直播时间:2023年05月08日18:59主讲人:王晓蕾主任医师上海市第十人民医院消化内科
冬季即将到来,溃疡性结肠炎患者在天气转冷时极易复发。因此做了溃疡性结肠炎内科治疗的科普知识,以供患者自我学习。本讲内容除了传统药物,如美沙拉嗪、激素的使用外,还有生物制剂英夫利西单抗、维得利珠单抗的介绍,以及目前尽管在国内没有适应症,但在国外却用于溃疡性结肠炎治疗的小分子抑制剂(即托法替布)的简介,关于选择性白细胞吸附术、粪菌移植术、以及VSL#3益生菌在IPAA术后储袋炎的应用也进行了介绍,客观讲解了这些治疗的适应症,也为患者解除部分疑惑。目前这些治疗手段国内均可获得,广大溃疡性结肠炎患者更加需要在专业医生的指导下进行客观的选择。
肺炎疫情下IBD患者治疗中断后的应对处理同济大学附属第十人民医院消化内科 王晓蕾1. 新冠肺炎疫情给IBD患者带来的就医困扰: 交通限制:封城、封路就医限制:无法跨省/市就医、当地医疗水平或药物有限、本市仍以收治急诊患者为主,门诊入院有限制 →带来的问题:(1) 定期使用生物制剂(英夫利昔单抗,即类克)的患者无法继续规律入院进行治疗(2) 无法进行内镜复查(3) 某些药物无法在当地获得如何应对?2. 首先需要明确自己处在疾病的什么阶段?(1) 活动期的表现:即确诊3个月内,克罗恩病患者内镜检查有溃疡、或同时伴肛周疾病(脓肿或瘘管)、或肠外表现(皮肤红斑、皮肤坏疽、或眼部炎症等),血CRP升高、或粪钙卫蛋白升高;溃疡性结肠炎患者有明显的黏液脓血便,或伴粪钙卫蛋白升高、粪便中大量红、白细胞、血CRP升高(2) 缓解期的表现:经活动期诱导治疗,即激素口服逐渐减量至停药,或完成足量规律的第四次类克治疗开始,或者溃疡性结肠炎患者经过足量的美沙拉嗪3-4g/天治疗3个月,黏液脓血便明显改善,大便外观和检验均正常。3. 活动期IBD患者生物制剂(即类克)治疗中断的不同情况及其应对措施:首先无论处在下述哪种情况,均应首先与自己的经治医生取得联系,因为他们最了解您的病情,下述有可能是你会遇到的情况之一,需要在了解之后与您的医生根据当地就医现状进行沟通,确定适合自己的过渡治疗措施:(1) 活动期克罗恩病/溃疡性结肠炎患者,已确诊并且排除禁忌,准备类克治疗但尚未开始就遇到中断:① 克罗恩病患者:A. 有肛瘘或肛周脓肿者,需肛肠外科医生判断是否需进行脓肿引流或者瘘管挂线引流,或者抗生素治疗,如果已经处理后→青少年患者可以予以全肠内营养进行治疗;成年患者可以在全肠内营养治疗的基础上,根据病情轻重加用药物治疗,如果确实需要生物制剂治疗,又无法住院进行类克治疗,可进行阿达木单抗足量规律的治疗,即160mg、80mg、40mg每2周皮下注射,以后隔周进行40mg皮下注射治疗(阿达木单抗目前在国内治疗克罗恩病为自费治疗,未进入医保);B. 无肛瘘或肛周脓肿的患者,如果既往无激素使用史,当类克在无法获得时,可在无禁忌症的情况下,在医生指导下使用激素治疗,并在医生指导下进行减量。② 溃疡性结肠炎患者:需要转换到类克治疗的溃疡性结肠炎患者,通常疾病处在中-重度,既往已经有过激素使用史,甚至已经存在激素依赖或激素抵抗,即激素无效或疗效不佳。可当类克无法进行获得时,可以转换阿达木单抗皮下注射或者JAK抑制剂(尚杰)口服,需要说明的是,阿达木单抗和尚杰,目前仅在国外有治疗溃疡性结肠炎的适应症,在国内尚未获批,在临床的使用属于超适应症应用。因此需要患者跟医生进行充分的沟通和相互理解,即使应用也应密切观察不良反应。此外,沙利度胺也被应用与溃疡性结肠炎的治疗,但对中-重症或者重症患者疗效有限,同时沙利度胺也存在嗜睡、外周神经炎和女性患者卵巢功能紊乱导致月经失调或者停经,同时也需要在有使用经验的医生指导下,调整至每个患者合适的剂量,并密切监测不良反应。(2) 类克已使用过1次或者2次,但尚未完成第三次治疗出现中断:类克的规律治疗为0,2,6周的诱导缓解治疗,以后为每8周一次。如果在前3次未完成时出现治疗中断,青少年克罗恩病患者依然可以用全肠内营养进行过渡治疗,可持续8-12周,如果病情保持稳定,可有望度过疫情;成年克罗恩病患者需要根据病情,可以应用全肠内营养,如果全肠内营养不耐受或者不接受,后续药物治疗需根据治疗中断的时间进行调整。如果中断治疗到症状复发的程度,表明患者依然处于活动期,类克血药浓度不足以维持疗效又无法及时应用,克罗恩病患者转换阿达木治疗(尤其是合并肛周疾病的患者),无肛周疾病的患者可以选择激素治疗;溃疡性结肠炎患者可以转换阿达木单抗皮下注射或者JAK抑制剂(尚杰)口服,具体说明同上。但是否在疫情过后,转换了阿达木单抗或者尚杰的患者再继续转回类克治疗,需要跟经治医生进行沟通,不赞成在一种生物制剂有效的情况下更换另一种生物制剂,这样容易导致两种生物制剂都形成不规律使用的过程,容易产生抗抗体,最终导致两种生物制剂均无法应用。因此需要根据医保情况、个人经济状况、生物制剂的疗效等,在使用前和更换前,进行医患间的充分沟通和说明。 4. 缓解期IBD患者生物制剂(即类克)遇到治疗中断及其应对缓解期类克每8周注射一次,当出现中断时,最多间隔不超过12周,如果无法及时进行入院注射时:(1) 对病情控制稳定的患者,如果既往联合硫唑嘌呤治疗者,可暂停类克,仅以硫唑嘌呤单药进行维持;(2) 如果既往无硫唑嘌呤服用者,可及时加用硫唑嘌呤,在医生指导下调整剂量至个人最佳剂量。