林峰医生的科普号

我们很多人都是有“痣”之士，这些痣来自皮肤中的黑素细胞的良性增生。作为一名有“痣”之士，你知不知道，有些黑痣是可以发生癌变的。黑色素痣癌变后会变成黑色素瘤，这是一种恶性程度很高，多发生于皮肤的恶性肿瘤。作为一种恶性肿瘤，黑色素瘤有着易转移、预后较差、晚期缺乏有效治疗手段的特点，因此，早期和晚期皮肤黑色素瘤的存活率差别非常大。早期黑色素瘤的5年存活率98.4%，而晚期只有24.8%。因此，黑色素瘤的早发现和早治疗尤为重要。那么，怎样知道哪些痣是良性的黑色素痣，哪些又是已经或正在癌变的黑色素瘤呢？发现黑色素痣的早期癌变有一个ABCDE法则。A即Asymmetry，指对称性。黑色素痣一般都是圆形或者椭圆形，比较对称，而黑色素瘤往往都不对称。B即Border，指边缘。黑色素痣一般边缘清晰，而黑色素瘤表现为边缘不完整或不规则、有缺口、边缘模糊不清。C即Color，指颜色。黑色素痣的颜色基本上是均匀的，而黑色素瘤的颜色往往不太均匀，还可以是五颜六色，如棕色、白色、红色和蓝色。D即Diameter，指直径。一般来说，黑色素痣＜6cm，而恶性黑色素瘤＞6cm。E即Evolving，指进展情况。黑色素痣一般长时间不变，而恶性黑色素瘤在短时间内可能出现快速增长。总之，通过观察痣的形状、大小、颜色和进展情况，就可以初步判断是黑色素痣还是黑色素瘤了。黑色素瘤怎么治疗？大部分早期黑色素瘤通过外科治疗是可以治愈的，但如果是晚期的黑色素瘤，除了手术切除原发灶以外，还需要进行前哨淋巴结活检或区域淋巴结清扫术，有时术后还需要辅助化疗。对于脑转移、骨转移的患者，也可以进行姑息性放疗。目前，在黑色素瘤，尤其是晚期黑色素瘤的诊治过程中，更多的是采取多学科综合治疗，即凝聚肿瘤外科、放疗科、病理科、影像科等多学科医疗团队的力量，综合评估各种治疗手段的利弊，为患者制定最佳的治疗方案。怎样预防黑色素痣发生癌变？1、做好防晒皮肤黑色素瘤的发生与长期受紫外线照射有关，而且受紫外线照射的强度与发病率有明显关系。2、不要抠抓黑色素痣受到反复摩擦、损伤，容易引起恶变，所以不要去抠抓。3、尽早切除高危痣长在容易发生摩擦、日晒、创伤等部位的黑色素痣更容易发生癌变，因此最好及时去正规医院切除。切记不要用化学腐蚀剂烧灼，也不要去美容院挖除，否则造成黑色素痣的创伤，就更容易导致黑色素瘤的发生。作为一名有“痣”之士，我们要了解我们身上的每一个痣。如果发现哪个痣有癌变倾向，或者位于比较容易癌变的部位，一定要及时前往正规医院处理。

林峰，临床肿瘤学博士，硕士研究生导师，主任医师，肿瘤学教研组组长，上海市第六人民医院徐汇分院（八院）肿瘤科主任医师，执行主任。中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员、秘书，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员，中国宋庆龄基金会医疗及产学研联盟理事，中国抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员，教育部学位中心评审专家，上海中西医结合学会肿瘤微创专业委员会副主任委员，上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤组委员，上海市抗癌协会传统医学专业委员会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》特约审稿专家。以第一作者、通讯作者发表统计源及以上期刊文章近50篇，其中SCI期刊收录文章10余篇。以第一承担人主持上海市市卫计委课题两项、徐汇区科委面上课题两项，以项目指导人参与国家自然科学基金一项，获得上海市医学科技奖1项（三等奖、第五完成人），主编著作1部，参编著作4部，参译著作1部，参编肿瘤学教材2部，2010年4月-2010年10月在加拿大英属哥伦比亚大学癌症中心进修学习。

骨肉瘤是较为常见的恶性骨肿瘤，常发生在10-20岁，大约60%的骨肉瘤发生在25岁以下，属于一种“年轻”的肿瘤。骨肉瘤好发于股骨远端，因此主要的临床表现为膝关节附近的疼痛，但青少年本身喜欢跑跳，出门玩，身上难免磕磕碰碰；再加上青少年正是长身体的时候，很多孩子会出现“生长痛”，使得很多家长将骨肉瘤的疼痛误认为是磕碰、生长痛，造成骨肉瘤诊断治疗的延误。事实上，尽管骨肉瘤和外伤、生长痛都会出现疼痛，但它们之间还有存在一定差别的，接下来就跟各位家长好好讲讲。对于骨肉瘤的患者来说，初期最常见的症状就是疼痛和肿胀，刚开始疼痛可能是间歇性，但随着疾病的进展，疼痛会越来越剧烈，并且可以转变为持续性疼痛，但位置固定，有时还能在疼痛的位置摸到一个肿块，也就是肿瘤。并且由于夜间活动少，受外界刺激小，患者的疼痛会加剧，这是骨肉瘤疼痛的一大特点。由于肿瘤的一直存在，会不断破坏周围正常的骨头，因此骨肉瘤的疼痛在休息、减少活动、一般的止疼药作用下无法缓解。除了疼痛之外，骨肉瘤的患者在局部可能会有炎症的表现，局部会出现发热、静脉扩张，随着肿瘤不断侵蚀周围的骨头、关节，最终患者还会出现骨折、关节功能障碍等其他症状。生长痛是一些小孩双腿出现的痉挛性肌肉痛，一般开始与3岁或4岁，好发年龄在3-13岁左右，相对来说比骨肉瘤发生的年龄早。目前认为生长痛是由于孩子在进行奔跑、跳跃和攀爬等剧烈活动导致的肌肉痛，因此生长痛通常与运动相关，常常出现在孩子剧烈运动之后，如午后、晚餐前和上床时，疼痛的感觉多来源于肌肉、韧带附着的地方，位置不固定。生长痛一般会出现在双腿，特别是在大腿前部、小腿后部或者膝盖后部，但两只腿同时长肿瘤的可能性微乎其微，因此骨肉瘤的疼痛多为单侧。每个孩子的生长痛都有些不同，但大多数孩子不会每天都痛，而是间歇性的。患有生长痛的孩子除了感觉疼痛之外，一般不会有其他症状，疼痛的部位不会出现红肿，活动也正常。经过休息、按摩、热敷或简单服用止疼药后疼痛能快速缓解，因此孩子在早上醒来时疼痛会消失。孩子在外面奔跑玩耍，难免受伤，这种外伤痛首先最重要的一点，就是孩子有明确的受伤史，家长可以仔细让孩子想想今天在外面有没有磕到碰到，或者观察孩子疼痛的部位是否有伤口、淤青。运动损伤出现的外伤痛通常是局部酸胀、疼痛，并且局部可以马上肿起来，并在1-2天内达到最大，表面出现青紫、瘀斑，一摁就疼，但外伤痛与生长痛类似，注意休息，可能过一段时间疼痛慢慢就好了，肿起来的部位也会慢慢消肿。通过以上的临床特点，我们可以将一部分骨肉瘤和生长痛、外伤痛给鉴别开，但临床上确实有一些患者，疼痛前一天可能刚好受了伤，又十分害怕会不会得骨肉瘤，想早点判断，这时候单靠临床特点很难区分，就需要用上一些辅助检查。对于骨肉瘤来说，我们通过X线、CT、MRI等影像学手段，可以看到骨头上有没有长瘤子，还能看到周围是否有骨质破坏，当肿瘤突破骨头表面时，还可以看到典型的Codman三角现象，是骨肉瘤的典型特点。对于生长痛的患儿，在影像学检查上是没有异常表现的；对于外伤痛的患儿来说，软组织损伤在X线上看不出来，但在MRI上可以看到软组织是否有充血水肿、撕裂以及周围积液，可以观察韧带、肌肉是否有损伤，从而对外伤痛进行诊断。为了方便大家记忆与阅读，我们将三者主要的区别做成一个表格：通过这个表格，可以帮助各位家长简单地鉴别孩子的腿疼是不是骨肉瘤，但如果家长觉得自己难以判断，又实在放心不下，还是推荐到正规医院让医生来帮助您作出最终的诊断。

