(南昌市第九医院 徐龙 主任医师) 丙型肝炎是一种可以治愈的疾病,关键是要做到早期筛查、早期诊断和早期治疗,把疾病扼制在早期,而不是等到发生肝硬化失代偿、甚至肝癌。世界卫生组织(WHO)制定了全球到2030年消除病毒性肝炎目标,丙型肝炎的目标是使新发慢性丙型肝炎病毒感染减少90%, 丙型肝炎病毒相关死亡减少65%,丙肝诊断及治疗率分别达到90%及80%,要达到WHO目标,需加强丙肝的防治工作。2019年7月28日是WHO确定的第九个“世界肝炎日”,国家卫生健康委员会疾病预防控制局确定今年的宣传主题为“积极预防,主动检测,规范治疗,全面遏制肝炎危害”,旨在号召大家积极主动接种疫苗,主动体检了解自身健康状况,感染者接受规范的抗病毒治疗,全面遏制病毒性肝炎对人类健康的威胁。 1. 丙型肝炎流行现状及感染特点 丙型肝炎是由丙型肝炎病毒(HCV)感染而导致的一种传播途径明确、起病隐匿、慢性化程度高的疾病。HCV 感染呈全球性流行状态,是导致肝硬化和肝癌的主要病因。最近WHO公布的数据表明,全球约7100万HCV感染者,我国大约980万HCV感染者。丙型肝炎传染源包括急、慢性丙型肝炎患者及病毒携带者。我国丙型肝炎感染有“三高”、“三低”的特点。“三高”是指:①感染HCV 后发展成慢性丙型肝炎的比例较高;②经血传播比例较高,特别是一些高危人群;③慢性丙型肝炎的症状比较隐匿。“三低”是指:①认知程度低,我国对丙型肝炎的健康教育较少,因此一般公众对丙型肝炎的认知程度较低;②诊断率低,因为认知程度低,起病隐匿,导致诊断率比较低,目前只有不到18%;③接受抗病毒治疗的比例低,目前只有不到2% 的患者进行了抗病毒治疗。所以有必要对公众和医务人员进行丙型肝炎防治的健康教育,未来我国丙型肝炎防控的重心为早期筛查、早期诊断和规范丙型肝炎的抗病毒治疗,全面消除丙型肝炎的危害。 2. 丙型肝炎传染源及传播途经 丙型肝炎传染源为急、慢性丙型肝炎患者和无症状HCV携带者。我国HCV经血液传播曾是最主要的传播途经。经破损的皮肤和黏膜传播,是目前最主要的传播方式,包括使用非一次性注射器和针头、未经严格消毒的牙科器械、内镜、侵袭性操作和针刺等。在某些地区,因静脉注射毒品导致HCV传播占60%~90%。与HCV感染者性接触和有多个性伴侣及同性恋者,感染HCV的危险性较高。一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法也与HCV传播有关;共用剃须刀、共用牙刷、纹身和穿耳环孔等也是HCV潜在的经血传播方式,母婴传播传播比例较低,仅2%左右。接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 3. 丙型肝炎的高危人群 丙型肝炎的高危人群包括与HCV感染者性接触和有多个性伴侣者及同性恋者,感染HCV的危险性较高。同时伴有其他性传播疾病者,特别是感染人类免疫缺陷病毒(HIV)者,感染HCV的危险性更高。器官移植、骨髓移植及血液透析者也为高危人群。 4. 丙型肝炎的危害 暴露于HCV后1~3周,在外周血可检测到HCV核糖核酸(HCV RNA)。急性HCV感染者慢性化率为60%~85%。慢性丙型肝炎自发痊愈的病例很少见。丙型肝炎在临床可表现为急性肝炎、慢性肝炎及肝硬化,很少出现重型肝炎。一旦发展成为肝硬化,肝癌的年发生率约为1%~7%,输血后丙型肝炎患者的肝癌发生率相对较高。肝硬化和肝癌是慢性丙型肝炎患者的主要死因。 5. 丙型肝炎是一种可以治愈的疾病 丙型肝炎治疗的目标为治愈HCV感染,从而预防HCV相关肝脏及肝外疾病的并发症,改善生活质量,预防HCV的持续传播。丙肝抗体(抗HCV)不是保护性抗体,是HCV感染的标志。我国HCV 1b和2a基因型较为常见。丙型肝炎患者只要检测到HCV RNA,就需抗病毒治疗,治愈率可达90%以上。无论疾病处于何种阶段,WHO建议所有12岁或以上被诊断为HCV感染的人群均应进行治疗。直接抗病毒药物(DAAs)治疗丙型肝炎具有使用安全、HCV转阴率高、疗程短、不良反应发生率低等优点,已广泛用于丙型肝炎抗病毒治疗。可根据疾病的严重程度及HCV基因型不同选择不同的DAAs治疗,且治疗时间为8周至24周不等。自2016年以来,相关机构已批准了几种新的泛基因型DAAs,减少了基因分型指导治疗决定的需要,即HCV基因型未测,也可直接服用。在使用DAAs过程中需注意药物之间相互作用。 6. 丙型肝炎是可以预防的 主动检测,尤其针对高危人群,及时发现HCV感染者,并进行规范DAAs治疗。切断HCV传播途经,要杜绝重视经破损的皮肤和黏膜的传播,与HCV感染者性接触感染HCV的危险性较高,应洁身自爱。目前尚无疫苗预防HCV感染。
慢性乙肝病毒感染者全球约有3.5亿,中国约有9300万。许多人谈到“肝炎、肝硬化、肝癌三部曲”色变,然而实际上并非所有乙肝感染者都会发展为慢性肝炎,也不是所有慢性肝炎都会发生肝硬化、肝癌。 慢性乙肝抗病毒的总体目标是降低肝硬化、肝癌的发生,提高生存率和生活质量。要实现这个目标,就必须先理解抗病毒治疗的关键点——HBeAg血清学转换,即我们常说的"大三阳"(HBeAg阳性)转为"小三阳"(HBeAg阴性,HBeAb阳性)。国内外研究早已证实,达到HBeAg转换意味着机体免疫对乙肝病毒感染的控制,机体免疫抑制病毒复制、停止或逆转肝纤维化进程、降低肝硬化、肝癌的发生。2007年发表在国际权威杂志《肝脏》上的研究结果显示: 40岁以前实现HBeAg血清学转换的患者其肝硬化、肝癌的发生率远低于40岁以后实现HBeAg血清学转换的患者。这提示我们尽早实现HBeAg血清学转换对于实现患者的长期治疗目标起着关键的作用。 目前国际上将乙肝病毒感染分为:免疫耐受期,即乙肝病毒复制活跃,主要在围产期来自HBsAg/HBeAg阳性母亲的感染,血清HBsAg和HBeAg阳性,HBV-DNA高水平,但肝功能正常,此时肝脏无或仅有轻微的炎症;免疫清除期:HBV-DNA高水平,血清转氨酶持续或间断增高,肝内有坏死炎症;免疫控制期,即HBeAg阴转,HBeAb阳转,HBV-DNA低水平或测不出,此时肝功正常。在这三个阶段中,绝大多数乙肝病毒携带者处于免疫耐受期,此时机体处于静止状态,乙肝病毒未能对肝脏造成任何损伤,而免疫控制期时机体免疫已经达到了对病毒的抑制,因此这两期都是不需要治疗,除非肝组织学达到抗病毒治疗指征。