由于硫唑嘌呤属于免疫抑制剂,具有引起骨髓抑制(即白细胞下降、血小板下降)、肝功能异常的不良反应,极少数人还会出现急性胰腺炎,因此需要在医生的指导下进行定期的血常规、肝功能以及血淀粉酶化验的监测;(3) 对青少年患者类克暂时中断治疗的情况,如果个人不接受免疫抑制剂治疗,可进行食物剔除后的口服肠内营养治疗,即根据既往食物不耐受检查的结果,对大豆抗体(++)-(+++)者需考虑酪蛋白制剂如能全素,如无大豆不耐受,则常用的安素和能全素均可使用;(4) 沙利度胺也是选择之一,使用及注意事项同前所述;(5) 对于类克维持缓解的IBD患者,转换阿达木单抗需谨慎。目前极少的证据支持这种并非出于疗效不足而进行的另一种生物制剂的转换。具体理由见前。5. 克罗恩病术后预防复发治疗的中断及其应对具有高危复发因素、或者术后明确肠道尚有残余病灶的克罗恩病患者,或术前已经使用类克的患者,术后第4周除外感染后可进行类克预防复发治疗,在治疗中断或未来得及使用的情况下,一是可以加用硫唑嘌呤口服,其次可以联合口服肠内营养治疗,直至安全度过疫情。 6. 缓解期IBD患者类克中断治疗后该如何恢复类克的使用? 缓解期患者类克间隔<3个月者,如患者无临床症状的反复,复查血CRP、和/或粪钙卫蛋白均正常,类克血药浓度者维持基本正常,可按原剂量继续使用,如果类克血药浓度下降,可在医生对病情的评估和沟通下,可增加类克用量;超过3个月或者更长,尤其伴临床症状、血炎症指标升高者,需评估内镜判断患者有无复发,如已复发,需重新进行诱导治疗。7. 肠内营养的应用与制剂选择:活动期(优先选择低脂少渣制剂):氨基酸类营养液(爱伦多)、短肽类肠内营养液(百普力鼻饲)或百普素口服,整蛋白类肠内营养液(康全甘);缓解期:根据食物不耐受进行剔除,可选择能全素、安素或瑞代等口服营养制剂。8. 肠内营养液和药物获得的途径:应该与经治医生联系获得可靠的途径,例如正规药店的购买和邮寄或快递,正规网上途径的购买等。9. 武汉、湖北其他地区的IBD患者:因交通限制更严格导致无法进行邮寄和快递、绝大多数医院主要用于收治新冠肺炎的患者,因此武汉和湖北其他地区的IBD患者面临更严峻的情。如果上述转换药物甚至肠内营养液均无法获得的情况下,进行饮食调整成为一个可行的途径,剔除既往有不耐受的食物;如果既往未曾做过食物不耐受的检测,则可进行饮食日记,把引起症状的食物进行记录并避免,不吃过多的红肉、以及咖啡等刺激性食物,活动期避免高膳食纤维的蔬菜,根据个人的病情和对饮食习惯,选择地中海式饮食,即以蔬菜、水果、鱼类以及全谷物为主的饮食方式。密切与自己的经治医生保持联系,并听取医生的建议然后。认真、顽强地过好每一天,安全度过疫情阶段。毕竟所有困境,都有结束的那一天! (以上内容仅代表个人经验与观点)
肺炎疫情下维持缓解期克罗恩病患者的治疗应对同济大学附属第十人民医院消化内科 王晓蕾新冠肺炎疫情下,对克罗恩病患者最大的困扰,可能是由于交通限制、医院收治限制等一系列跟隔离保护等相关措施所带来的不便,但是在目前全国疫情大环境下,这些措施都是出于对控制疫情所必要的。但这些限制确实会导致克罗恩病患者会出现一些困扰,比如原来定期使用生物制剂(如类克)进行维持缓解治疗的患者,无法及时住院获得及时的治疗了。那么有哪些应对措施呢?首先,我们要知道什么是维持缓解期。对类克使用的患者来说,是在第四次类克之后,每8周进行一次的类克注射时期,我们称之为维持缓解期的类克治疗期。这段时期的患者病情相对稳定,定期的规律治疗,为的是维病情持缓解,避免复发。如果原来是仅使用类克一个药物进行维持缓解治疗的,且病情十分稳定,可以适当延长1个月的治疗间隔,但是类克最好不要中断超过3个月。如果已经快间隔3个月仍无法入院治疗,但无临床症状者,在预计间隔时间会超过8周的,可加用肠内营养制剂进行辅助维持治疗。关于肠内营养制剂的选择,如果原来已习惯使用鼻饲营养的,可以继续使用;如果原来未使用过鼻饲肠内营养的,可以使用口服制剂。口服制剂有液体状制剂,如康全甘,为整蛋白、低脂、少渣制剂,具有很好的耐受性;粉剂有能全素和安素,但是安素需要排除大豆抗体(++)和(+++),否则容易出现不耐受现象。既往未使用过任何一种肠内营养的,可从少量开始,逐渐加量。如果出现症状加重到类似活动期,又无法就医或者住院者,可以进行完全肠内营养进行过渡,即停止进食,全天使用肠内营养制剂,像康全甘每天需要3-4瓶,即1500-2000ml,具体需要根据每个人的体重决定,也必须排除完全肠梗阻的情况。肠内营养的方法总体说来安有效。但具体的的使用方法,需要同时密切联系自己的医生,根据当地就医情况进行具体的医治。如果病情稳定,类克暂时无法进行及时注射,既往也没有服用过免疫抑制剂的,也可以在医生指导下加用免疫抑制剂或者沙利度胺。常用的免疫抑制剂是硫唑嘌呤,其起效时间在服用8-12周后起效,必须在医生的指导下调整剂量至每个患者的最佳剂量,同时需要监测血常规、肝功能以及必要时监测血淀粉酶。因为硫唑嘌呤可以引起血细胞下降、肝功能损害,极少部分患者会出现急性胰腺炎。因此是一个需要在医生密切指导下服用的药物。另一个可以加用的药物是沙利度胺。这个药物的免疫抑制作用较弱,但是适合于病情不重的患者。其剂量也需要由有使用经验的医生进行调整,而且此次药也存在一些副作用,比如肢端末梢的外周神经炎,出现肢端麻木,女性使用时间长了会引起卵巢功能紊乱,出现月经紊乱或者停经。因此也是需要医生指导和密切监测的药物。也有一些患者会觉得,既然免疫抑制剂使用复杂,也存在副作用,目前就医也不方便,是否能转换另一个生物制剂,即阿达木单抗的治疗。