林峰，临床肿瘤学博士，硕士研究生导师，主任医师，肿瘤学教研组组长，上海市第六人民医院徐汇分院（八院）肿瘤科主任医师，执行主任。中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员、秘书，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员，中国宋庆龄基金会医疗及产学研联盟理事，中国抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员，教育部学位中心评审专家，上海中西医结合学会肿瘤微创专业委员会副主任委员，上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤组委员，上海市抗癌协会传统医学专业委员会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》特约审稿专家。以第一作者、通讯作者发表统计源及以上期刊文章近50篇，其中SCI期刊收录文章10余篇。以第一承担人主持上海市市卫计委课题两项、徐汇区科委面上课题两项，以项目指导人参与国家自然科学基金一项，获得上海市医学科技奖1项（三等奖、第五完成人），主编著作1部，参编著作4部，参译著作1部，参编肿瘤学教材2部，2010年4月-2010年10月在加拿大英属哥伦比亚大学癌症中心进修学习。

林峰，临床肿瘤学博士，硕士研究生导师，主任医师，肿瘤学教研组组长，上海市第六人民医院徐汇分院（八院）肿瘤科主任医师，执行主任。中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员、秘书，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员，中国宋庆龄基金会医疗及产学研联盟理事，中国抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员，教育部学位中心评审专家，上海中西医结合学会肿瘤微创专业委员会副主任委员，上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤组委员，上海市抗癌协会传统医学专业委员会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》特约审稿专家。以第一作者、通讯作者发表统计源及以上期刊文章近50篇，其中SCI期刊收录文章10余篇。以第一承担人主持上海市市卫计委课题两项、徐汇区科委面上课题两项，以项目指导人参与国家自然科学基金一项，获得上海市医学科技奖1项（三等奖、第五完成人），主编著作1部，参编著作4部，参译著作1部，参编肿瘤学教材2部，2010年4月-2010年10月在加拿大英属哥伦比亚大学癌症中心进修学习。

林峰，临床肿瘤学博士，硕士研究生导师，主任医师，肿瘤学教研组组长，上海市第六人民医院徐汇分院（八院）肿瘤科主任医师，执行主任。中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员、秘书，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员，中国宋庆龄基金会医疗及产学研联盟理事，中国抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员，教育部学位中心评审专家，上海中西医结合学会肿瘤微创专业委员会副主任委员，上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤组委员，上海市抗癌协会传统医学专业委员会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》特约审稿专家。以第一作者、通讯作者发表统计源及以上期刊文章近50篇，其中SCI期刊收录文章10余篇。以第一承担人主持上海市市卫计委课题两项、徐汇区科委面上课题两项，以项目指导人参与国家自然科学基金一项，获得上海市医学科技奖1项（三等奖、第五完成人），主编著作1部，参编著作4部，参译著作1部，参编肿瘤学教材2部，2010年4月-2010年10月在加拿大英属哥伦比亚大学癌症中心进修学习。

文章转载自：沪上东南风林峰：孩子腿疼莫大意甜甜刚满10岁，是一个活泼好动、聪明美丽的小女孩。一年前她感觉右膝部隐隐作痛，由于轻微疼痛不影响运动，所以也没在意。一个月前，甜甜已明显感到疼痛加重，有时半夜疼得睡不着。在当地县医院治疗时，医生让她敷了中药，并作了按摩，没想到三天后腿部竟然痛得不能走路了。焦急万分的家人把她送到大医院检查，做完MRI才发现是得了骨肉瘤。在六院肿瘤科，这样的孩子还有很多。某病房住院患者中有4个孩子，年龄分别为8岁、11岁、15岁和22岁，而且这些孩子都有一个共性，就是活泼好动。那么孩子患上骨肉瘤是否与运动有关呢？这种病有哪些特点？目前有哪些治疗手段？能治好吗？骨肉瘤患者年龄多为10—25岁的青年，可发生于骨的任何部位，但常见部位为膝关节周围，早期症状是一种不典型的疼痛并伴有红肿。由于孩子正处在长身体的阶段，因此常被误认为生长性骨痛，未能引起家长的重视，一旦疼痛加重，前往医院检查，常常已到晚期。有资料显示，骨肿瘤的得病原因与遗传、生活环境、饮食习惯有关，部分骨肉瘤是由良性肿瘤、慢性骨髓炎恶变而成，还有的是由放射线引起。但具体发病原因目前还不十分清楚。研究表明，运动虽然不是患上骨肿瘤的直接原因，但因运动引起的碰撞、拉伤等却可能促使肿瘤进展。林峰主任在学术会议上作报告相对于其它肿瘤来说，骨肉瘤的危害性特别大，因为它发病年龄轻，并且是通过血液转移的，如果治疗不得当、不及时，很快会危及生命。以前的治疗方法多为截肢，由于患者年龄轻，截肢对他们未免太残酷了。近年来随着医疗水平的提高，保肢治疗已成为主流趋势。这种治疗方式须配合术前及术后化疗。新的治疗模式使患者的5年生存率由最初的20%提高到50%以上。术前化疗可缩小瘤体，并形成假包膜，为保肢创造条件。对于静脉化疗疗效欠佳的患者还可考虑动脉灌注化疗，以提高肿瘤的坏死率，减少复发和转移，最大限度地保住患者的肢体和生命。