相比之下,免疫清除期是最佳的治疗时期。乙肝病毒感染除上述三个阶段外,也可出现再活动期,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和肝癌;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好;少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态。 2010年版《中国慢乙肝防治指南》中提出,抗病毒治疗的一般适应证包括:HBeAg阳性者,HBV DNA≥105拷贝/ml;HBeAg阴性者,HBV DNA≥104拷贝/ml,且转氨酶≥2×ULN; 若转氨酶<2×ULN,但有肝组织学指征,也需要抗病毒治疗。这些适应证所反映的就是免疫清除期的一些临床表现。 免疫清除期是抗病毒治疗的合适时机,在这个时候机体免疫开始发挥作用,识别并试图清除乙肝病毒。在此期间给予抗病毒治疗不仅病毒抑制率高,达到HBeAg的机会也较高。在合适的时机开始治疗也要注意选择合适的药物。目前慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物包括干扰素α和核苷(酸)类似物二大类。相比其他治疗,长效干扰素α不仅有抗病毒作用,更重要的是还具有免疫调节作用,因此能够更好的激发机体免疫功能,有较大的机会实现持久的HBeAg血清学转换。 总之,慢性乙型肝炎治疗要讲究科学,一旦确诊要积极与肝病专科医生沟通,遵循医嘱随访、用药,在最适合的时机采用适合的治疗,正确最好的疗效。
我国乙肝病毒(HBV)感染往往呈家庭聚集性,其中70%~80%以上具有家庭聚集性,使促成HBV携带状态家庭聚集性传播的因素有家庭成员本身对HBV免疫力低下、密切接触、母婴垂直传播机会多。所谓乙型肝炎家庭聚集性,是指乙肝患者的父亲或母亲,以及同胞中有2个以上感染了HBV,并包括家庭内水平传播和垂直传播。一般家庭性的HBV感染后大多数不发病,或是隐匿发病,成为临床上所说的“无症状”HBV携带者;多数人在成人时发病,或是因为单位查体及就诊其他疾病时偶然发现。HBV母婴传播主要有3种途径:①产前或宫内传播。HBV可以通过胎盘的损伤直接进入胎儿的体内循环使胎儿感染HBV,或者HBV感染胎盘后可穿透胎盘屏障感染胎儿,常用胎儿和新生儿外周静脉血HBV抗原标志物来表示.而且应用乙肝疫苗及免疫球蛋白难以阻断HBV传播。②围产期传播。分娩过程中,胎儿通过产道时吞咽含HBV的母血、羊水或阴道分泌物等传播,或者是分娩过程中子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂,母血渗入胎儿体内所致。通过胎儿接生时擦伤的皮肤或粘膜传播也不除外。③通过母乳喂养、生活上密切接触等来传播。阻断母婴和父婴之间的HBV传播是控制家庭聚集性感染和降低人群HBV感染率的重要环节。阻断母婴传播,目前采取的对策是:HBsAg阳性孕妇,产前3个月开始注射HBV高效价免疫球蛋白 (HBIG)每月1次(200-400IU),分别于妊娠28周、32周、36周进行;其新生儿采取主、被动联合免疫,即生后12小时内注射乙肝免疫球蛋白至少100IU,同时不同部位注射乙肝疫苗10ug,半月龄再注射HBIG l次,1个月、6个月龄接种乙肝疫苗10ug,其对母婴传播的阻断效果达90%左右。父婴传播主要通过生殖细胞传播,已证实乙肝病毒感染者的精子中发现HBV DNA序列,科研表明,乙肝父亲的精液中含有乙肝病毒;HBV-DNA可存在于精子头部的细胞浆中,通过受精,可以在子代细胞中继续复制,发生子代细胞感染,引起乙肝的父婴传播,父婴传播的发生都是在生命的早期;采取的阻断措施是慢性HBV感染者的妻子在孕前注射乙肝疫苗,直至产生抗HBS,自孕20-28周起每4周肌注乙肝免疫球蛋白200IU直至分娩。研究HBV携带者孕妇产前3个月始口服拉米夫定100mg,1次/d,至分娩后停药,同时每月肌内注射高效价乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)200u,共3次;对照组孕妇不进行拉米夫定治疗;研究组HBsAg阳性率2.85%,对照组HBsAg阳性率21.87%。乙肝病毒的感染和危害性是医疗界普遍关心的问题,HBV感染者主要集中于HBV感染的家庭,垂直传播和长期密切生活接触为主要的传染方式,乙肝的预防重点应重视HBV感染者的家庭成员,这些人群应为高危人群。充分认识家庭内传播引起乙肝病毒感染的危害性,强化自我保护意识,建立预防体系,预防为主,定期、进行必要的检查,对HBsAg阳性或同时HBeAg阳性母亲所生新生儿及时注射乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗,阻断对新生儿的HBV传播,将是有效控制乙肝传播的措施之一。对慢性乙型肝炎患者,强调最大限度地长期抑制或消除HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和阻止疾病进展,减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。