阿达木单抗是今年进入中国医保的生物制剂,跟类克一样,都是作用于肿瘤坏死因子的单克隆抗体,而且此药是全人源的生物制剂,引起输液反应和过敏反应的几率小。目前未进入医保,但适用于克罗恩病患者自费适用。这个药物最大便利之处在于是皮下注射,患者可以自行在家使用而无需住院。但是对于一个原来类克维持稳定的患者,目前并不支持转换阿达木单抗。生物制剂的转换,一般是在前一种生物制剂出现无效时才考虑转换第二种生物制剂,在原生物制剂有效时,不推荐进行转换其他生物制剂。因为这种非医学转换,易导致生物制剂的抗抗体出现,最终导致两种生物制剂可能都失去使用的机会。总之,要积极跟了解自己病情的经治医生商量治疗对策,积极做好个人的隔离防护,结合所在地以及当地医院的就医情况和药物获得途径,让自己安全度过这段时期。参考文献1. Van Assche, G., et al., Switch to adalimumab in patients with Crohn's disease controlled by maintenance infliximab: prospective randomised SWITCH trial. Gut, 2012. 61(2): p. 229-342. Hoentjen, F., et al., Elective switching from infliximab to adalimumab in stable Crohn's disease. Inflamm Bowel Dis, 2013. 19(4): p. 761-6
同济大学附属第十人民医院消化内科叶晨王晓蕾临床上,总是有克罗恩病患者问起为什么要做小肠检查。要回答这个问题,首先应该知道什么是克罗恩病。克罗恩病是一种病因尚不十分清楚的胃肠道慢性肉芽肿性疾病,病变多见于末段回肠和邻近结肠,但从口腔至肛门各段消化道均可受累,呈节段性或跳跃式分布。因此小肠自然也是克罗恩病会光顾的地方。人类的小肠又分为空肠和回肠两部分,长约7-8米长。是人体营养物质吸收的最主要器官。如果小肠有炎症或溃疡,会影响营养物质的吸收,病人出现消瘦和贫血,儿童和青少年还会影响生长发育。那么小肠检查对于克罗恩病患者来说是必要也是必须的。对于疑诊克罗恩病的患者,小肠检查可以协助确诊;而对于已经确诊的克罗恩病患者,则可以评估疾病程度,排查是否有穿孔、瘘管等,从而让医生更好地制定治疗方案;而对于已经接受治疗的患者,小肠检查又是很好的评估疗效的手段。既然小肠检查是必不可少的,那么有哪些方式可供选择呢?首先所有的小肠检查都需要做清肠准备。目前的小肠检查大致有以下几种:CT小肠成像(CTE)、磁共振小肠造影(MRE)、胶囊内镜、小肠镜。其中小肠镜又分为经肛小肠镜和经口小肠镜。那么又该如何选择小肠检查的方式呢,下面用一个表格简述它们各自的优缺点。CTEMRE胶囊内镜小肠镜优点全面观察全部小肠情况及其与周围组织器官的关系;对肠壁增厚、肠腔狭窄特异性高无辐射全面观察全部小肠情况及其与周围组织器官的关系;对瘘管特异性高无创;观察全小肠黏膜的病变直观地观测小肠粘膜情况(溃疡);可取活检进行病理检查缺点有辐射;无法观察肠腔内溃疡的形态和多少;无法取活检无法观察肠腔内溃疡的形态和多少;无法取活检如有肠道狭窄有嵌顿风险;无法取活检有创,一些病人无法耐受(因此多做无痛检查);无法观察全小肠以及与外周组织的关系由此我们可以清楚地看到这些检查方式各自的优缺点,从而选择适合自己的检查方式,但更多时候一种检查方式不足以全面评估病情,这就需要几种检查方式相结合,例如,可以先做小肠CT判断肠腔是否有狭窄再决定是否实行胶囊内镜;又如,可以通过小肠CT判断炎症主要是累及空肠还是回肠,从而决定选用经肛或者经口小肠镜。综上所述,克罗恩病累及范围广、为肠壁全层炎症,故患者势必要行小肠检查,且需要不同的小肠检查方式相互配合。因此医生要根据患者自身的情况为其量身定制个性化的小肠检查方案,更多的时候需要几种方式相互结合相互补充,从而全面评估小肠受累情况。
作者:汪海潮,王晓蕾克罗恩病是一种由环境、遗传、感染、免疫因素共同作用下而形成的慢性、复发性、非特异性肠道炎症性疾病,可累及消化道的任意部分,还可累及肠外部分,其主要治疗方法是内科治疗,但也有约50%的患者因为内科治疗无效或者并发症(如肠穿孔、肠出血、肠瘘、肿瘤等)需要进行手术治疗。然而单靠手术切除并不能完全治愈,有研究表明,约25%的患者在术后5年内会因为复发而再次进行手术【1】,因此术后早期(术后30日内开始)进行药物预防是相当重要的。一、术后复发:术后复发分为临床复发和内镜下复发。术后内镜下复发通常早于临床复发。有研究表明,90%的患者术后复发会在术后12个月内出现在新的末端回肠吻合口处【1】,因此American Gastroenterological Association(AGA)推荐术后6-12个月进行内镜评估,以确定低风险患者或不愿进行早期药物预防患者是否出现复发。内镜下复发主要表现为肠黏膜炎症控制后,内镜复查发现有肠黏膜炎症改变,如肠黏膜血管纹理模糊消失、充血水肿、糜烂、溃疡、狭窄、瘘管出现等。Rutgreerts等基于术后一年内“新末端回肠”的内镜表现提出了一个内镜评分系统(见表1)来预测术后病情发展。内镜下 Rutgeerts 评分不同,其预后也不尽相同:内镜下评分0-1分者,80%-85%患者3年内无临床症状复发,复发率 <10%。内镜下评分2分、3分、4分者3年内临床症状复发率分别为 15%、40% 和 90%。