王琦医生的科普号

一、EGFR基因EGFR，也称为RBB、ERBB1和HER1，是位于7号染色体短臂的基因。EGFR基因在肿瘤细胞增殖、细胞凋亡的抑制、血管生成、转移进展和化疗耐药中发挥了关键的作用。主要突变亚型：外显子19和21突变在NSCLC中，约90%的EGFR突变是19号外显子缺失突变（DEL19）和21号外显子L858R突变（L858R），这两种类型被称为“经典”或“常见”EGFR突变，仅DEL19就有至少30个亚型已被确定，占所有突变的45-60%，而L858R占所有突变的35%-45%。流行病学：西方人群为10-16%，亚洲人为40-50%有研究显示中东和非洲人群的发病率略高于西方人群，但仍低于亚洲人群，而在大洋洲民族和其他地中海岛屿人群中观察到的患病率略低，约占12%。人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌EGFR突变的患者普遍较年轻，女性的突变率高达69.7%，从不吸烟者的突变率高达66.6%。二、ALK融合基因ALK基因定位于2号染色体长臂（2p23.2–p23.1），ALK基因在大脑的发育过程中起着至关重要的作用。主要突变亚型：EML4-ALK融合基因ALK基因的融合形式以EML4-ALK融合居多，占80%。而EML4-ALK融合变体（Variant）亚型中以变体1、2和3a/3b最为常见，占所有EML4-ALK融合突变的80%以上。流行病学：占NSCLC的1-10%一项研究报道，与新西兰欧洲人（4.4%）相比，亚裔（22.0%）、太平洋裔（10.8%）和毛利裔（6.9%）患者的ALK阳性率更高，其他研究也得出了类似结果。人群特征：多为年轻患者、无明确的好发性别、从不吸烟者和腺癌占绝大多数ALK融合阳性患者的好发年龄为40-50岁，无明确的好发性别，高达70-80%的患者从不吸烟，虽然ALK融合在肺腺癌中占绝大多数，但在肺鳞癌中也可见零星报道。三、ROS1融合基因ROS1基因位于染色体6q22，对其功能知之甚少。主要突变亚型：CD74-ROS1融合CD74-ROS1占所有ROS1融合阳性的32%。流行病学：占NSCLC的0.9–2.6%ROS1在NSCLC中的总突变率为0.9%-2.6%，在亚洲、欧洲和北美的发生率相似，全球患病率约为1.9%。人群特征：多为年轻患者、女性、从不吸烟者、腺癌ROS1融合阳性患者普遍年轻、从不吸烟、以腺癌居多，这几点特征与ALK融合阳性的患者特征相似，而ROS1融合阳性更常见于女性患者，这点又类似于EGFR突变。四、KRAS基因KRAS基因位于12号染色体的短臂（12p12.1），KRAS是一种原癌基因，是调节细胞增殖、成熟和分化的“开关”。主要突变亚型：12和13密码子突变在NSCLC中，绝大多数KRAS基因突变发生在第12和13个密码子中（很少发生在第61个密码子中），亚型包括G12C、G12V和G12D突变。流行病学：占NSCLC的30-40%，在白种人中更常见在NSCLC中，约三分之一的病例发生KRAS突变，KRAS突变在西方人群中比亚洲或澳大利亚人群更常见，突变率分别为23-33%和2-15%。人群特征：多为年长患者、无明确的好发性别、吸烟者更常见、腺癌为主KRAS突变在长期吸烟者中比从不吸烟者更常见，突变率分别为20-44%和6-10%。五、BRAF基因BRAF基因位于染色体7q34位置上，BRAF突变可导致MAPK/ERK信号通路失控，导致细胞异常增殖。主要突变亚型：15外显子突变BRAF突变通常分布于第11和15号外显子中，后者居多。BRAF突变分为3类（I类、II类III类），其中I类的V600E突变是最主要的，占所有BRAF突变的20-30%。流行病学：占NSCLC的2-4%在NSCLC中，约2-4%的病例发生BRAF突变，亚洲和高加索人群中的BRAF突变率类似。人群特征：无好发年龄、V600E好发于女性+非V600好发于男性、吸烟者、腺癌BRAF突变以男性（61%）和既往吸烟者（81%）为主，但是其中的I类突变几乎相反，好发于女性和从不吸烟的患者中。BRAF突变几乎仅在肺腺癌中检测到，而在肺鳞癌病例中鲜有报道。六、MET基因MET基因，也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），位于7号染色体长臂（7q21–q31）。主要突变亚型：14外显子跳跃突变，扩增在NSCLC中，MET驱动基因异常类型的三种主要类型是14号外显子跳跃突变，MET基因扩增和蛋白过表达。流行病学：NSCLC中，突变占1-10%，扩增占5-22%在NSCLC中，MET14号外显子跳跃突变的发生率为1%至10%，亚洲人的发生率低于西方人。EGFR突变NSCLC经EGFR-TKI治疗耐药后，MET扩增患者约占5-22%，因此，未经治疗的MET扩增的发生率显著更低，约为2%-5%。人群特征：多为年长患者、性别不详、吸烟者多见、鳞癌突变率高于腺癌MET驱动基因异常NSCLC患者的年龄与EGFR、KRAS和BRAF突变相比更大，中位年龄为72.5岁，三分之二携MET14号外显子跳跃突变的患者为当前或既往吸烟者，肺鳞癌患者中的MET突变率高于肺腺癌患者。七、HER2基因HER2是位于17号染色体长臂的基因。主要突变亚型：18-21外显子突变，扩增在NSCLC中，HER2突变常集中分布在酪氨酸激酶结构域的前四个外显子（18-21外显子），其中最常见的突变为20号外显子插入突变。流行病学：肺腺癌中，突变占2-3%，扩增占2-5%HER2突变和HER2扩增分别见于2-3%和2-5%的肺腺癌，HER2突变在亚裔患者中的患病率高于其他人群。人群特征：年龄不详、女性多突变+男性多扩增、从不吸烟者多突变+既往吸烟者多扩增、腺癌好发+鳞癌罕见HER2突变与女性和不吸烟者相关，而HER2扩增则相反，在男性和既往吸烟者中更常见。HER2突变在肺腺癌亚型之间的突变率不同，主要见于腺泡为主型腺癌（APA）、乳头为主型腺癌（PPA）、微浸润性腺癌（MIA）和浸润性粘液腺癌（IMA），在肺鳞癌中只有零星报道。