对于每个患者而言，治疗的关键是看他术前化疗药物敏感性，术前化疗一般二三个月，两个疗程。如果术前化疗效果好，就为手术成功创造了条件，整个治疗效果也会更好。一般来说，小孩患上骨肉瘤的概率还是比较小的。有资料显示，每10万人中只有二、三个人患上此病。尽管如此，如果孩子膝关节周围疼痛，家长仍不可掉以轻心。如发现孩子出现不明原因骨痛，应及时带孩子到正规医院检查，以尽可能做早诊断、早治疗。骨肉瘤的诊断及治疗概述骨肉瘤（osteosarcoma）是最常见的原发恶性骨肿瘤，好发于青少年，其病理特点是肉瘤细胞产生骨样组织或不成熟骨。约3/4的骨肉瘤发生在股骨远端、胫骨近端、股骨干和骨盆，这些发病部位的比例是4：2：1:1。临床特点是疾病进展快，早期发生远处转移，是青少年死亡率和致残率最高的骨恶性肿瘤。70年代以前，骨肉瘤的标准治疗手段是单纯截肢术，5年生存率只有5%～20%。近年，由于术前及术后化疗使用，使疗效有了显著的提高，国外的5年生存率已达到60～70%。（一）病因骨肉瘤的病因目前还不清楚，遗传因素、病毒感染、放射线、继发于化疗后等是发病的有关因素。目前仍未发现特异性的骨肉瘤细胞基因异常。但观察到了一系列高度复杂的染色体变化（如肿瘤抑制基因的胚系变化、致癌基因fos的过度表达和CDK4或SAS基因的改变等）。（二）流行病学骨肉瘤发病率各国统计差异较大，每10万人口中约0.1～1人发病。骨肉瘤在骨肿瘤中的发病比率很高,占原发性骨肿瘤的12%～20%，是我国居首位的恶性骨肿瘤。骨肉瘤可发生在几个年龄组，但多数发生在10~25岁，平均17～20岁。男女之比约2：1。（三）病理1肉眼所见：除非早期发现，骨肉瘤通常较大，其涉及肿瘤最长纵径可达8～12cm，肿瘤穿破骨皮质，达骨膜下方，再侵入周围软组织。肿瘤组织呈现粉红、灰白的“鱼肉样”改变，肿瘤断面还可见钙化灶、软骨组织、出血、坏死、液化和囊腔形成。肿瘤的肉眼改变和组织密度与肿瘤内所含的组织成份的不同有关。骨肉瘤可有“跳跃”病灶，多发生在主要肿瘤的同一骨内。2显微镜下所见：梭形或多形性肉瘤细胞及其形成的肿瘤性骨样组织是骨肉瘤的病理特征，后者是诊断骨肉瘤的关键。肉瘤细胞具有明显的异型性，体积大，大小不一，核大，形态奇异，核深染，核分裂多见。根据肿瘤的主要成分，分为骨母细胞型，软骨母细胞型，和纤维母细胞型骨肉瘤。有研究表明，这种分类与预后关系不大。（四）临床表现1症状与体征：肢体的长骨是骨肉瘤最常见的发病部位，主要发生在生长活跃的干骺端，股骨远端和胫骨近端是最常见的肿瘤发生部位，50%以上的病人发生肿瘤在膝关节周围，导致诊断困难。其次为肱骨近端，腓骨近端和髂骨等处。患部疼痛是最早的主诉，开始为隐痛，后变为持续性和渐进性加重，呈跳动性，夜间尤为明显，且活动时疼痛加重，使患者难以忍受。随后出现局部肿胀，并呈进行性增大，局部皮肤温度升高，皮肤发亮，皮下静脉显露，曲张。疼痛和肿胀可影响邻近关节的活动，偶尔可有病理性骨折。体检可见局部肿胀，压痛。压痛点在关节旁而不在关节内。肿块的大小或肿胀程度随着肿瘤侵犯范围和部位深浅而有所不同，一般边界不清，其硬度与肿瘤的成分有关。病史一般2～4月，肿瘤分化好者病史可在半年。早就诊者一般情况尚好，症状不典型，极易与外伤混淆。随着病情进展，可出现发热，消瘦，贫血。发生肺转移的病人可伴有咳嗽及咯血。2辅助检查(1)血液检查①血沉：约半数病人血沉加快，多发生在肿瘤大、分化差、进展快的病例。血沉可作为对肿瘤发展或复发的观察指标之一，但特异型和敏感性都不够强。②碱性磷酸酶：类似血沉表现，约50%～70%病人可有升高，肿瘤进展快，发生转移的病例可明显升高。切除肿瘤或有效化疗后可降低，如果发生复发或转移可再次升高，因此，碱性磷酸酶可作为对复发和转移的监测和对预后评估的指标之一，但同样不够敏感。其亚型骨特异性碱性磷酸酶由成骨细胞合成，诊断骨肿瘤敏感性相对较高。(2)影像学检查①X射线平片检查：X射线平片是诊断骨肉瘤的基本影像学手段，典型的骨肉瘤X射线平片表现为长骨干骺端浸润性、弥漫性骨质破坏，程度不同，范围不一，边缘不清，病变可呈溶骨和硬化混合存在，或以一种为主。病变累及周围软组织时，表现为软组织阴影，并可见内有各种形态的瘤骨。骨膜反应呈Codman三角或“日光”放射状表现。Codman三角是在肿瘤边缘掀起骨膜与皮质相交处，形成新骨，表现为骨膜反应性三角。“日光”放射状阴影是肿瘤向软组织内浸润生长的一种表现，是供应肿瘤的垂直微血管周围的肿瘤性成骨。胸片也可显示肺转移灶。②CT：通过对病变横断面的观察，了解骨肉瘤在髓腔内、皮质和软组织受累的范围，通常有助于保留肢体的手术设计，以及适用于发生在脊柱，骨盆和部位较深的骨肉瘤，可为临床提供更多的详尽的资料。肺部CT可显示较早期的转移灶。③核素全身骨扫描：可显示骨肉瘤的部位和范围，以及骨和骨外转移灶的部位数目，作为分期的评价之一。④血管造影：虽然血管造影的影像学表现对骨肿瘤的诊断和鉴别诊断有一定意义，但目前很少以血管造影单纯用于诊断。⑤磁共振：其作用与CT相似，尤其对髓内和软组织病变范围显示更为清楚。（五）诊断诊断主要依据于临床，影像学表现和病理活检。质量良好的普通X射线平片对大多数骨肉瘤病例可提供有力的诊断依据。CT、磁共振等对肿瘤早期、位置深在肿瘤、且欲了解组织破坏特点、病变范围等时可提供更详细资料，并指导手术治疗。病理活检是必不可少的，尤其对于拟开展化疗和截肢等破坏性大的手术时一定要有明确的病理诊断。可通过穿刺或切开活检获取明确的病理诊断。诊断困难时常需临床、X射线和病理三结合。（六）鉴别诊断需要鉴别诊断的疾病包括软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨巨细胞瘤等。可结合临床、影像学特征和病理是否有肿瘤样组织与其他骨肿瘤进行鉴别。1软骨肉瘤：发病年龄30-70岁，好发于长骨，骨盆，病程发展缓慢。症状轻，局部疼痛，复发转移出现较晚；X线示溶骨性破坏，皮质变薄而膨胀，向骨外突出生长，CT示环形钙化是其特征性改变。2骨巨细胞瘤：发病年龄20-40岁，常见于长骨的骨端（骺），病程慢，有疼痛，局部皮温升高，可及硬韧肿物，复发常见（40-60%）。X线示中央或偏心性溶骨性破坏，侵及干骺端则呈膨胀性改变，形成多房性皂泡状改变，无骨膜反应和钙化。MRI是骨巨细胞瘤最好的成像方法，看髓内病变最好用T1加权像，观察皮质外病变最好用T2加权像。3尤文氏肉瘤：发病年龄10-20岁，好发于长骨的骨干，骨盆。有疼痛、肿胀及皮温升高，伴浅表静脉怒张。X线示虫蚀状、浸透状的溶骨状破坏，骨膜反应明显，表现为葱皮征（onion-peel）、codmen三角，但缺乏钙化的骨外软组织阴影。CT在很多部位与周围的肌肉界限不明确，MRI在确定病变边界上更有意义。（七）分期目前公认为合理而有效的骨肿瘤分期是Enneking外科分期系统。