表1. Rutgreerts等提出的内镜评分系统内镜下表现评分粘膜正常,未发现病灶0分<5个阿弗他溃疡1分≥5个阿弗他溃疡而病灶间粘膜正常或跳跃性病灶较大或病灶局限于回结肠吻合口(<1cm)2分弥漫性阿弗他回肠炎伴广泛粘膜炎症3分弥漫性炎症伴较大溃疡、结节和狭窄4分临床复发以患者的临床症状与体征为基础,包括再次出现腹泻、腹痛、血便、肠外表现出现、瘘管出现、体重下降、生活习惯受影响(饮食)等。通常使用克罗恩病活动指数(Crohn’s Disease Activity Index,CDAI)来客观地衡量克罗恩病的临床活动性。一项报告表明,在1年和3年时发生内镜下复发的患者中,分别有20%和34%的患者出现CDAI升高的临床复发【2】。二、术后复发危险因素1、累及空肠的病变或广泛的回结肠病变;2、以需要手术的并发症为首发表现;3、年龄小于30岁;4、瘘管病变;5、进行二次切除的患者;6、内科治疗失败者;7、吸烟者。根据一些临床危险因素,AGA研究小组也总结了一个克罗恩病术后危险分层表格(见表2),以指导克罗恩病术后药物预防和内镜指导下管理。表2.AGA总结克罗恩病术后无任何干预措施下的复发危险分层【3】危险分层危险因素术后>18个月临床复发率术后>18个月内镜复发率低风险(1)年龄>50岁;(2)不吸烟;(3)第一次因肠纤维狭窄手术者,切除肠管较短(<10cm);(4)病程>10年。20%30%高风险(1)年龄<30岁;(2)吸烟者;(3)>=2次并发因肠穿透性病变手术者,有或没有肛周疾病。50%80%三、药物预防高术后复发率促使人们对术后防治性措施进行了多项研究,虽然最佳方法尚不明确,但已有研究表明,硝基咪唑类抗菌药、美沙拉嗪、免疫抑制剂、抗肿瘤坏死因子生物制剂、肠内要素营养等对克罗恩病术后预防复发有一定疗效,下面将跟大家一一介绍各种药物。1、硝基咪唑类抗菌药物:常用药物为甲硝唑、奥硝唑,有观察显示只有当肠粘膜再次暴露于肠腔内容物时才会引起疾病复发,这提示细菌可能在促进疾病复发的过程中起到一定作用,这也为抗生素预防术后复发的对照试验提供了一定的理论依据。有研究表明,与安慰剂相比,使用甲硝唑(20mg/kg*d)及奥硝唑持续治疗1年后内镜下复发率均降低,分别为(4% VS 25%)和(8% VS 38%),但需要停药的不良反应也更为常见,奥硝唑组:安慰剂组=32%:13%,受试者中脱落者大多因为口腔中金属味及胃肠道不适而退出试验,也有少数患者会出现感觉异常和周围神经病变,大多在停药后会好转【4.5】。据已报道的案例来看,奥硝唑的总体副作用少于甲硝唑。这些数据表明,回肠或回结肠切除术后第1年内,短期使用硝基咪唑类抗菌药物对预防术后复发有轻度获益,但其副作用大大限制了其长期使用(超过3个月),所以对所有开始使用免疫抑制治疗或免疫抑制治疗禁忌的患者,我们推荐使用3个月的硝基咪唑类抗菌药进行维持治疗。2、美沙拉嗪:是一种乙基纤维素包裹的5-氨基水杨酸,在肠道碱性环境下释放出5-氨基水杨酸,抑制肠粘膜前列腺素合成和炎症介质白三烯的形成,从而抑制肠道炎症。多项meta分析发现,美沙拉嗪预防术后复发比安慰剂组更有效。还有一项纳入206例患者的研究,将切除术后使用1年高剂量美沙拉嗪(4g/d)与低剂量(2.4g/d)加安慰剂两组进行比较,发现1年时低剂量组的总内镜复发率高于高剂量组(62% VS 46%),但严重内镜下复发率在两者之间的差异无统计学意义【6】。这些数据表明,美沙拉嗪(3-4g/d)对预防术后复发有轻度益处,鉴于该药通常安全且耐受性好,常用于在切除术之前就受益于美沙拉嗪的患者,没有复发高风险特征的患者,或不愿使用其他副作用较多的药物的患者。3、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)和6-巯基嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP):均属于免疫抑制剂类药物,手术切除后应用AZA(2.0-2.5mg/kg*d)和6-MP(50mg/d)治疗的大部分经验均来自于肠切除术而不是结肠切除术的克罗恩患者,其对维持轻微受累区域的缓解和延缓切除区域的复发有一定作用。多项研究表明,无论有无使用抗菌药物和美沙拉嗪,与安慰剂相比,AZA和6-MP临床复发风险(RR=0.59)及严重内镜下复发风险(RR=0.64)显著降低,并且在1年时和2年时预防临床复发的效果都比美沙拉嗪更好,但其不良反应较安慰剂组也显著增高(17% VS 10),但不同治疗组之间的严重不良事件情况相似【7】。也有一项经严格挑选纳入腹腔镜治疗末端回肠病变的克罗恩病患者的研究发现,使用免疫抑制剂(主要是AZA和6-MP)不会使复发延迟【8】。与此同时,还有许多研究表明将AZA和甲硝唑(仅在前3个月)联合运用,会增加AZA的获益(约20%),可用于有复发高危风险的特定人群【9】。所以,对于有高风险复发预测因素(见前述)的患者,我们可长期使用AZA(2.0-2.5mg/kg*d)或6-MP(1.5mg/kg*d)加甲硝唑(一次250mg,一日3次,在前3个月使用)进行药物预防。4、抗肿瘤坏死因子药物:常用于治疗克罗恩病的抗肿瘤坏死因子药物为英夫利西单抗(Infliximab,IFX,商品名:类克)和阿达木单抗(Adalimumab),主要是通过抑制肿瘤坏死因子-α来抑制炎症反应。