肝脏是人体消化系统中的一个重要器官,具有各种代谢功能,在碳水化合物、脂类、蛋白质、维生素、激素等的物质代谢中有重要作用;肝脏还有分泌、解毒、生物转化等方面的功能。当患肝病时,其主要病理改变是肝细胞变性、炎症及肝细胞坏死,临床症状主要表现为乏力、纳差、恶心、呕吐、厌油、腹胀、肝区疼痛及肝功能异常,从而直接影响了胆汁分泌,引起了脂肪消化吸收障碍,使蛋白质,热量消耗增加及免疫功能低下,肝病患者饮食调养即平衡膳食十分重要。一般而言,肝病患者绝对禁饮酒及含酒精成分的饮料,少吃辛、辣、海鲜等刺激食物,少食熏烤油炸食物、不易消化食物及腌制品,不要饥饱不均。黄疸时,少食羊肉、狗肉、鸡肉等性燥之品。脂肪肝或肝脏有脂肪浸润时,少吃甜食,限制高脂食物如动物内脏、黄油,并适当控制饮食。有腹水时饮食应少盐,肝硬化应避免进食粗糙、坚硬的食物。一、适当热量饮食:不应过高或过低,一般成人每日给于2000—2500千卡热量为宜,每日必需摄入400克左右的碳水化合物(糖类)才能保证热量供给,否则好不容易制造出的蛋白质都被移作热量去消耗岂不太可惜了。二、急慢性肝炎饮食:患者宜进食高蛋白质、低脂肪、高维生素类食物,碳水化合物摄取要适量,不可过多,以避免发生脂肪肝。恢复期要避免过食。绝对禁酒,不饮含有酒精的饮料、营养品及药物。慢性肝病患者少吃高脂肪食物。腹胀时,少吃牛奶、豆浆及豆制品、高蛋白及甜食。三、蛋白质补充:常人为维持轻微劳动每日所需蛋白质约70克,肝病患者为促使肝细胞再生和修复,则每日需要90——100克蛋白质,但给肝病患者补充蛋白质时应注意以下几点:1. 肝病时消化功能减弱,食之过饱常导致消化不良,也加重肝脏负担。所以有人提出吃饭八成饱最好。暴饮暴食对肝脏、对胃肠功能都不利。肝病患者宜采用少量多餐。2. 民间所谓的肝病患者不能吃鸡、鱼等是不合乎营养学标准的,也是没有医学根据的。3. 动植物蛋白质要各半搭配。人体所摄入的蛋白质,在消化后被分解为氨基酸才能吸收,然后在肝脏制造成人类最重要的肌肉和血液成分所需要的蛋白质,人体有8种必需氨基酸自身不能制造,一定要由食物供给,而动、植物蛋白质所分解的氨基酸是有所不同的。当动、植物蛋白质每天各半搭配、均衡提供时,可弥补彼此的不足,保证必需氨基酸的摄入,明显增加蛋白质的利用率。4. 蛋白质的补充不应过量,应按每日需要量,每日补充过多增加肝脏负担,并可导致肥胖甚至脂肪肝。把每周的蛋白质所需总量分成七等份,每日吃相等分量,将是一种既节约又合理的营养调配。5. 重症肝炎或肝硬化,特别是肝性脑病趋势的患者应少吃甚至禁食蛋白质,肝功能显著损害或有肝性脑病先兆时,要在医师的指导下进食蛋白质才是最安全的。四、 荤、素食物要搭配吃:临床常见病人来诊时,面黄肌瘦,有气无力,一问才知有数月前听信游医的游说:得了肝病不能吃荤食,猪油、菜油、鸡、鱼、猪肉甚至鸡蛋都不能吃,盐也不能吃,每天只吃点淡的水煮菜,这都是无稽之谈,连正常人都要吃营养而肝病者更不要说了。荤食的最大特点是含有人体的必需氨基酸和优质蛋白质,而素食中水果、蔬菜除大豆及豆制品外其它所含的必需氨基酸都不完全,蛋白质质量要较差。此外动物性食物比植物性食物富含钙、磷,容易被人体吸收,鱼、肝、蛋类含有素食中缺少的维生素A和D;而素食中的维生素C和胡萝卜素是荤食中常缺少的。素质中的粗纤维素很丰富,可促进肠蠕动,便于通便甚至有防止消化道肿瘤的功效。因此可见荤、素食搭配吃可取长补短,有利康复。五、肝病要采取低脂肪饮食:当脂肪摄入量多时,必然加重肝脏分泌胆汁的负担,对患者不利。因此在患肝炎时,特别是急性期,应注意才吃脂类食物,多采用易消化吸收的脂肪食品,如全奶、奶油以及植物油等,尽可能不食或少食动物油脂,但鱼肝油例外。急性期一般采用清淡饮食,每日以供给50—60克脂肪为宜。六、肝病患者要禁止饮酒:酒对肝脏来说是一种毒品。饮酒后酒在胃肠道内很快被吸收,约90%以上的酒精成分(乙醇)在肝脏内代谢而生成乙醛。乙醇、乙醛都有直接刺激损害肝细胞的毒性作用,可使肝细胞发生变性,坏死。大量饮酒者常有饮食不足、呕吐等酒精急性中毒症状;较长期嗜酒者,乙醇、乙醛的毒性常影响肝脏对蛋白质、碳水化合物、脂肪的正常代谢及其解毒功能,导致严重肝损伤和酒精性肝硬变。。
一、急性肝炎1. 急性肝炎常规护理,适当休息,合理饮食,严禁饮酒。2. 改善和恢复肝功能治疗:还原型谷胱甘肽、苦黄、丹参、异甘草酸镁等3. 进一步辅助检查……二、慢性肝炎 1. 慢性肝炎常规护理,适当休息,注意患者心理状况,合理饮食,严禁饮酒。2. 改善和恢复肝功能治疗:还原型谷胱甘肽、苦黄、丹参、异甘草酸镁等3. 调整免疫治疗:胸腺肽等4. 抗病毒治疗:干扰素α、或核苷(酸)类似物。5. 必要时抗肝纤维化治疗:复方鳖甲软肝片等。6. 进一步辅助检查……三、肝衰竭(重型肝炎) 1. 肝衰竭常规护理,加强监护,通知病危(重), 密切观察病情。2. 一般和支持疗法:卧床休息,营养支持疗法,补充新鲜血液或血制品及支链氨基酸。3. 使用抑制炎症坏死及促肝细胞再生药物:还原型谷胱甘肽、HGF、PGE1等。4. 改善肝微循环,降低内毒素血症:丹参、乳果糖等5. 中药治疗:苦黄注射液等6. 预防和治疗各种并发症(如肝性脑病、出血、肾功能不全、继发感染、电解质紊乱、腹水等)7. 进一步辅助检查……必要时可进行人工肝支持系统治疗。四、肝炎肝硬化1. 肝硬化常规护理2. 卧床休息,清淡饮食(肝性脑病━限制或禁食蛋白质;腹水━少盐饮食),计24小时尿量3. 抗纤维化治疗:复方鳖甲软肝片、丹参4. 保护肝细胞治疗:还原型谷胱甘肽、熊去氧胆酸、甘草甜素5. 支持疗法:支链氨基酸、白蛋白或血浆6. 腹水处理:控制钠、水的摄入、利尿剂的使用(螺内酯或/和呋塞米),自身腹水浓缩回输(顽固性腹水)7. 出血处理:①禁食,密切观察血压及脉搏;②迅速补充有效血容量(静脉输液、鲜血)及抗休克治疗;③止血药物使用:垂体后叶素、奥曲肽、H2受体阻滞剂等;④必要时可三腔管填塞;8. 继发感染(自发性细菌性腹膜炎)处理:抗菌药物应用(头孢三嗪、头孢噻肟、头孢哌酮或喹诺酮类等),根据细菌培养结果调整抗菌药物。9. 肝肾综合征处理:①控制诱因(如出血、感染);②严格控制输液量;③在扩容基础上,应用利尿剂;④改善肾脏微循环,增加肾血流量:前列腺素E1。肝性脑病处理:①去除诱因,如严重感染、出血及电解质紊乱等;②限制蛋白质饮食;③减少肠源性毒素吸收:应用乳果糖;④降氨药物使用:精氨酸、鸟氨酸门冬氨酸等;⑤纠正氨基酸失衡:支链氨基酸或六合氨基酸;⑥防治脑水肿:20%甘露醇。