既往BLOOM研究表明对于合并脑膜转移的EGFR突变的NSCLC，无论T790M的状态，奥希替尼160mg Qd治疗可取得不错疗效。2019年WCLC报道一项研究旨在探讨既往接受一/二/三代EGFR-TKI治疗进展后，T790M突变阳性伴脑转移（BM队列）和脑膜转移伴或不伴脑转移（LM对队列）NSCLC的患者，接受奥希替尼160mg qd的疗效和安全性。研究共纳入80例患者，BM和LM队里各40例，除LM队列有1例G719X突变外，其余均为19del或L8588R。入组的所有患者既往均接受过EGFR-TKI治疗，其中BM队列和LM队列分别有18例和17例曾接受过三代TKI治疗。BM队列中，总体mPFS为7.3m，OS未达到，颅内ORR为52%，颅内DCR为77%，在既往未接受过三代TKI治疗患者，mPFS为10.8m，既往接受过三代TKI治疗患者mPFS=5.7m（p=0.24）。LM队列中，总体mPFS为9.0m，OS为18.4m，颅内DCR为90%，在既往未接受过三代TKI治疗患者mPFS为8.0m，既往接受过三代TKI治疗患者mPFS为21.9m（p=0.59）.安全性方面，观察到不良反应多为1-2级，主要表现为腹泻和是与下降，BM和LM队列中观察到3级以上AE患者数分别为10例和13例，两队列仅有1例患者因不良反应停药。点评：奥希替尼160mg Qd（加量）对既往接受EGFR-TKI治疗进展后，T790M阳性伴脑转移和/或脑膜转移的患者展现出令人欣喜的ORR，更重要的是对于既往接受过三代TKI的患者同样也展现出良好的疗效。因此基于这项研究结果，在临床实践中如果患者在奥希替尼80mgqd剂量下出现颅内病灶进展，不妨尝试加量使用奥希替尼以期获得更好的脑转移/脑膜转移的控制率。

免疫治疗是近年来肺癌治疗领域中的重要进展之一。它是利用激活机体免疫系统来攻击癌细胞，具有不同于传统化疗和放疗的治疗机制和效果。肺癌免疫治疗主要包括PD-1和PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂等。PD-1和PD-L1抑制剂是免疫检查点抑制剂的代表。它们通过阻断免疫检查点的作用，激活机体免疫系统，使T细胞能够攻击肿瘤细胞。这些药物已经被证明可以显著提高晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存期和生存质量，同时还具有良好的安全性。目前，PD-1和PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌和小细胞肺癌临床治疗中被广泛使用，且可以与化疗、放疗等传统治疗方法联合使用，能显著提高治疗效果。除了PD-1和PD-L1抑制剂外，CTLA-4抑制剂也是一种重要的免疫治疗药物。CTLA-4抑制剂可以刺激T细胞的活化和扩增，从而增强免疫系统的攻击力。目前，伊匹单抗是一种已经获得FDA批准用于治疗晚期NSCLC的CTLA-4抑制剂。除了以上药物，一些新型的免疫治疗药物也正在开发中。例如，BispecificT-cellEngagers(BiTEs)和ChimericAntigenReceptorT-cellTherapy(CAR-T)等，这些药物可以更加精准地攻击癌细胞，提高治疗效果。当然，肺癌免疫治疗仍然存在一些问题和挑战。其中最突出的问题是免疫耐药性。一些患者在使用免疫治疗药物后，肿瘤细胞仍然能够逃避免疫系统的攻击，导致治疗失败。此外，免疫治疗药物的副作用也需要关注和管理，如免疫性肺炎、肝炎、心肌炎及炎症性肠病等。综合来看，肺癌免疫治疗作为一种新型治疗方法，已经在临床中得到了广泛应用。虽然仍存在一些挑战和问题，但是随着技术的不断进步和治疗策略的不断优化，相信肺癌免疫治疗会在未来发挥更加重要的作用，为肺癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。