目前抗肿瘤坏死因子的生物制剂越来越多地运用到术后,有大量研究证明,英夫利西单抗和阿达木单抗均可降低术后内镜下和临床复发率,且效果优于美沙拉嗪和AZA,且有数据表明,英夫利西单抗和阿达木单抗预防克罗恩病术后复发的作用差异没有统计学意义【11】。然而也有报道称,使用抗肿瘤坏死因子药物治疗后出现了一些不良事件,如输液反应、脱髓鞘疾病及心力衰竭,以及一些少见的副作用,所以仅对于那些术后使用了足够剂量的AZA或6-MP维持治疗但仍需手术切除的活动性病变患者,我们会考虑术后使用抗肿瘤坏死因子药物进行维持治疗,但在考虑使用这类药物预防术后复发的同时,也必须权衡上述风险与潜在获益。5、肠内要素营养:一项小型非随机试验研究了40例术后患者,发现术后12个月,夜间肠内补充要素组比无限制不补充要素组的复发率明显降低(5% VS 35%)【12】。但因患者对长期肠内营养依从性较差,所以肠内营养适用于那些能够长期依从肠内营养治疗的患者。6、益生菌:一项meta分析发现有5项研究进行了益生菌对克罗恩术后维持的效果评价,但均没有得到明显证据肯定了益生菌用于克罗恩术后维持的疗效【10】。7、糖皮质激素:目前仅有一项发表的临床试验对糖皮质激素处理对术后复发的效果进行研究。该研究入组83例,随机分为布地奈德缓释剂组和安慰剂组,术后2周开始治疗,结果显示布地奈德每日3 mg或每日6 mg均不能有效预防克罗恩病术后临床或内镜下复发,全身作用的糖皮质激素和布地奈德均不宜作为预防复发的药物,因此,不推荐将糖皮质激素作为克罗恩病术后药物预防。总之,无论是否选用药物进行术后预防或选用哪种药物进行术后维持治疗,都应该建议通过健康教育、改善饮食、戒烟、避免环境刺激、改善生活习惯、减少精神应激等方式来改变危险因素,并在术后6-12个月进行肠道内镜评估,早期(术后30日内开始)进行药物预防,而对于第1次术后和大于等于2次术后的预防方案也存在一定差异,具体方案总结分别参见图1、图2。对于切除术之前就受益于美沙拉嗪的患者,没有复发高风险特征的患者,或不愿使用其他副作用较多的药物的患者,可使用美沙拉嗪(3-4g/d)进行术后维持治疗;对于有高风险复发预测因素且能耐受药物副作用的患者,我们可长期使用AZA(2.0-2.5mg/kg*d)或6-MP(1.5mg/kg*d)加甲硝唑(一次250mg,一日3次,在前3个月使用)进行维持治疗;对于那些术后使用了足够剂量的AZA或6-MP维持治疗但仍需手术切除的活动性病变患者,我们会考虑术后使用抗肿瘤坏死因子药物进行维持治疗,但要注意评估该类药物的风险效益比;对于依从性较好的患者我们还可加用肠内要素营养辅助维持;对于未使用药物治疗的患者或者是使用抗菌药物或美沙拉嗪进行维持治疗的患者,若内镜下显示活动性病变,应该考虑使用免疫抑制剂进行强化治疗;而对于应用AZA或6-MP治疗且有活动性病变的患者,则需考虑加用抗肿瘤坏死因子药物进行强化【13】。引用作品1. Rugueiro M, Velayos F, Greer JB, et al. American Gastroenterological Association technical review on the management of Crohn's disease after surgical resection. Gastroenterology 2016;151:xxx-xxx.2.Rutgeerts P, Geboes K,Vantrappen G,Beyls J,Kerremans R,Hiele M.Predictability of the Postoperative course of Crohn’s disease.Gastroenterology.1990; 99(4):956.3. Geoffrey C.Nguyen,Edward V.Loftus Jr,Ikuo Hirano, Yngve Falck-Ytter, Siddharth Singh,Shahnaz Sultan,and the AGA Insitute Clinical Guidelines Committee.American Gastroenterological Institute Guideline on the Management of Crohn’s Disease After Surgical Resection.Gastroenterology 2016;1-5.4. Rutgeerts P,Hiele M, Geboes K, Peeters M, Penninckx F, Aerts R, Kerremans R.Controlled trial of metronidazole treatment for prevention of Crohn’s recurrence after ileal resection. Gastroenterology.1995; 108(6):1617.5. Rutgeerts P, Van Assche G, Vermeire S, D’Haens G, Baert F, Noman M, Aerden I, De Herogh G, Geboes K, Hiele M, D’Hoore A, Penninckx F.Ornidazle for prophylaxis of postoperative Crohn’s disease recurrence:a randomized,double-blind,placebo-controlled