一、急性黄疸性肝炎1. 溶血性黄疸:发病前有服用某些药物或感染等诱因,常有红细胞本身的缺陷。表现为贫血、腰痛、发热、酱油样小便;有颜面苍白、黄疸、肝脾肿大,黄疸与贫血成正比。有贫血、血红蛋白尿,网织红细胞增多,黄疸大多较轻,血清胆红素一般不大于85umol/L,以间接胆红素为主。2. 药物性肝炎:黄疸出现前有应用能够损伤肝脏的药物,表现肝肿大与压痛、黄疸及肝功能损害,但无病毒性肝炎前期的症状,肝炎病毒标志物阴性,消化道症状不如病毒性肝炎明显,停药后肝功能可明显好转或完全恢复。3. 肝外梗阻性黄疸:肝肿大较常见,胆囊肿大常见,肝功能损害轻,以直接胆红素为主,有原发病的症状、体征,如胆绞痛,放射性右肩痛,寒战高热,murphy征阳性,腹内肿块等,化验如ALP、Ch显著升高,X线及B超检查可发现结石症、肝内外胆管扩张等。4. 传染性单核细胞增多症(儿童):以发热、显著咽峡炎、表浅淋巴结肿大、皮疹、肝脾肿大为主要表现,而黄疸及消化道症状较轻,持续时间较短。外周血白细胞数增高,且淋巴细胞显著增高 (异淋>10%),抗EBV抗体阳性。5. 妊娠肝内胆汁淤积综合症:多发生于妊娠后3个月) ,先皮肤瘙痒,夜间尤甚,后出现黄疸,至分娩后7-14天消退,再次妊娠又可发现黄疸。化验血清TB常在85umol/L以下,ALT可正常或增高至正常值3-4倍以上,ALP及Ch可升高。6. 慢性胆囊胆管炎 支持点: 仅表现食欲不振、恶心、厌油、腹胀(上腹痛) 、黄疸较轻、肝脏轻度肿大;不支持点:无明显乏力,无右季肋部隐痛及发热(右上腹痛无在进食油腻饮食后诱发或加重),胆囊区无压痛,Murphy氏征阴性,肝功能检查黄疸明显,(十二指肠引流胆汁无白细胞数增加) 。二、急性无黄疸性肝炎1. 脂肪肝:可有嗜酒史、营养不良史或长期服用激素史,体型肥胖者多。常无自觉症状,黄疸少见,肝脏轻度或中度肿大。可有Ch、TG或β-脂蛋白明显升高,肝炎病毒标志物阴性,B超可见脂肪肝波形。2. 肝硬化:有慢性乙肝(丙肝)病史或嗜酒史,或血吸虫等病史。表现长期乏力、食欲减退、腹胀等症状,可有肝脏硬度增加,脾肿大较明显,多有面色晦黯、蜘蛛痣和肝掌。实验室检查A/G倒置, X线(或胃镜) 检查可发现食道下段静脉曲张。3. 血吸虫病:居住或曾到过血吸虫病流行区,有疫水接触史。急性常有发热,尾蚴性皮炎及肠炎症状等;慢性常有腹痛、腹泻症状。肝肿大以左叶为著,质地较硬少有压痛,常有脾肿大。嗜酸性细胞增高,环卵沉淀试验、尾蚴膜试验及血吸虫间凝试验阳性,直肠粘膜活检虫卵阳性。4. 药物性肝炎:……三、慢性肝炎1. 酒精性慢性肝炎:有长期大量饮酒史,戒酒后病情会迅速好转。肝活检可见Mallory小体,肝炎病毒标志物阴性。2. 药物性肝炎:黄疸出现前有应用能够损伤肝脏的药物,表现肝肿大与压痛、黄疸及肝功能损害,但无病毒性肝炎前期的症状,肝炎病毒标志物阴性,消化道症状不如病毒性肝炎明显,停药后肝功能可明显好转或完全恢复。3. 原发性胆汁性肝硬化:初期亦表现为CH,病人多为中年女性,常有明显的皮肤瘙痒,黄疸及肝脾肿大。化验TBIL增高以直接胆红素为主,CH、ALP及IgM显著增高,90%患者的AMA 阳性(本病特征性改变) 。4. 自身免疫性肝炎:常见于年轻女性,症状与CH相似,部分病人有皮疹、关节痛、慢性甲状腺炎等自身免疫现象。实验室检查肝炎病毒标志物阴性,免疫球蛋的(IgG、IgM) 明显升高,多种自身抗体如ANA、SMA 、AMA阳性,ESR增快。四、肝衰竭1. 深度黄疸的急性(慢性)肝炎:血清TB在171umol/L以上,但全身中毒症状如乏力、全身不适、消化道症状较轻,肝脏不缩小,无腹水及出血倾向。PT无明显延长,PTA一般在正常范围。2. 淤胆型肝炎:消化道症状轻而黄疸深,皮肤瘙痒及肝肿大明显,大便颜色变淡。实验室检查血清ALT增高,TBIL增高,以直接胆红素增高为主,ALP、GGT、CHE异常升高。3. 肝外梗阻性黄疸:肝肿大较常见,胆囊肿大常见,肝功能损害轻,以直接胆红素为主,有原发病的症状、体征,如胆绞痛,放射性右肩痛,寒战高热,murphy征阳性,腹内肿块等,化验如ALP、CHE显著升高,X线及B超检查可发现结石症、肝内外胆管扩张等。4. 妊娠急性脂肪肝(AFLP) :多发生于初产妊娠末期,多以急性腹痛起病或并发急性胰腺炎,黄疸深,肝脏缩小。严重的低血糖及低蛋白血症,尿胆红素检查始终阴性,B超有典型的脂肪肝波形。5. 肝豆状核变性(Willson病) :常见儿童(>6y) 和青少年,有家族性倾向。特点为肝硬化、大脑基底节软化和变性及角膜色素环(K-F环) ,常有震颤、多动症、肌强直、发育障碍等。化验为血清铜及铜蓝蛋白低不。肝活检肝铜含量明显增高。五、肝炎后肝硬化1. 原发性肝癌:起病常缓慢,有消瘦、食欲减退、肝区疼痛、发热、黄疸等表现,黄疸呈梗阻性表现,肝脏可显著肿大,质硬,并扪及结节。血清AFP常升高,影像学及肿瘤标志物检查可确诊。2. 伴有腹水者需鉴别疾病:① 结核性腹膜炎:多继发于其他部位的结核病灶,一般起病较急,有明显全身中毒症状,可有腹部压痛、柔韧感、腹块等,腹水腺苷脱氨酶(ADA)活性测定显著升高,胃肠钡餐X线检查有助诊断,抗结核治疗有效。② 癌性腹水:消化系癌肿腹腔转移,可有腹部压痛并渗出性腹水,多为血性或乳糜性,腹水常可找到癌细胞,有原发病表现,影像学及肿瘤标志物检查可确诊。③ 胰源性腹水:多见于中青年男性,多有酗酒史、慢性腹痛、急慢性胰腺炎病史,病情凶险,腹水中淀粉酶、脂酶明显升高。⒊ 伴有上消化道出血者需鉴别疾病:消化性溃疡:出血主要表现为呕血及黑便,多见于青壮年,以慢性、周期性及节律性上腹部疼痛为其持点,胃镜检查可确诊。⒋ 伴有肝性脑病者需鉴别疾病:① 低血糖:低血糖昏迷常迅速发作、面色苍白、冷汗、心动过速及恶心呕吐;发作时血糖在2.8mmmol/L以下;摄入或静脉注射萄萄糖可立即恢复。② 糖尿病酮症酸中毒:出现意识障碍前数天有多尿、烦渴多饮和乏力,呼气中有烂苹果味,严重失水、血压低等周围循环衰竭表现,血糖多数为16.7~33.3mmol/L,血酮体升高,CO2结合力降低。 六、乙肝病毒携带1. 亚临床型乙型肝炎:感染HBV后可能呈一过性亚临床型过程,无症状和体征。HBsAg呈短暂阳性后即转阴,一般在6个月内可检测到抗HBs。2. 乙型肝炎潜伏期:感染HBV后,当血清ALT升高前10-60天和临床症状出现前HBsAg即呈阳性,因乙型肝炎潜伏期不超过6个月,需对感染者严密随访,如出现ALT升高及肝炎表现可确诊乙肝。[参考文献] 传染病学(第七版) 内科学 实用内科学 肝脏病学 病毒性肝炎(防治)研究 现代传染病诊疗手册 乙型肝炎基础与临床 实用传染病学 临床症状、内科疾病鉴别诊断学 南昌市第九医院传染病诊疗常规
