不吸烟、不偏食、不饱食、不酗酒和不吸毒等。每日更换内衣裤,并且尽量选用棉质等天然织物的内衣,对预防乳腺癌、皮肤癌等有利。 4.不要经常吃有可能致癌的药物,如激素类药物、大剂量维生素等。这些药物可能降低的免疫能力,给癌症发病造成机会。 5.尽量减少使用有毒的塑料。 6.注意通风,别在封闭环境中待得太久。没装空调的房间,每天也必须开窗1-2小时。 7.防止污染物滞留。新衣服买回来先用清水洗涤后再穿;在医院、厂矿、车间工作的人下班后,应先洗手或洗澡,千万不要把工作服带回家中。 8.睡眠充足。专家指出,成年人每天要保证6-8小时的高质量睡眠,该睡时不睡称为“睡眠剥夺”。有关研究显示,睡眠每被剥夺3 小时,体内的淋巴细胞数量会减少20%,从而使免疫力受到人为的损害。我们知道,人生有三分之一时间是在睡眠中度过的,故保持睡眠的质量对提高机体免疫力非常重要。因此,为了健康和减少癌症的发生,人们平时应注意按时入睡,切莫透支睡眠时间。 9.注意自身一些特定的异常情况,定期进行健康体检。 10.保持轻松的情绪,减少压力。心情郁卒容易诱发癌症,许多罹癌的人回顾发病前两、三年,常是身心处于压力的状态。医学研究发现,精神压力会削减免疫机能,抑郁症使身体修补DNA的能力下降,罹患癌症机率明显提高。