tria.l Gastroenterology.2005; 128(4):856.6.Caprilli R, Cottone M, Tonelli F, Sturniolo G, Castiglione F, Annese V, Papi C, Viscido A, CammaC, Corrao G, Latella G. Two mesalazine regimens in the prevention of the post-operative recurrence of Crohn’s disease:a pragmatic, double-blind,randomized controlled tria.Aliment Pharmacol Ther.2003;17(4):517.7.Peyrin-Biroulet L, Deltenre P, Ardizzone S, D’Haens G, Hanauer SB Herfarth H, Leman M, Colombel JF. Azathiopurine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in Crohn’s disease: a meta-annalysis. Am J Gasrolenterol.2009;104(8):2089.Epub 2009 Jun 30.8.Malireddy K, Larson DW,Sandborn WJ,Loftus EV, Faubion WA, Pardi DS, Qin R,Gullerud RE,Cima RR, Wolff B, Dozois EJ.Recurrence and impact of postoperative prophylaxis in laparoscopically treated primary ileocolic Crohn disease. Arch Surg.2010;145(1):42.9.Sandborn WJ,Feagan BG. The efficacy of azathiopurine and 6-mercaptopurine for the prevention of postoperative recurrence in patients with Corhn’s disease remains uncertain.Gastroenterology.2004;127(3):990.10.Doherty G, Bennett G, Patil S, Cheifetz A,Moss AC.Interventions for prevention of post-operative recurrence of Crohn’s disease.Cochrane Database Syst Rev.2009;11.Preda CM, Fulger LE, Negreanu L, Manuc M, Sandra I, Diculescu MM.Adalimumab versus infliximab in treating postoperative recurrence of Crohn’s disease:a national cohort study.Rev Esp Enferm Dig.2016 Oct;108(10):642-647.12.Yamamoto T, Nakahigashi M, Umegae S,Kitagawa T,Matsumoto K. Impact of long-term enteral nutrition on clinical and endoscopic recurrence after resection for Crohn’s disease:A prospective,non-randomized,parallel,controlled study.Aliment Pharmacol Ther.2007;25(1):67.13.RobertMPenner,BSc,MD,FRCPC,MSc,PuneetaTandon,MD,FRCPC,RichardNFedorak,MD,FRCPC.Management of Crohn disease after surgical resection.Literature review current throngh:Oct 2017.
叶晨 译 王晓蕾 审校青少年IBD的特殊问题青少年IBD的管理面临着诸多挑战,因为这是一个在一个心理发展的脆弱阶段所面临的终身慢性肠道疾病,还有与疾病相关的不适症状以及需要长期服用药物,面临着巨大的压力,父母的偏见,而且父母的意见往往决定治疗的决策和是否坚持服药。在没有症状的情况下,医疗人员提供的后续治疗中,即使清晰地传达了维持治疗的益处,药物依从性也会降低。共同护理管理计划涉及全科医生,了解明确的副作用并且提供电话支持,这样可以更好地监测药物毒性(表3),包括罕见的感染性疾病与恶性肿瘤。将治疗的风险告知青少年是很重要的,因为这是一个非常多变且耗时的过程,这样可以避免治疗过程因为对医生的误解而变得复杂。要向青少年解释使用抗肿瘤坏死因子药物会有患淋巴瘤以及一些恶性肿瘤的风险,如增加一倍硫唑嘌呤剂量所带来的恶性肿瘤的风险即是从千分之二上升到千分之四。