慢性病毒性肝炎是我国常见的慢性传染病之一,尤其是慢性乙型肝炎,严重危害人民健康。为进一步规范慢性病毒性肝炎的预防、诊断和治疗,按照循证医学的原则,简述慢性乙型肝炎的持色治疗。慢性乙型肝炎的治疗目标是:最大限度地长期抑制或清除乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒,减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化,延缓病情进展,减少肝硬化、原发性肝癌及其并发症的发生,从而改善生活质量等。强调慢性病毒性肝炎个体化治疗,治疗前对患者实施全面评估,包括病情、家族史、治疗史、经济情况、依从性等,治疗前后注意对患者咨询的正确、全面答复。对慢性乙型肝炎的治疗,根据患者具体情况采用综合性治疗方案,包括合理的休息和营养,心理平衡,抗病毒、调节机体免疫,改善和恢复肝功能,抗纤维化等。强调对慢性病毒性肝炎抗病毒是治疗关键。目前已被我国食品药品监督管理局(SFDA)正式批准用于慢性乙型肝炎抗病毒治疗药物有以下6种:普通干扰素α、长效干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定;利用国内外先进诊疗技术,可及时监测早期病毒应答水平来预测和优化及改变治疗方案,根据治疗路线图实施耐药干预前移,及时检测拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替比夫定耐药的检测,乙肝病毒及丙肝病毒基因分型的检测,可降低了核苷(酸)类似物耐药的发生率,提高了难治性乙型肝炎成功率。在抗病毒治疗过程中,应注意一些保护肝细胞的治疗。对慢性病毒性肝炎的治疗从不同作用位点的抗病毒药物可联合用药,可获得抗病毒的协同作用,提高抗病毒效果,减少耐药的发生。需高度重视乙肝病毒家庭聚集性及干预,要注意乙肝病毒/丙肝病毒合并感染、慢性乙型肝炎合并脂肪肝、免疫调节疗法在慢性乙肝的应用,肝穿刺在慢性乙型肝炎的诊断、治疗疗效判断的作用。通过集激光、电子物理、光电测量、计算机、细胞荧光化学以及单克隆抗体技术为一体的新型高科技仪器流式细胞术进行细胞免疫功能测定(CD3、CD4、CD8、CD80、CD86等),可明确患者的免疫功能状态,有利于肝病的诊断及治疗,对患者病情的评估及抗病毒治疗药物的使用具有很好的参考价值。
乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus , HBV) 是目前世界上流行最广泛的病毒之一, HBV有较高的变异性,其原因是由于HBV的复制是通过RNA中间体(前基因组RNA)利用病毒本身的DNA多聚酶(polymerase)─DNA-P反转录成负链DNA,在反转录过程中,DNA-P缺乏校对酶活性,不能修正核苷酸的错配,导致HBVDNA序列发生变异。HBVDNA至少含有4个开放读码框(open-reading frames,ORF),即S区(包括S区、前S1区和前S2区)、C区(包括C区和前C区)、P区和X区。本文就HBV耐药及防治策略的最新研究进展作一综述。一、HBV 分子结构及复制周期HBV属于嗜肝DNA 病毒, 其基因全长仅3. 2 kb。在HBV包膜内, HBV 基因以不完全双链环状DNA 形式存在。HBV 感染人体肝细胞后,将包膜内HBV DNA 释放入肝细胞核内并形成共价闭合环状DNA(cccDNA) 。宿主RNA 聚合酶以cccDNA为模板,转录成mRNA。mRNA 亦为前基因组RNA。HBV 多聚酶以前基因组RNA为模板,逆转录合成负链HBVDNA ,然后再以负链DNA 为模板合成正链HBV DNA。最终形成子代HBV DNA。由此可见, HBV 多聚酶在HBV 复制过程中起着至关重要的作用。二、HBV 耐药突变的定义及命名病毒对抗病毒药物的耐药分为表型耐药和基因型耐药。表型耐药是指:在治疗期间病毒水平上升,一般用抗病毒药物浓度(IC50)测定,IC50增加说明药物敏感性下降或耐药程度增加,需要更大的药物剂量才能抑制变异的病毒。基因型耐药是指病毒聚合酶基因突变,形成新的病毒基因序列,一般采用DNA测序、基因芯片等方法测定。发生变异的病毒常可改变其生物学特性,给临床的防治带来一系列问题。针对HBV耐药可分为表型耐药、基因型耐药、临床耐药,临床耐药( clinical resistance)指临床出现病毒复制不能被抑制,或HBV 复制一度被抑制后又出现HBV DNA反跳, 同时并伴有ALT 升高。已知核苷类药物耐药突变均发生在HBV多聚酶(DNA-P)上。HBV 分为8 个基因型(A~H) 。各基因型HBV多聚酶长短不尽相同。以A基因型HBV 为参照,HBV 多聚酶总长845 个氨基酸。HBV多聚酶可分为4 个功能区: 终端蛋白(terminal protein) 、间隔区 (spacer) 、逆转录酶区( reverse transcriptase) 及RNA 降解酶区 (RNase H) 。HBV 耐药变异以国际通行的氨基酸单字母加变异位点来标记。例如, YMDD 代表逆转录酶区的4 个氨基酸(酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸) ,其中的蛋氨酸(M) 变为亮氨酸(V) 或异亮氨酸( I) 则会引起拉米夫定耐药。起初,HBV 耐药突变的位置是从HBV多聚酶的第一个氨基酸数起。由于HBV 8个基因型的HBV多聚酶长短不同,以不同HBV 基因型为参照, YMDD 所处的位点不同。同样的YMDD 变异被报道成M552V、M550V、M539V 等不同命名。为避免混乱,Stuyverg 等提议将HBV 耐药突变统一从逆转录酶功能区(各基因型均为344 个氨基酸) 的第一个氨基酸数起并加前缀rt (例如YMDD 变异被命名为rtM204V) 。HBV多聚酶逆转录酶区包含7 个基因保留亚区(A~ G) 。拉米夫定耐药突变主要发生在B 和C 亚区中。HBV多聚酶逆转录酶的三维结构犹如一只半张开的右手。B 和C 亚区均位于手掌部位,紧靠拉米夫定结合位点。rtM204V 或rtM204I 突变是引起拉米夫定耐药的一个直接因素。从分子结构上讲,V 和I 均比M多了一个β甲基。而这个多出来的甲基造成拉米夫定结合位点的空间拥挤,从而使拉米夫定不能有效地与HBV多聚酶结合。