外科分期是将外科分级（G）、外科区域（T）和区域性或远处转移（M）结合起来对病期进行判断。良性肿瘤用阿拉伯数字1、2、3表示，分别代表潜隐性、活动性和侵袭性。恶性肿瘤用罗马字Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ表示，Ⅰ为低度恶性，Ⅱ为高度恶性，Ⅲ表示存在区域性和转移性病损。肿瘤侵袭范围以A、B表示，A为肿瘤在间室内，B为在间室外。了解解剖范围有助于制定手术方案。（八）治疗1．手术治疗（1）截肢术：截肢是治疗骨肉瘤主要术式之一。截肢平面原则上应为骨肿瘤外科分期中的根治性截肢手术边缘，即间室外的手术切除。但在某些部位可采用广泛性切降边缘，如股骨下段肿瘤可做股骨中上段截肢术。截肢术前后化疗有助于提高生存率。改良截肢术是指在彻底切除肿瘤的前提下，保留肢体的部分功能，从而减轻截肢所带来的残废。主要术式有①Tikhoff-Linberg肢体段截术，适用于肱骨上段骨肉瘤；②Salzer手术，适用于发生在膝关节周围的骨肉瘤，但主要神经未受侵犯。（2）保留肢体手术：随着对骨肉瘤的早期和及时的诊断，在有效术前化疗的基础上，肢体重建技术的提高，骨肉瘤保留肢体的手术在合适的病例逐步得到开展，而且手术适应证在不断扩大。骨肉瘤保肢的适应证[1]：1）病骨已经发育成熟（即14～16岁）2)Enneking分期ⅡA期或对化疗反应好的ⅡB期骨肉瘤3)主要的血管和神经未受累4)患者的全身情况和局部软组织条件允许，可以达到广泛性的切除5)无肺部等处的转移病灶，或者有转移病灶但可以被治愈。6)保肢术后肿瘤复发率不高于截肢手术。7)保肢术后肢体的功能不亚于安装假肢。8)患者有强烈的保肢愿望9)患者在经济上可以承受高强度的化疗。（近年来，由于新辅助化疗方案的实施，骨肉瘤的治愈率不断上升，可达50%以上。）骨肉瘤保肢的禁忌证1)主要的血管和神经受累2)主要的肌肉将随肿瘤被切除；局部的软组织条件不好，例如：皮肤疤痕，皮肤弹性差，皮肤感染等。3)发生了病理性骨折，肿瘤细胞破出屏障，随血肿扩散广泛地污染了周围的正常组织。4)不正确的肿瘤活检，污染了周围的正常组织。手术切除范围示意图附：说明：１、根治性切除：包括将病损、假囊、反应区、整块骨或肌肉作整块切除。纵向包括：关节近端的骨和肌肉止点横向包括：软组织间室的主要筋膜隔或超出骨内病损的骨膜２、广泛切除：包括将肿瘤病损、假囊、反应区及反应区外２cm肿瘤周围正常组织一同切除。（手术完全是在正常组织内）。３、边缘切除：手术经假囊或肿瘤反应区。４、囊内切除：手术切除在病损囊内，包括切开活检，刮除术，次全刮除术。（3）肢体重建：在主要的长骨切去肿瘤后，需要进行肢体的重建，而且重建后应有良好的软组织覆盖。主要的重建方式有：①人工关节置换；②自体骨；③异体骨移植；④肿瘤骨灭活再植。（4）骨肉瘤肺转移的手术处理：肺部是骨肉瘤发生转移最常见的部位，术后坚持正规的化疗是防治骨肉瘤转移的有效途径。近年对骨肉瘤肺转移采取积极的治疗，采取早期发现，早期手术切除。由于骨肉瘤肺转移多位于胸膜下肺的周边,因此楔形切除是有效的手术方式。而对于临近肺门和肺门淋巴结有转移时,可以考虑行肺叶切除或全肺切除，有时为了完全切除肿瘤，也行胸膜切除术或胸壁切除术[2]。2.化疗（1）静脉化疗：目前公认有效且最常用的化疗药物主要有以下四种：顺铂（cisplatinum,CDP）、甲氨喋呤（methotrexate,MTX）、阿霉素（adriamycin,ADM）、环磷酰胺（ifosfamide,IFO）。【3，4】以上4种药物单独使用时,反应率仅仅接近30%,而将这些药物联合大剂量使用时,药物之间可以产生协同作用,有可能使体内的肿瘤坏死率达到100%，另外还可以减少耐药性的产生。近来提倡使用的化疗方案是阿霉素、顺铂、大剂量MTX和IFO的不同组合，对于少数的(不足5%)对化疗没有反应或在治疗过程中病情不断进展的患者，必须更改化疗方案或尽快切除肿瘤。对于成骨肉瘤的病人MTX一般的单次剂量在8～12g/㎡以上，甚至达到14克以上。化疗时应施行MTX血药浓度监测，并根据MTX各时间点血药浓度调整CF解救的剂量，目前认为24、48、72小时的安全浓度值上限分别为10umol、1umol、0.1umol，高于安全值的患者若不加强CF解救其副作用发生率明显增高。[5]骨肉瘤化疗强调术前术后联合用药。术后化疗期一般需半年至1年。目前临床上常用的有Rosen的T10~T20方案，Jaffe的TIOS-Ⅲ方案和COSS-86方案等[6]。（2）动脉化疗栓塞：通过动脉插管，经造影进行肿瘤供血动脉选择性插管，经导管灌注化疗药物，并进行栓塞。通过化疗药物和栓塞的双重作用，从而减少肿瘤血供，促使肿瘤坏死，使肿瘤缩小，分界变清，有利手术治疗。如肿瘤不能切除，化疗栓塞对抑制肿瘤发展有一定作用。常用的药物有DDP、MTX和ADM,其中以DDP效果最好，是目前骨肉瘤动脉灌注给药的首选【7,8】股骨远端骨肉瘤化疗后肿块明显缩小术前骨肉瘤化疗前后比较（3)对术前化疗反应的评价及意义：1982年，Rosen首先提出新辅助化疗的概念，成为骨肉瘤治疗史上重要里程碑。它主要指术前对骨肉瘤进行化疗,根据化疗的敏感性及肿瘤组织学坏死程度制定术后的化疗方案。如对术前用药反应良好，大部分区域肿瘤细胞坏死，可继续术前用药。如反应不敏感，杀死肿瘤细胞不到50%，则需改换另外的化疗方案。目前这已成为骨肉瘤治疗的标准模式[9]，研究表明，对化疗反应好的病例有较长的无瘤生存期。3．放疗骨肿瘤的放疗除针对少数敏感肿瘤（如：Ewing瘤，骨髓瘤，恶性淋巴瘤）外，对骨肉瘤等多数骨肿瘤可作为辅助手段，与手术和化疗结合，能起到良好的姑息作用和提高疗效的作用。4．分子靶向治疗分子靶向治疗针对在肿瘤发生中起关键作用的靶分子及其调控的信号传导通路,不但增强了抗癌治疗的特异性和选择性,而且避免了一般化疗药物的无选择性毒副作用和耐药性。徐海荣[10]等研究了Rh-Endostatin对人骨肉瘤细胞裸鼠移植瘤的抑瘤作用，发现Rh-Endostatin单药对骨肉瘤具有明显的抑瘤作用，提示抗血管生成治疗骨肉瘤具有潜在的临床应用价值，值得进一步临床试验评估其疗效。索拉非尼是一种多激酶抑制剂，显示了广泛的抗瘤活性。近期意大利肉瘤协作组的一项II期临床研究显示，索拉非尼治疗一线失败的复发及不可切除的骨肉瘤患者，中位PFS为4个月，临床获益率为29%，17%患者临床获益率时间超过6个月[11]，显示了小分子靶向治疗药物在骨肉瘤肺转移二线化疗中的希望曙光。5．免疫治疗微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺（L-MTP-PE）L-MTP-PE是细胞壁酰二肽的类似物，具有激活巨噬细胞核单核细胞的能力。Kleinerman等[12]发现，输注L-MTP-PE可延长肺转移瘤手术后的复发时间，并且生存率高于同化疗组患者。近年来L-MTP-PE对骨肉瘤肺转移治疗作用的研究逐渐引起重视，有希望成为有效的二线治疗疗药物。（九）预后未经治疗者，大多数骨肉瘤在1~2年内因肺转移而死亡。已发生肺转移者，多在6个月内死亡。骨肉瘤的预后与肿瘤的部位，分期，诊断是否早期及时，治疗是否及时合理等因素有关。骨肉瘤的转移（主要是肺部转移）通常发生在最初的2~3年中，很少有治疗后5~10年内出现转移。对未发生转移的骨肉瘤及时诊断和进行严格的术前后化疗，严格按照外科分期选择和进行手术，并采用综合性治疗，其5年生存率可达到50%以上。（十）其他类型骨肉瘤常见的骨肉瘤亚型有小细胞性骨肉瘤、毛细血管扩张性骨肉瘤、骨膜型骨肉瘤、骨皮质旁骨肉瘤。其中小细胞性骨肉瘤、毛细血管扩张性骨肉瘤预后差，骨膜型骨肉瘤预后与肿瘤侵犯的范围有关，而骨旁骨肉瘤预后较好。