综合各个学科领域,包括心理学家、营养师,IBD专业的临床护士和医生(例如全科医生,胃肠道专家,外科医生)来致力于取得最好的临床结局。规避一些危险因素行为,包括抽烟、酒精和性生活,是从家庭到儿童治疗中心的治疗获得成功非常重要的因素。表3青少年IBD药物毒性监测药物副作用氨基水杨酸头痛、恶心、上腹不适、腹泻严重的罕见的史提芬–约翰逊综合征、胰腺炎、粒细胞缺乏症、间质性肾炎皮质类固醇痤疮、面部浮肿、体重增加、食欲增加、睡眠和情绪紊乱,消化不良,葡萄糖耐受不良,长期–白内障、骨质疏松、骨坏死的髋关节,感染风险提高硫唑嘌呤恶心,呕吐,腹泻,肌肉酸痛;第一个月的每两个星期,以及未来两个月,和以后每三个月,都监测肝功能和血常规。感染,包括淋巴瘤和胰腺炎,但很少有报道。6-硫鸟嘌呤升高(> 450 pmol / 8 x 10^8红细胞,骨髓抑制)和甲基嘌呤升高(> 5700,肝毒性)甲氨蝶呤恶心、脱发、头痛、头晕、嗜睡、口腔溃疡。有怀疑甲氨蝶呤可导致出生缺陷。肝炎和肺炎抗肿瘤坏死因子注射部位的反应,包括红斑、皮疹、肿胀、瘙痒、疼痛、青紫。输液反应、轻微到严重的过敏反应和延迟反应如肌痛、发热。严重感染与抗肿瘤坏死因子相关的报告,包括结核分枝杆菌和其他细菌感染,病毒和真菌感染。对癌症风险增加的报道,包括淋巴瘤。患有IBD的青少年的疫苗接种患有IBD的儿童免疫抑制剂用药(例如糖皮质激素,硫唑嘌呤,甲氨蝶呤,生物制剂)仍然有高风险导致机会致病性疾病,因此减少疫苗接种的风险是非常重要的(表4)。大多数澳大利亚的儿童在诊断IBD之前都已经进行过疫苗接种,然而,完善的疫苗接种史和既往史在诊断中是非常重要的。所有新诊断IBD的儿童都要进行乙肝和丙肝,水痘和肺结核的最小剂量滴定试验。表4患有IBD的青少年的疫苗接种接种注意事项乙型肝炎(灭活)未经免疫需注射三次白喉破伤风(灭活)10年内未注射需重新免疫流感(灭活)考虑每年接种肺炎(灭活)考虑每5年接种人乳头瘤病毒(灭活)应当接种脑膜炎(灭活)应当接种活疫苗-水痘,或麻疹,流行性腮腺炎、风疹如果没有免疫或未接种疫苗可以用药,但如果已经接种疫苗建议间隔8周再使用免疫抑制剂或生物制剂如果免疫情况不能确定,这个儿童应该在非免疫抑制剂治疗阶段尽快重新进行疫苗接种,例如克罗恩病的EEN治疗阶段及溃疡性结肠炎的5-氨基水杨酸治疗阶段。一旦该儿童开始免疫抑制剂治疗,所有活疫苗(例如麻疹、腮腺炎、风疹(MMR)疫苗,水痘、猩红热疫苗)就无法使用了,而机体对灭活疫苗的应答也会减弱。对于那些正在考虑进行免疫抑制剂治疗的儿童们,至少要在活疫苗接种8周后再开始。在免疫抑制剂治疗时考虑要进一步突破,在12周前就应该停药,而不是在接种活疫苗至少4周后重新开始。家庭成员应该接种MMR和水痘活疫苗,但疫苗相关的皮疹可能通过接触传染给没有接种过水痘疫苗的IBD患者。治疗团队和全科医生之间的明确沟通对于优化疫苗接种计划和尽量减少机会性感染风险至关重要。病人支持团队的角色以及优良结构转变的过程患有IBD的青少年心理发育和同龄人相比是相对迟缓的,这可能不利于他们适应独立生活。心理的不成熟表现在自卑,对监护人的过度依赖,未来就业的困难。一个完善的医疗支持团队,可以使他们更好地适应从儿童向成人治疗转换的过程,包括全科医生,心理学家,家庭支持则对于他们的转变至关重要。CCA和青少年夏令营在对IBD患儿及其家庭的后续支持安慰和教育中至关重要。参与CCA组织的有关疾病特殊知识新进展的夏令营,也许可以有利于IBD患者悲伤情绪的调节。结论尽管治疗方案有所进展,但显而易见的是,长期的预后取决于管理质量以及在IBD早期能否达到黏膜愈合。生长障碍和青春期延迟是IBD患儿常见的肠道外健康症状,其识别对早期干预至关重要。与全科医生共同护理、制定书面管理计划、全科医生的支持、病人的电话随访、全科医生(IBD)专科护士和团队,以及更深入的治疗,是目前改善IBD儿童管理的最佳策略。
叶晨 译 王晓蕾 审校治疗目标症状的控制还是粘膜的修复?选择最佳的治疗目标对于逐步建立一个完善的IBD治疗过程是非常重要的,临床前期阶段将持续数年,直到在确诊前发展为一个具有症状、进行性加重的肠道损伤和生长发育受限为止。有观察性研究指出70%-80%无临床症状的克罗恩病患者都存在内窥镜下肠道的溃疡病变,因此,仅仅控制临床症状是远远不够的,因为这无法阻止肠道炎性损伤(伴有症状恶化的风险)的进行性发展。另一方面,许多肠黏膜已经愈合的克罗恩病患者会表现出类IBD样症状,如嗜睡、疼痛、腹泻,这些患者如果继续进一步治疗则会导致其生活质量低下,并且错过真正适合他们的治疗方法。黏膜愈合就是指CD和UC患者消化道溃疡消失,是IBD病情好转的重要表现,越早获得黏膜愈合,复发率、住院率和外科手术治疗率就越低,克罗恩病发生肠瘘的风险也降低,因此,肠道损伤就越少。这也能提高生活质量,甚至在所谓的无症状病人中也有报道“感觉正常”。儿科学这方面的研究很少,但早期行内窥镜检查来确认粘膜是否愈合是可行的,并且从长远来看那些在病程前三年即取得粘膜愈合的患者将会有更好的结局。从长远来看,最好的结局是取得并保持粘膜愈合,而症状的控制对于快速提高生活质量是有效的。因此,治疗目标应该是是症状缓解和黏膜愈合的综合,这也被称为”深度缓解”。现在FDA规定必须以“深度缓解”作为所有与IBD相关的药物的治疗目标,并以此为标准来证明药物的疗效。儿童IBD治疗方式的选择治疗方式的选择基于疾病的具体情况(炎症或者复杂的狭窄和瘘管)、严重程度、生长受限情况以及是否有肠外表现。