三、HBV 耐药突变的机制由于HBV 在体内复制的过程需要经过逆转录这一步骤, 在反转录过程中,DNA-P缺乏校对酶活性,不能修正核苷酸的错配,导致HBVDNA序列发生变异,HBV 复制中的天然复制错误率比其它DNA 病毒要高10倍左右。HBV 基因在复制过程中不断产生天然变异,因而在HBV 感染者体内常形成一群由基因十分相似、但不完全等同的病毒株组成的准种(quasispecies) 。在未接受过核苷类药物治疗的患者中, HBV野型株占HBV 准种的绝大多数。耐药变异株在患者用药前就可能存在,也可在用药过程中产生。患者用药后,对药物敏感的野型病毒株受到抑制。含有耐药突变的病毒株得以有更多空间进行复制。当对某一药物有耐药性的病毒株成为准种中的主要病毒株时,此药就失去疗效。四、主要HBV耐药突变 治疗乙型肝炎的核苷类药物主要是通过与HBV 多聚酶的天然底物(dNTP) 竞争来达到抑制HBV多聚酶的活性,从而达到抑制HBV 复制的作用。P基因区是HBV基因组中最大的ORF,全长2496bp,编码含832个氨基酸的多肽,称为HBVDNA多聚酶(DNAP),位于nt2357~0~1621之间。HBV耐药株的变异发生在DNAP基因的rt区。临床研究已发现有各种不同药物的H B V 耐药变异株,根据核苷(酸)类似物耐药变异株的不同形式,可将现有的药物分为三组:(1 )L-核苷(酸)类似物组包括拉米夫定(Lamivudine ,LMV)、依曲西他平 (Emtricitabine,FTC),替比夫定(Telbivudine,LdT)、克拉夫定(Clevudine,CLV);(2 )无环磷酸酯组,包括阿德福韦(adefovir dipivoxil,ADV)和替诺福韦(tenofovir,TFV);(3)环戊烯组,包括恩替卡韦(entecavir,ETV)等。1. L- 核苷(酸)类似物组DNA聚合酶C区亚结构域(motif)是HBV进行逆转录的活性部位,由酪氨酸(Y)、蛋氨酸(M)-天门冬氨酸(D)-天门冬氨酸(D)即YMDD组成,该部位正是LAM干扰HBV复制的结合位点。研究证明,YMDD中的rt204位蛋氨酸可被缬氨酸(V)或异亮氨酸(I)取代,生成YVDD或YIDD,导致该亚结构域的空间构型改变,从而妨碍了与LAM的结合。YIDD变异可单独存在,而YVDD则常伴有多聚酶B区rt180位的亮氨酸(L)由蛋氨酸(M)取代的变异。变异后的HBV对LAM的敏感性显著下降。与拉米夫定有关的主要耐药变异位点为rtM204I/V,目前研究已发现与耐药有关的不同类型的突变形式包括:(1 )r t M 2 0 4 I / V +rtL180M;(2)rtM204I;(3)rtV173L +rtL180M + rtM204V;(4)r1L80I + rtM204I;(5)rtQ215S + rtM204I/V + rtL180M;(6)rtIl69T + rtV173L + rt 180M + rtM204V ;(7)rtA181T ;(8)rtT184S + rtM204I/V± rtL180M;(9)rtM204S + rtL180M,其中一部分变异是作为补偿突变可增强病毒的复制活性或耐药性,一部分变异会影响到随后的治疗选择。其他L-核苷(酸)类似物的耐药特点与拉米夫定相似,主要变异位点集中于rtM204I/V伴随有一些其他位点的变异。2. 无环磷酸酯组阿德福韦耐药变异位点集中于P 基因D 区rtN236T位点和(或)B区rtA181V/T,与拉米夫定耐药主要集中于rtM204位点不同,阿德福韦耐药变异位点较为分散,除了上述两个位点变异之外,还发现有rtP237H、rtN238T/D、rtV84M、rtS85A、rtQ215S及rtV214A等。由于阿德福韦耐药突变形式与拉米夫定不同,因此阿德福韦耐药患者可应用拉米夫定或其他L-核苷(酸)类似物治疗,拉米夫定耐药也可采用阿德福韦治疗。T F V 对拉米夫定耐药毒株有效,但在同时感染H I V和H B V 的患者中发现有对T F V 及拉米夫定同时耐药的变异株,该变异点位于B区和C区结合位点rtA194T,同时出现有rtL180M+rtM204V突变。这种联合突变株对TFV药物敏感性下降10倍以上。3. 环戊烯组恩替卡韦耐药的突变形式主要有两种,均发生于拉米夫定耐药的患者:(1 )rtM250V ±rtI169T + rtM204V + rtL180M,(2)rtT184G+ rtS202G/I + rtM204V + rtL180M。新近发现rtV173L变异。五、HBV耐药的防治1. 乙型肝炎病毒耐药变异的预测因素:多种因素可预测HBV对核苷(酸)类似物发生耐药几率。如治疗开始时HBV DNA载量高、有肝纤维化/肝硬化基础、曾接受过核苷(酸)类似物抗病毒治疗、耐药病毒株的适应能力强均提示高耐药风险。越来越多的研究提示早期病毒学应答情况也是预测耐药发生率的重要指标。2. 乙型肝炎病毒耐药变异的预防策略:( 1) 合理选择核苷(酸)类似物抗病毒治疗的适应证:对免疫耐受期或非活动期HBV感染者,尤其是年龄较轻者,如不需要接受免疫抑制剂或化疗药物治疗,则不建议应用核苷(酸)类似物。( 2) 合理选择抗病毒治疗方案:治疗方案参考中国“慢性乙型肝炎防治指南”。应密切观察患者治疗期间病毒学的应答情况。此外,应尽量避免单药序贯治疗,以免多药物耐药的发生。(3) 提高患者的依从性:在用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗期间,要反复强调遵医嘱按时、足量服药。3. 定期监测应答情况,及时调整治疗方案:治疗期间每3个月检测一次HBVDNA水平,如非依从性差所致,对原发性治疗失败或发生病毒学突破者要及时进行基因型耐药检测,并鉴定变异模式,以指导换用其他治疗方案。HBV DNA水平的动态变化是早期发现耐药变异的重要指标。但分析结果时需注意不同实验室和不同检测方法的敏感性有所差异。4. 已发生耐药变异的临床处理建议:对少数治疗前ALT正常、肝组织学检查炎症或纤维化病变轻微( < G1S1)者可停止抗病毒治疗,但需密切监测,一旦有肝炎突发,及时再抗病毒治疗;对绝大多数核苷(酸)类似物耐药者,尤其是失代偿期肝硬化患者,需及早进行挽救治疗( rescue therapy) 。