200233 上海 上海交通大学附属第六人民医院林峰 陶钧 蔡 讯 唐晓春 孙元珏 郭跃武 赵晖 姚阳1 （发表于2006年1月《临床肿瘤学杂志》）[摘要] 目的:观察以大剂量甲氨蝶呤(MTX)联合顺铂治疗骨肉瘤的疗效及毒副反应。方法：40例骨肉瘤患者均有组织病理学或细胞学诊断及可评价客观指标。采用大剂量MTX 6～8g／ｍ2 ｄ1，静脉滴注6ｈ，使用后4小时配合甲酰四氢叶酸钙（CF）解救14～17次。DDP60～80ｍg／ｍ2 ｄ8，21天为周期，2周期评价疗效。化疗期间给予水化、碱化及利尿处理并配合MTX的血药浓度监测。结果:CR 10.0%,PR 62.5%,SD 12.5%,PD 15.0%，有效率（CR+PR）为72.5%。并且初治组疗效高于复治组(P白血病、绒毛膜上皮癌、肺癌、乳腺癌及恶性淋巴瘤。常规剂量使用时,由于存在耐药性问题,其疗效受到一定限制。近三十年来,临床上为了提高疗效,用比常规剂量大几十倍甚至几百倍的MTX配合甲酰四氢叶酸钙(CF)解救,简称HD-MTX-CFR。在美国,此方法己成为治疗骨肉瘤的重要手段[1]。我科于2O02年1月～2OO4年12月对4O例骨肉瘤患者应用HD-MTX+DDP联合治疗,取得较满意疗效,现总结报道如下。1.对象与方法 1.1对象 4O例患者均符合典型骨肉瘤的诊断标准,按Enneking分期标准,IIA~IIB期33 例,III期7例,初治32例，复治8例。其中男23 例,女 17例,年龄5～55岁,平均22.5 岁。股骨下端19例,股骨上端3例,胫骨上端 12例,尺骨上端1例,肱骨4例,上颌骨1例。所有患者治疗前血常规、肝肾功能及心电图均无异常。1.2治疗方法 MTX 6.O～8.O/m2 d1,静滴6h,用后第4h用CF解救,用量15mg静注q3hx9次,15mg 肌注 q6hx6～8次,具体解救次数根椐MTX血药浓度监测结果而定；DDP(顺铂) 8Omg/m2,静滴,d8。MTX治疗期间补液3OOOml/d,碱化尿液、保肝和补充维生素,并每天监测血常规、肝肾功能、尿PH值,共3天。每3周重复化疗,化疗2周期后复查CT、MRI等,评价疗效。每例2～4周期，共96周期。1.3 MTX血药浓度监测及疗效、不良反应评价 于化疗结束后第0、6、12、24、48、72小时各取血2ml，离心，取血清0.5ml,用高效液相色谱仪测定MTX血清浓度。 HD-MTX-CFR联合PDD化疗两周期后评价疗效,按WHO标准分为完全缓解(complet remission,CR)、部分缓解(partial remission,PR),无变化(no change,NC),进展(progressive disease,PD)；不良反应按急性、亚急性毒性评价标准进行。2.结果:2.1近斯疗效 4O例患者均可进行疗效评价。2个以上治疗周期后总有效率为72.5% （见表1）。有3例肺转移患者2周期以上化疗后转移灶消失,近期疗效达CR(见图1)。 表-1 HD-MTX-CFR联合化疗治疗效果项目 例数 CR PR SD PD CR+PR(%)Enneking分期 IIA-IIB期 33 1 24 3 4 25(75.7) △ III 期 7 3 1 2 2 4(57.2)初 治 32 3 22 4 3 25(78.0) ▲复 治 8 1 3 1 3 4(50.0)合 计 40 4 25 5 6 29(72.5) 近期有效率相比: IIA-IIB期较III期高, △P感染。不良反应详见表2。 表-2 HD-MTX-CFR联合化疗的不良反应分级评定例数不良反应分级ⅠⅡⅢⅣ合计恶心、呕吐18（45.0%）7(17.5%)1(2.5%)0(0)26(65.0%)腹 泻1(2.5%)2(5.0%) 0(0)0(0)3(7.5%)口腔粘膜炎4(10.0%)4(10.0%)0(0)2(5.0%)10(25.0%)神经毒性1(2.5%)0(0)0(0)0(0)1(2.5%)脱 发4(10.0%)2(5.0%)1(2.5%)0(0)7(17.5%)皮 疹2(5.0%)3(7.5%)0(0)0(0)5(12.5%)发 热1(2.5%)0(0)0(0)0(0)1(2.5%)白细胞减少6(15.0%)1(2.5%)0(0)2(5.0%)9(22.5%)血小板减少1(2.5%)0(0)0(0)2(5.0%)3(7.5%)血红蛋白下降2(5.0%)1(2.5%)0(0)0(0)3(7.5%)SGPT升高14(35.0%)7(17.5%)0(0)1(2.5%)22(55.0%)肾功能损害2(5.0%)0(0)0(0)0(0)2(5.0%)3.讨论 骨肉瘤是一进行性、病死率几乎不变的致命性的骨恶性肿瘤。目前对骨肉瘤多主张进行综合治疗,包括手术、放疗、化疗、免疫治疗等。化疗最初应用于晚期病例,且获得一定疗效,进而促使化疗应用于早期病人,以预防转移。目前有多种化疗方案,而大剂量MTX配合CF解救(HD-MTX-CFR)的联合化疗方案是治疗骨肉瘤的一个重要方案。研究表明,大剂量MTX与肿瘤细胞反应之间存在陡峭的量-效曲线。化疗药物增加1倍,能使杀伤的肿瘤细胞数量增加一个指数级或更多[2]。MTX剂量增至1～5g/m2时,可穿过各种生理屏障(血脑屏障、血眼屏障、血睾屏障),也可通过浓度梯度的关系,直接扩散至肿瘤细胞内,克服耐药以提高疗效。与其他药物联用,临床效果更理想。 本组研究采用HD-MTX-CFR为主的联合PDD化疗方案,治疗有肿瘤负荷的骨肉瘤病人共4O例,总有效率为72.5% 。有3例术后肺转移病例经3～4周期大剂量MTX联合化疗后,肺部病灶基本消失,达完全缓解。其中2例缓解后又巩固化疗2周期以上,至今未见复发。1例因经费问题缓解后即停止治疗,半年后肺内病灶复发。提示对于化疗有效的病例,增加化疗次数可以取得更好疗效。本组有8例复治患者,治疗近期有效率为50.0%,明显低于初治患者（78.0%）,可能与肿瘤本身已产生耐药性有关。7例Ⅲ期患者中,复治患者占5例,故该组有效率亦较低(57.2%)。