疗效应该包括症状好转,生长发育正常,炎症指标如C反应蛋白,粪钙卫蛋白的降低,以及最重要的黏膜愈合。IBD的治疗方法在飞快的演变,并且即将有更多更新的制剂,尤其是生物制剂(参与炎症反应的特定蛋白抗体)。目前除非传统治疗(克罗恩病中应用的肠内营养,糖皮质激素或者免疫抑制剂,溃疡性结肠炎中应用的氨基水杨酸、糖皮质激素或者免疫抑制剂)失败了三个月甚至以上,否则抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂不能被用于儿童IBD的治疗,这个规则的唯一例外是急性重度溃疡性结肠炎(三次生物制剂的使用以避免结肠切除术),复杂的肛周瘘管和上述提到的严重狭窄。最近北美的一个研究证明,更早(确诊后三个月内)的使用抗TNF制剂可以取得更好的临床反应以及更有利于生长发育。这些结果需要进一步的验证,并不是所有的孩子都需要在三个月内使用抗TNF药物,制定基于风险的个体化的治疗方法是必需的。我们是否可以避免重复的内窥镜检查并使用生物制剂以使黏膜愈合来作为治疗目标?在溃疡性结肠炎中,儿科溃疡性结肠炎活动度指南(PUCAI)证实,内窥镜检查对于疾病的监测和治疗的反馈都是客观有效的评分。然而,对于克罗恩病,腹痛和每天的症状可以轻易地被个人情绪所影响,和炎症情况没有必然的关系,这降低了内窥镜检查的效用,作为替代,炎症指标的检查更为有效。炎症指标如血CRP和粪钙卫蛋白越来越多的应用于日常的检查中。粪钙卫蛋白是肠道炎症部位分泌的,并且它的分泌不受肠道微生物的影响。高浓度的粪钙卫蛋白(粪便中>100ug/g)即提示肠道较为严重的炎症,同时提示病情复发或合并肠道感染导致黏膜损伤的可能性极大。未来,内窥镜报告、血CRP和粪钙卫蛋白在预测克罗恩病的黏膜炎症程度方面将比临床症状更可靠,然而,经内窥镜证实的有肠道炎症的克罗恩病患者中只有一半患者的血CRP会升高,而且也不是所有确诊IBD的患者其粪钙卫蛋白都会提高。和克罗恩病不同的是,溃疡性结肠炎一般不表现CRP的升高,这可能反映了大多数溃疡性结肠炎是浅表的黏膜溃疡的特点。相对于克罗恩病而言,粪钙卫蛋白在监测溃疡性结肠炎的病情变化上更值得信赖。因此PUCAI认为粪钙卫蛋白对于监测溃疡性结肠炎的活动度是很有用的工具。然而,尽管CRP和粪钙卫蛋白对于克罗恩病的监测也是有用的,但不能作为终止治疗的指标。这决定了目前内窥镜检查是克罗恩病活动度监测的金标准,也越来越多地被用于评估治疗疗效。内镜下的黏膜检查可以有效的反映溃疡性结肠炎粘膜病变的活动度,但它不能提供有关克罗恩病中透壁炎症或者蔓延到小肠的炎症的的完整信息,而这就是无创小肠截面影像技术(小肠CT)有优势的地方。CT现在已经不得不为核磁共振(MRE)让路,因为核磁共振可以提供更出色的图像,并且可以避免辐射,6岁及以上的儿童不需要进行全身麻醉即可进行,并且可以提供克罗恩病中透壁炎症的活动度的信息。MRE对于发现疾病活动度的敏感度是89%(95%CI:93%96%)。最新的数据表明克罗恩病更好的结局是透壁溃疡的愈合(核磁共振下确认的愈合),但是只有小于15%的病人可以获得这种结果。但是MRE在医学领域并不普及,因为其需要特殊的设备,专用的房间和复杂昂贵的硬件。肠道超声检查现在越来越受IBD专家中心的欢迎,因为其可以直接的,床边横断面成像来监测病人。表2炎症性肠病的治疗克罗恩病诱导治疗:完全肠内营养治疗(多聚体配方饮食8周)–– 一线治疗–– 提高的黏膜愈合率和具有营养价值皮质类固醇类(强的松1mg/kg,最高60mg/日,6-8周逐渐减量)––控制症状上疗效相似但不利于黏膜愈合维持治疗(最好观察到10-12周): 口服(硫唑嘌呤) 2–2.5 mg/kg或者甲氨蝶呤(MTX) 10–20 mg/m2生物制剂(抗肿瘤坏死因子制剂– 英夫利昔单抗和阿达木单抗):起效快, 提高黏膜愈合率用于诱导和维持治疗–– 阿达木单抗: 诱导剂量:160 mg第0周,80 mg第二周;维持剂量:40 mg 每周(>40 kg)–– 英夫利昔单抗:诱导剂量:5 mg/kg第0, 2,6周; 每8周维持治疗。适应症:–– 复杂肛周瘘管的一线治疗–– 中重度活动期克罗恩病对上述治疗缺乏应答或耐受溃疡性结肠炎急性重度溃疡性结肠炎(住院病人):·静脉注射甲基强的松龙1mg/kg/天(最大60mg)·无应答,第3–5天改用泼尼松龙–英夫利昔单抗5 mg/kg(PBS-替补; 英夫利昔单抗两倍剂量)·英夫利昔单抗首剂量的无应答——考虑早期(<1周)二次应用或考虑环孢素A/他克莫司,尤其是那些经粪便排出大量蛋白结合药物(如英夫利昔单抗)的患者.全结肠切除术——对糖皮质激素/生物制剂无应答的处于严重活动期的病人轻中度溃疡性结肠炎:口服5-氨基水杨酸:–缓解诱导和维持治疗的一线治疗如果只有直肠轻中度的炎症,可局部(直肠) 5-氨基水杨酸治疗中重度溃疡性结肠炎(非住院病人):口服糖皮质激素1 mg/kg/天, 最大剂量60 mg, 用于重度病情或对5-氨基水杨酸无应答的患者来诱导缓解而不是维持缓解考虑那些用糖皮质激素治疗的患者用AZA 或者5-ASA作为维持治疗中重度溃疡性结肠炎 (糖皮质激素+ AZA, 口服5-ASA 联合治疗失败):英夫利昔单抗5 mg/kg/剂量 第2, 6 周,8 周维持治疗阿达木单抗160 mg诱导, 80 mg第二周以及40 mg 每周维持(>40 kg)ASA,氨基水杨酸; AZA, 硫唑嘌呤; EEN, 完全肠内营养; MTX, 甲氨蝶呤; PBS, 药物福利计划; TNF, 肿瘤坏死因子