通常病毒学突破先于生物化学突破,在生物化学突破前进行挽救治疗可使患者免于发生肝炎突发、肝病恶化。挽救治疗需根据病毒对不同核苷(酸)类似物耐药特点加用或换用无交叉耐药的核苷(酸)类似物;如无禁忌证,亦可选用IFN2α或聚乙二醇化干扰素。拉米夫定耐药加用阿德福韦或换用恩替卡韦;阿德福韦耐药且拉米夫定初治患者应加用拉米夫定、或换用替比夫定或恩替卡韦 ;替比夫定耐药处理与拉米夫定基本相同;恩替卡韦耐药加用阿德福韦或换用IFNα。六、HBV变异的检测方法HBV变异主要的检测方法有1. PCR扩增法:PCR扩增-限制性酶切片断多态性分析(PCR-RFLP)是目前国内实验室常用的YMDD变异、rtA181V阿德福韦酯耐药、BCP区变异位点的检测方法。实时荧光PCR扩增是近期国内应用较多的HBV耐药检测方法。2. 基因芯片分析:包括流体芯片技术、探针杂交技术,主要通过逆向斑点杂交技术实现对变异位点的检测。3. 焦磷酸测序法:对血清标本的重复性及可靠性检测显示,质粒标准品的突变检出率及重复率为100%,而血清标本为98.8%。4. 基因克隆与测序:采用特异性引物对所在目的片断进行克隆后测序,通过与标准株的比较识别变异位点。这是所有检测方法中最为客观的检测方法,但操作复杂、成本高、耗时长是该方法的主要缺陷。七、结语自然界的任何物种都存在变异(mutation),变异是生物适应环境和维持生存的一种重要方式,是生物进化的规律,对遗传进化起到重要的作用。HBV具有较高的复制率,据估计H B V 病毒颗粒平均每天产生量为1 012~13个,一个复制周期中每10 5个核苷出现一个错配,这样每天就有1010~11个错配发生,而大部分突变为沉默突变,无生物学意义,HBV的变异性是如此之高,以致于没有两株病毒的核苷酸序列完全相同。HBV在其感染慢性化过程、免疫应答、疫苗接种、病毒药物治疗等因素影响下进行变异的优势选择,以实现物种生存的目的。近来的研究表明,宿主的免疫压力对HBV 基因突变的产生和选择起了重要作用。总之,HBV 变异后对乙肝诊断、治疗、预防都产生重大影响,HBV 持续感染中各ORF 发生的突变不是孤立的,可发生多位点突变。目前研究人员又成功破译了HBV 基因组新的编码基因—前—前—S 基因和前—X 基因。这样,HBV 基因组的ORF增加到6 个。除此之外,HBV 基因组还包括其他一些参与病毒复制的调控元件,包括4 个启动子,2 个增强子,包装信号ε等。因而对待HBV 变异必须从全基因组出发、用发展的眼光看侍HBV变异,从各个角度全方位分析,这样才能正确分析病情,避免临床出现漏诊,盲目用药和延误治疗现象发生,以致于患者病情加重。只有正确对待HBV 各位点的变异,才能判断抗病毒药物的选择及疾病预后,从而为患者个性化诊疗提供依据。
应根据患者具体情况采用综合性治疗方案,包括合理的休息和营养,心理平衡,改善和恢复肝功能,调节机体免疫,抗病毒、抗纤维化等治疗措施。目前认为,形成肝炎慢性化主要是由于病毒持续感染,因此,对慢性肝炎应重视抗病毒治疗。一、一般治疗(一) 适当休息:症状明显或病情较重者应强调卧床休息,病情轻者以活动后不觉疲乏为度。(二) 合理饮食:适当的高蛋白(动物蛋白及植物蛋白)、高热量、高维生素的易消化食物有利肝脏修复。热量以能维持标准体重为质,不必过分强调高营养,以防发生脂肪肝。勿食糖太多,以免诱发糖尿病。(三) 心理平衡:使病人有正确的疾病观,对肝炎治疗应有耐心和信心,保持精神愉快。(四) 忌酒,忌用损害肝脏的药物。二、促进肝脏解毒功能药物(一) 还原型谷胱甘肽:每日1.2g~1.8g加入10%葡萄糖250ml中静脉滴注,每日一次,一般4周为1疗程。(二) 硫普罗宁:每日0.2g加入10葡萄糖250ml中静脉滴注,每日一次,一般4周为1疗程。(三) 葡萄糖醛酸内脂 (肝太乐): 口服每次0.1g~0.2g,每日3次;或静脉滴注每日0.2g~0.4g,每日一次,一般4周为1疗程。三、促进黄疸消退(一) 门冬氨酸钾镁 10%门冬氨酸钾镁注射液20ml~40ml加入10%葡萄糖250ml中缓慢静脉滴注(30滴/分),每日1次,2周为1疗程。(二) 腺苷蛋氨酸 每日500~1000mg静脉滴注,2周为一疗程。(三) 异甘草酸镁(天晴甘美) 每日每日0.1~0.2g加入5%~10%葡萄糖250ml静脉滴注,4周为一疗程。(四) 前列腺素E1(PGE1)注射液:每日100~200μg加入5%~10%葡萄糖500ml缓慢静脉滴注,凯时为每日10μg加入0.9%氯化钠或5%葡萄糖10ml,缓慢静脉推注,10~15日为一个疗程。(五) 熊去氧胆酸(优思弗): 100mg~250mg,口服,每日2~3次,一般用2~4周或更长时间。(六) 苯巴比妥:每次30mg~60mg,口服,每日3次,待黄疸消退50%时可适当减量,总疗程为4~8周。一般用于病情渐趋好转,但难于消退的轻度黄疸或伴有肝内胆汁淤积。(七) 中药制剂及提取物1. 茵桅黄 每日10~30ml加入10%葡萄糖250ml静脉滴注。2. 苦黄 每日30~60ml加入10%葡萄糖250~500ml静脉滴注,15天一疗程。3. 舒肝宁 每次10~20ml加入10%葡萄糖250~500ml,静脉滴注,每日一次。4. 苦参素 每次0.2~0.3g,口服,每日三次;或每次0.4~0.6g,肌注,每日一次;或苦参素葡萄糖注射液100ml:0.6,静脉滴注,每日一次。5. 丹参注射液 每日250 ml(16g),静脉滴注,每日一次。6. 生脉注射液 每日20~60ml加入10%葡萄糖250ml静脉滴注,每日1次。7. 灯盏花素 每次5~10ml,肌注,每日二次;或每次20~50mg加入10%葡萄糖250ml,静脉滴注,每日一次四、降酶治疗(一) 甘利欣注射液(胶囊) 成分为甘草酸二胺。注射液30ml加入10%葡萄糖250ml静脉滴注,每日1次,14日为1疗程。甘利欣胶囊,150mg,每日3次。甘草酸二铵肠溶剂(甘平),150mg,每日3次。(二) 甘草甜素制剂 用法为150mg,口服,每日三次;或40~100ml,加入10%葡萄糖250ml静脉滴注,每日1次,14日为1疗程。(三) 双环醇 每次25-50mg,每日三次。(四) 益肝灵 用法为每次口服2片,每日3次,疗程3个月。(五) 五酯胶囊 口服每次2粒,每日3次。