但因例数少，尚需进一步研究。由于用药剂量比常规用法大几十倍甚至几百倍,所以大剂量MTX在发挥良好抗肿瘤作用同时,在部分患者中会出现较明显的副作用。文献报道大剂量MTX的化疗致死率接近6%[3]。人体的肝细胞、骨髓造血细胞、胃肠道粘膜细胞具有细胞周期短、增殖较快的特点,易受化疗药物的影响而产生肝功能损害、骨髓抑制、胃肠道反应、粘膜炎和溃疡等。因此,在大剂量MTX化疗过程中应采取一些必要措施以尽可能减少副作用的发生。CF解救是降低大剂量MTX毒副反应的重要手段。我们在HD-MTX静滴结束后第4h开始分次给予CF解救,CF用量一般为MTX总量的3～5%。MTX用药后开始对其血药浓度进行监测。若用药后24h血药浓度大于安全值(1.0ｘ10-5M)[4],我们将增加CF的解救次数。化疗开始后连续3天进行充分水化,保证每天尿量大于3OOOml,使尿PH值〉7.O,补碱,口服别嘌呤醇,防止MTX及其代谢产物以结晶形式阻塞肾小管。 本组患者肝功能损害的发生比例较高,约55.0% ,但大多为轻至中度,适当处理后一般在周内恢复正常。仅1例患者出现重度肝功能损害,用药第2天谷丙转氨酶高达28OOU/L,经加强保肝治疗,两周后痊愈出院。口腔粘膜炎的发生率为25.0%,一般恢复也较快。采用的预防措施,除加强口腔护理外,局部可使用促进粘膜修复的药物,如康复欣及多种维生素。我们还将CF 5Omg与生理盐水5OOml配成漱口液,嘱每曰漱口4～6次,也大大降低了口腔粘膜炎的发生率。粒细胞III度以上降低者3例,两例发生在初治病人,均为过敏体质,其中1例死于粒细胞减少引起的严重感染。提示有过敏体质者应慎用或不用MTX。还有1例复治患者在加大药物剂量后,其24h MTX血药浓度为2.4ｘ10-5M,明显高于安全值,故毒副反应亦较明显，出现了IV度骨髓抑制。对于不能耐受MTX化疗的患者,我们可以用含异环磷酰胺、顺铂、表阿霉素或紫杉类等药物的方案来补救治疗。 综上所述,HD-MTX-CFR与其它药物联合治疗骨肉瘤,疗效肯定,耐受性好。只要预防措施得当,一般不会出现严重毒副反应。配合MTX的血药浓度监测,更为化疗安全性提供了保障，是值得临床推广的治疗方法。参考文献:1. 张毕奎,李焕德,张湘生,刘向东.骨及软组织肿瘤大剂量甲氨蝶呤化疗时血药浓度的动态监测及体内消除研究.中国药学杂志,2002;37(4):290-2942. 刘红,张怡,孔佩艳.大剂量甲氨喋呤联合化疗治疗非霍杰金淋巴瘤疗效分析.重庆医学,2003,32(10):1298-12993. 蒋知节,张志玉,黄煌渊等.骨肿瘤.见:汤钊猷主编.现代肿瘤学.上海医科大学出版社,2000;1369-13704. 尹一子,夏小平,杨岩等.高效液相色谱法测定氨甲蝶呤血清浓度.吉林大学学报(医学版),2002;28(1):91-92

200233 上海 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科林峰 汤丽娜 姚阳1(发表于2008年4月《肿瘤》）[摘要] 目的 分析大剂量甲氨喋呤(HD-MTX)治疗骨肉瘤的血药浓度结果，并探讨其临床意义。 方法 应用改良反相高效液相色谱法,对接受50次6g/㎡大剂量MTX化疗的35例骨肉瘤患者定时测定甲氨喋呤的浓度,分析各时间点MTX血药浓度特点及其与副作用之间的关系。 结果 测得MTX平均峰(0h)浓度为348.60±200.47umol/L,24h和/或48h血药浓度高于安全值的15例次(30%),其白细胞降低、口腔炎、皮疹的发生率分别为40.0%、33.3%、20%。 结论 MTX各时间点浓度存在个体差异,其中24h和/或48h高于安全值的患者副作用发生率高。关键词 骨肉瘤;甲氨喋呤;血清药物浓度监测;副作用中图分类号 R979.1；R738.1 文献标识码：A 文章编号：1009-0460-（2007）00-0000-00The Plasms Concentration of High-does Methotrexate Chemotheraphy for Patients with Osteosarcoma and its Clinical Significance Lin Feng Tang Lina Yaoyang*（1．Department of Oncology,Shanghai Jiaotong University Affiliated Sixth People’Hospital,Shanghai 200233,China）[Abstract] Object To analyse the result of blood concentration monitoring in high does methotrexate(HDMTX) chemotheraphy in the treatment of patients with osteosarcoma and study its clinical significance. Method 35 patients with osteosarcoma who received high does of MTX(6g/㎡) for 50 times were involved in this study,the serum concentration of methotrexate was determined timely by improved RP-HPLC, and analyse the relation between the serum concentration and the adverse effect rate. Result The mean peak MTX level was 348.60±200.47umol/L,and the serum concentration in 24h and/or 48h were higher than the safe levels(10ˉ5umol,10ˉ6umol) in 15 cases(30%),and the adverse effect rates such as neutropenia, oral mucositis,rash were 40.0%、33.3%、20% respectively. Conclusion There was significant variability in the MTX levels, and the adverse effect rates were high relativily in patients whose 24h and/or 48h serum MTX concentration were higher than the safe levels.