(六) 垂盆草 每次7.0~10g,每日3次,1~2个月为1个疗程。(七) 肝炎灵 山豆根提取物,每次2~4ml,肌肉注射,每日1~2次,2~3个月为1个疗程。五、免疫调节药物(一) 胸腺肽(素)用法为:胸腺肽每日40~160mg,静脉滴注,每日1次,3个月为一疗程;胸腺素(肽)α1每次1.6mg,皮下注射,每周2次,疗程6个月;胸腺五肽每次1mg,皮下注射,隔日使用。(二) 其他 特异性免疫RNA、特异性转移因子及治疗性疫苗等。六、抗病毒治疗 目的是抑制病毒复制,减少传染性;改善肝功能;减轻肝组织病变;提高生活质量;减少或延缓肝硬化和肝细胞癌的发生。患者抗病毒治疗必须签定使用知情同意书。(一)抗病毒治疗一般适应证1. HBV DNA定量≥1×105拷贝/ml(HBeAg阴性者为≥1×104拷贝/ml);2. ALT水平≥2×ULN者;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血TBil<2×ULN,3. ALT<2×ULN,但肝组织学显示Knodell 组织学活动指数(HAI)≥4,或≥G24. HBV DNA阳性但低于1×105拷贝/ml者,经监测病情3个月,HBV DNA仍未转阴,且ALT异常。(二) 普通干扰素 α干扰素(IFNα)1. 治疗对象 符合以下两个条件的慢性乙型肝炎患者适合α干扰素治疗:① HBV复制 HBeAg阳性及HBV DNA阳性;②.血清ALT异常。2. 符合上述条件但具有下列情况之一者不宜用α干扰素治疗:①.血清胆红素升高>2倍正常值上限;②失代偿性肝硬化;③自身免疫性疾病;④有重要脏器病变(严重心、肾疾患、糖尿病、甲状腺功能亢进或低下、神经精神异常等)。3. 剂量及疗程 剂量 3MU~5MU/次,推荐剂量为5MU/次;用法 每周3次,皮下或肌肉注射,疗程6个月,可根据病情延长疗程至1年。HBeAg(-) CHB疗程至少1年。(三)长效干扰素 PEG化干扰素(哌罗欣) PEG化的IFNα一次肌注135 ug~180ug (1.5ug/kg),可维持血液浓度一周,是一种长效IFNα制剂,PEG化的IFNα每周一次与普通IFNα每周三次比较,能保持较稳定的血液治疗水平,从而对病毒发挥稳定的抑制作用压力。(四) 核苷(酸)类似物1. 拉米夫定(Lamivudine,LAM) 用法为100mg,每日1次,口服。可用于接近肝功能失代偿或已有明确失代偿表现的病人。2. 阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil,ADV) 用法为10mg,每日1次,口服。对拉米夫定引起的YMDD变异有效,肾毒性可逆。3. 恩替卡韦(entecavir,ETV) 用法为0.5mg,每日1次,口服;对使用LAM发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg。4. 替比夫定(telbivudine,LdT) 用法为600mg,每日1次,口服。5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) 用法为300mg,每日1次,口服。6. 克拉夫定(clevudine,CLV; L-FMAU) 商品名称为Levovir,用法为30mg,每日1次,口服。7. 疗程建议 对于HBeAg(+)患者,间隔6个月以上两次检测均为HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到,可停药;对于HBeAg(–)患者,若间隔6个月以上三次检测HBV DNA均检测不到,可考虑停药。七、防止肝纤维化 如病理学诊断提示明显肝纤维化(≥S2),或肝纤维化五项异常,可考虑抗肝纤维化治疗。(一) 复方鳖甲软肝片 每次4片,每日3次,3~6个月为1个疗程。(二) 安络化纤丸 口服一次6g,一日2--3次,三个月为一个疗程。(三) 大黄庶虫丸 每次3g~6g,每日2次,3个月为1个疗程。(四) 复方牛胎肝提取物片 口服,一次1-2片,一日3次,15~30天为一疗程。
【诊断】HBsAg阳性持续存在6个月以上,无肝病相关症状和体征;血清转氨正常的慢性乙肝病毒感染者可作出相应诊断。一、慢性HBV携带者:血清HBsAg和HBV DNA阳性,HBeAg或抗-HBe阳性,但1年内连续随访3次以上,血清ALT和AST均在正常范围,肝组织学检查一般无明显异常。二、非活动性HBsAg携带者:血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA检测不到(PCR法)或低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell肝炎活动指数(HAI)<4或其他的半定量计分系统病变轻微。【鉴别诊断】一、亚临床型乙型肝炎:感染HBV后可能呈一过性亚临床型过程,无症状和体征。HBsAg呈短暂阳性后即转阴,一般在6个月内可检测到抗HBs。二、乙型肝炎潜伏期:感染HBV后,当血清ALT升高前10-60天和临床症状出现前HBsAg即呈阳性,因乙型肝炎潜伏期不超过6个月,需对感染者严密随访,如出现ALT升高及肝炎表现可确诊乙肝。【检查】一、每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查。二、CD80、CD86。二、肝穿刺检查:以便进一步确诊和进行相应治疗。【治疗】一、慢性HBV携带者:如肝组织学显示Knodell HAI≥4,或≥G2/S2炎症坏死/纤维化者,需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者,建议暂不进行治疗。一旦出现ALT≥2×ULN,且同时HBV DNA阳性,可用IFNα或核苷(酸)类似物治疗。二、非活动性HBsAg携带者:一般不需治疗。一旦出现ALT≥2×ULN,且同时HBV DNA阳性,可用IFNα或核苷(酸)类似物治疗。三、HBV携带者ALT水平正常但较之前增加或有疾病进展的提示如脾脏逐渐增厚(大),年龄较大HBV携带者(>40岁)应密切随诊,建议肝活检,根据病理结果决定是否抗病毒治疗。