*基金项目：上海市卫生局青年科研基金资助项目(批准号:034Y15).①通讯作者: 200233 上海交通大学附属第六人民医院肿瘤内科KEYWORDS Osteosarcoma；Methotrexate；Blood concentration monitoring； Adverse effect 骨肉瘤是青少年常见恶性肿瘤之一,1972年Jaffe等报道了HD-MTX-CFR治疗晚期骨肉瘤,取得了显著疗效。此后，虽然各研究小组化疗方案不尽相同，但HD-MTX-CFR化疗均是最重要的组成部分。该方案中,MTX的用量较常规用量大数十倍甚至几百倍,其毒性作用亦较明显,严重者甚至导致死亡。由于严重毒性反应与血药浓度高低及持续时间长短有关,故应进行MTX的血药浓度监测以指导解救剂甲酰四氢叶酸钙(CF)的使用。笔者对35例骨肉瘤患者50次MTX化疗,剂量为6g/m2,在用药后对MTX血药浓度进行测定,分析MTX血药浓度特点并探讨浓度与副作用的关系,为临床用药提供参考。1. 资料与方法1.1病例选择 自2003年11月-2005年2月住院的骨肉瘤患者35例,男20例,女15例,年龄4~54岁,平均年龄22岁,均经病理检查确诊。化疗前要求白细胞高于4.0×109/L,血小板高于120×109/L,肝肾功能正常,心电图正常。1.2治疗方法 MTX 6.0g/m2，d1,静滴6h,用后第4h CF解救,用量15mg静注q3h×8次,15mg肌注,q6h×6次；PDD 80mg/m2,静滴,d8.MTX治疗期间补液3000ml/d,碱化尿液,保肝和补充维生素,并每天监测血常规、肝肾功能、尿PH值,共3天。1.3标本采集及血药浓度测定 于开始静脉滴注MTX后0h、24h、48h,采集静脉血1ml,离心后取血清以备检测。测定仪器为IC-8A系列高效液相色谱仪,色谱柱为chromegabondBASC18(150mm×460mm),流动相为0.15mol/L,乙酸钠:乙腈=89:11(体积比),流速1.5ml/min,配成的流动相使用前经超滤和超声脱气。柱温为35℃,检测波长303nm,进样量10ul。具体方法见文献[1]。按目前在临床实践中MTX血药安全浓度标准，24h血药浓度安全值范围为低于或等于10umol/L，48h安全值范围为低于或等于1umol/L。1.4不良反应观察 用药前常规检查血常规、尿常规、肝肾功能及心电图。用药后注意观察不良反应,其中血常规,肝肾功能,尿常规每天监测,共3天。不良反应按WHO标准评价。随访2-3周。1.5统计学方法 用SPSS10.0统计软件进行统计分析,采用c2检验,检验水准a=0.05。2. 结果2.1 MTX血药浓度 对35例50次MTX化疗后,进行MTX血药浓度测定,0h、24h、48h 的平均血药浓度见表1表1 MTX各时间点血药浓度（umol/L）时间 n MTX平均血药浓度(变异系数)Oh 50 348.60±200.47(57.51%)24h 50 5.13±6.27(122.22%)48h 50 0.85±1.75(206.97%)Table 1 MTX Levels in different timeHour Number of patients Mean MTX level(coefficient of variability)Oh 50 348.60±200.47(57.51%)24h 50 5.13±6.27(122.22%)48h 50 0.85±1.75(206.97%)由表1可见,MTX血药浓度呈现很大个体差异,48h血药浓度差异尤为显著，需要指出的是，此差异不仅存在于不同个体间,且存在于不同时间、同一个体用同一剂量情况下。2.2 MTX血药浓度分布情况 将50例次24h、48hMTX血药浓度分别按≤1.0umol/L、1.0~10.0umol/L、>10.0umol/L三个浓度范围来划分，各范围内所占例次及百分比情况见表2。表2 MTX血药浓度分布情况MTX血药浓度(umol/L) 24h(例,%) 48h(例,%)≤1.0 13 (26%) 45(90%)1.0～10.0(含10.0) 27(54%) 4(8%)>10.0 10(20%) 1(2%)Table2 Distribution of the MTX level in different timeMTX Level(umol/L) 24h(n,%) 48h(n,%)<1.0 13 (26%) 45(90%)1.0～10.0 27(54%) 4(8%)>10.0 10(20%) 1(2%)由表2可见,当MTX用量为6g/m2时,80%(6%+54%)的骨肉瘤患者24h血药浓度≤10umol/L,90%的患者48小时血药浓度≤1umol/L,说明在该剂量下,大部分骨肉瘤患者的MTX血药浓度在耐受范围之内,配合CF解救措施,是基本安全的。2.3 血药浓度与不良反应关系 将50例次骨肉瘤患者按血药浓度高低分为两组,一组其24h,48h血药浓度均正常,另一组其24h,48h两个时间点至少有一个高于安全值。两组副作用发生情况见表3。表3 血药浓度与不良反应发生关系不良反应发生例次24h,48h均正常 24h和/或48h高于安全值(n=35) (n=15)白细胞下降 4(11.4%) 6(40.0%)D血小板下降 0(0) 4(26.7%)*血红蛋白下降 0(0) 1(6.7%)肝功能损害 12(34.3%) 5(33.3%)肾功能损害 0(0) 1(6.7%)恶心呕吐 20(57.1%) 10(66.7%)口腔溃疡 0(0) 5(33.3%)*皮疹 0(0) 3(20.0%)*发热 0(0) 3(20.0%)*注：D与24h、48h血药浓度均正常组比较，P<0.05；*与24h、48h血药浓度均正常组比较，P<0.01Table3 The correlation of the MTX level and the adverse reactionAdverse reaction Times of occurrence(%)B Below safe value in 24And 48h Above safe value in 24h and/or 48h(n=35) (n=15)WBC decrease 4(11.4%) 6(40.0%)DPLT decrease 0(0) 4(26.7%)*Hb decrease 0(0) 1(6.7%)Hepatic damage 12(34.3%) 5(33.3%)Renal damage 0(0) 1(6.7%)Nausea/vomiting 20(57.1%) 10(66.7%)Oral mucositis 0(0) 5(33.3%)*Skin eruption 0(0) 3(20.0%)*Fever 0(0) 3(20.0%)*Group with MTX level above safe concentration Vs group below safe concentration : DP<0.05 *P<0.01由表3可见,当患者用大剂量MTX化疗后,若24h和/或48h血药浓度高于安全值,其大多不良反应发生率明显高于血药浓度正常的患者,但肝功能损害、消化道反应发生率两者相差不大。在血药浓度高于安全值的15例次中,有4例其24h、48h两时间点血药浓度均高于安全值,结果均发生了严重不良反应,包括Ⅳ度骨髓抑制、Ⅳ度口腔溃疡和皮疹。说明若24h、48h血药浓度均高的患者更应加强CF解救。讨论 MTX是一种叶酸抗代谢药物,通过抑制细胞中的二氢叶酸还原酶,特异性抑制DNA的合成,从而发挥抗肿瘤细胞作用[2]。细胞内维持一定的MTX浓度是MTX发挥治疗作用的重要条件。MTX的抗恶性肿瘤作用与有效浓度的维持时间有关。本研究对MTX用药后0h、24h、48h的血药浓度进行测定,数据经统计学分析表明血药浓度呈现很大的个体差异,尤其以48h的血药浓度差异为显著。这与国外有关报道一致[3]。造成这一浓度差异的原因是由于不同患者或同一患者在不同时间里,对MTX的肾廓清率不同。其影响因素包括用药时间、联合用药、人体生物钟等。另有研究认为，MTX血清浓度高者副作用相对较多。因此MTX对全身毒性的大小不是依据MTX的给药剂量而定。与抗肿瘤作用一样，也是与MTX血药浓度的高低及持续时间有关。 大剂量MTX治疗骨肉瘤已有近四十年的历史，但有关其各时间点血药浓度与疗效、毒性的关系一直是研究者关心的问题。掌握其变化规律可最大限度提高疗效和降低毒副反应，对患者十分有利。国外在这方面已有诸多研究，而国内却少有相关报道。意大利骨肉瘤研究小组Bacci分析了272名骨肉瘤患者,根据平均血峰浓度进行分组,统计结果发现,平均血峰浓度≥700umol/L比低于700umol/L对组织完全反应率有显著差别(28%,9.9%,P=0.001),两者4年总生存率也存在显著差别(88%,58%,P<0.007)。由此Bacci提出了新的平均血峰浓度指导标准,即平均血峰浓度≥700umol/L。本研究中我们使用的剂量标准为6g/m2，测得的平均血峰浓度为348.60±200.47umol/L,达到或超过700umol/L仅有2例次，绝大部分尚未达到该标准。这有可能是我们与国外的治疗效果有差距的原因之一。另外,Nirenberg等指出,MTX的浓度如24h>10umol/L、48h>1umol/L、72h>0.1umol/L,有可能出现不可逆的不良反应。本组50例次用药剂量为6.0g/ m2,其24h大于安全值(10umol)的有10例次(20%),48h大于安全值（1 umol）的有5例次(10%),而两个时间点均高于安全值的仅有4例次(8%),发生严重毒性事件的也正是这4例次（8%）。说明该剂量下大部分患者的血药浓度在安全范围内。配合CF解救，该化疗在临床上是比较安全的。目前认为对人类机体MTX的解救时间在用药后的24-48h内其毒性作用是可以避免的。上述结果表明,当MTX用量为6.0g/m2时,绝大部分患者平均血峰浓度未达到700umol/L的指导标准,且24h,48h血药浓度高于安全值的占少数。基于这两种情况,我们认为MTX 6g/m2的剂量有进一步提高的空间，而平均血峰浓度提高后是否增加疗效我们将作进一步观察。 HDMTX化疗的毒副作用以消化道反应多见,其次是肝功能损害、白细胞下降[4]。本研究50例次中有15例次24h和/或48h血药浓度高于安全值,其副作用发生率高于24h、48h血药浓度均低于安全值的患者。两组相比,在白细胞降低、血小板降低、口腔溃疡、皮疹、发热方面均有显著差异,肝功能损害两组发生率相似,但后者损伤程度高,Ⅲ-Ⅳ度肝损伤较多见。本组研究中肾功能损伤、口腔溃疡的发生率较低，而国外报道比较常见[5]，这可能与我们使用MTX的剂量较国外低有关。如前所述，本研究有4例患者24h、48h血药浓度均高于安全值,结果均发生了严重毒副作用,包括Ⅳ度骨髓抑制、 Ⅳ度口腔炎、皮疹等。提示24h,48h两个时间点血药浓度均高的患者是加强CF解救的重要对象。4例患者经积极的抢救治疗，均在10天内恢复正常而出院。治疗措施除增加CF解救次数、解救剂量外，还包括积极地用集落刺激因子升白细胞、白细胞介素-11升血小板并酌情给予成份输血，口腔护理配合CF配制液漱口，入层流床并给予预防感染治疗等。而轻~中度毒副反应经对症处理大多可在3~5天内恢复正常。参考文献1. 崔练,何怡青,刘鹥雯等.改良反相高效液相色谱法监测血清中甲氨喋呤浓度及临床应用.检验医学,2006,21(5):445-448.2. 刘红,张怡,孔佩艳.大剂量甲氨喋呤联合化疗治疗非霍奇金淋巴瘤疗效分析[J].重庆医学,2003,32(10):1298-1299.3. Shayna Z,Michael K,Leonard H.Methotrexate Levels and Outcome in Osteosarcoma[J].Pediatr Blood Cancer,2005；44:638-642.4. 林峰,陶钧,蔡讯等.大剂量甲氨喋呤联合顺铂治疗骨肉瘤的临床研究.临床肿瘤学.2006,11(1):11-14.5. Karin Zattar C,Juno L,Tsutomo O,etal.Use of Plasma Exchange in MethotrexateRemoval in a Patient With Osteosarcoma and Acute Renal Insufficiency[J].American Journal of Hematology,2003；72:209-211

林峰，临床肿瘤学博士，硕士研究生导师，主任医师，肿瘤学教研组组长，上海市第六人民医院徐汇分院（八院）肿瘤科主任医师，执行主任。中华医学会肿瘤学分会肿瘤支持康复治疗学组委员、秘书，中国医药教育协会盆腔肿瘤专业委员会委员，中国宋庆龄基金会医疗及产学研联盟理事，中国抗癌协会肿瘤心理治疗专业委员会委员，教育部学位中心评审专家，上海中西医结合学会肿瘤微创专业委员会副主任委员，上海市医学会肿瘤学分会胸部肿瘤组委员，上海市抗癌协会传统医学专业委员会委员，《中国肿瘤生物治疗杂志》、《中国肿瘤生物治疗杂志》特约审稿专家。以第一作者、通讯作者发表统计源及以上期刊文章近50篇，其中SCI期刊收录文章10余篇。以第一承担人主持上海市市卫计委课题两项、徐汇区科委面上课题两项，以项目指导人参与国家自然科学基金一项，获得上海市医学科技奖1项（三等奖、第五完成人），主编著作1部，参编著作4部，参译著作1部，参编肿瘤学教材2部，2010年4月-2010年10月在加拿大英属哥伦比亚大学癌症中心进修学习。