肺癌的5个早期症状肺癌早期症状容易被忽视，如果能早发现这些症状，早期诊断、治疗，可以在抗癌过程中占得先机。肺癌的先兆症状主要有以下几点：1、咳嗽咳嗽一般是肺癌的首发症状，极易被忽视。肺癌咳嗽多为干咳，痰少而粘稠。如果既往没有咳嗽的病史，出现无诱因咳嗽，咳嗽2~3周不愈的情况，请警惕并及时就诊。2、咯血和血痰咯血和血痰也是首发症状之一，表现为间断反复少量血痰，色鲜红，偶见大咯血。40岁以上，既往无咯血，突然出现难以解释的血痰者，务必引起重视并及早就诊。3、胸痛肺癌引起的胸痛一般表现为痛无定处，胸痛剧、痛无暂缓，可伴有不定时的胸闷、压迫感，可牵连至肩背、上肢。如果出现胸痛，排除心脏疾患后，请警惕是否为肺癌征兆。4、气短如果肿瘤生在气管边，可能会压迫气道，引起气短、气促。这一征兆较为危险，必须引起重视。5、发热肺癌的发热有多种形式，发热恶寒、不恶寒、壮热、潮热、微热等均可出现。如果出现不明原因的发热务必引起警惕。

一、癌胚抗原（CEA）一种结构复杂的酸性糖蛋白，主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中。在肺癌的各种组织学类型中，血清CEA水平在大细胞肺癌和肺腺癌中升高最明显，且其敏感性较高。二、鳞状细胞癌抗原（SCC）SCC在肺癌中最重要的应用是辅助组织学诊断，血清SCC水平增高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。三、细胞角蛋白19片段一种酸性多肽，存在于肺癌等上皮起源肿瘤细胞中，具有辅助诊断价值。免疫组化研究显示，细胞角蛋白19在肺癌中表达丰富，故其是NSCLC最敏感的TM。四、神经元特异性烯醇化酶（NSE）一种酸性蛋白酶，起源于神经内分泌组织的肿瘤及SCLC。患者组织或血清中检测到的NSE水平增高，可在组织学证据缺乏时支持SCLC的诊断。在超过10年的研究中发现，SCLC患者血清的NSE水平可反映化疗对患者的治疗效果。NSE对小细胞肺癌的诊断阳性率可达66.7%~80.0%。五、胃泌素释放肽前体（proGRP）SCLC的肿瘤细胞释放GRP，并且GRP可能刺激SCLC细胞生长，proGRP是GRP的前体，被广泛应用于临床SCLC的诊断、预后评估及疗效监测。目前研究报道proGRP对SCLC的诊断敏感性为47-86%，特异性接近100%，proGRP结合NSE联合检测对SCLC的诊断灵敏度可提高到93.33％。肿瘤标志物注意事项：1）吸烟喝酒者、孕妇及糖尿病患者都会影响CEA测值，出现假性升高。2）NSE标本需在采样后60min内进行离心分离血清，以防正常红细胞中的NSE释放泄漏，影响检测结果；NSE的检测不能在溶血的标本中进行。3）CYFRA21-1的检测值受肾功能的影响较大，肾功能衰竭时可出现假性升高，冰冻标本复融不宜剧烈晃动标本，因其易粘附在管壁。4）在SCC检测时，标本若被皮肤或唾液污染将导致检测结果的假性升高，在标本采集时需避免。

“肿瘤标志物“，是我们在所有肿瘤患者治疗进程中都很关注的检查项目，反映肿瘤的存在和生长，为我们病情诊断、转归带来指导。同时，由于冠着“肿瘤”相关的名字出现在大大小小体检中，肿瘤标志物给闻“肿瘤”色变的大众也带了许多疑惑与困扰。什么是肿瘤标志物?恶性肿瘤发生、增殖过程中，由肿瘤细胞本身产生或由机体对肿瘤细胞异常反应产生或异常升高的一类物质。包括蛋白质、激素、酶等。通俗来说，当肿瘤攻击我们时，我们的身体奋起反抗，与之战斗。交锋过程中，肿瘤细胞和我们机体其他细胞留下种种“痕迹”，这些“痕迹”进入我们的血液、体液中，被我们检测出，向我们出卖肿瘤细胞的行踪。这些标记肿瘤行踪的“痕迹”就是肿瘤标志物。我们为什么要检测肿瘤标志物？早发现、早诊断当肿瘤和我们机体的战斗还处在早期阶段时，肿瘤标志物就能提供“线索”，向我们告发身体里可能存在的肿瘤。在“线索”帮助下，通过进一步检查，早期发现尚且“弱小”的肿瘤，能为我们争取到更大战胜肿瘤的机会。监测肿瘤复发当我们和肿瘤的抗争取得初步胜利，身体里的肿瘤偃旗息鼓后，定期检测肿瘤标志物可以帮助我们及时发现死灰复燃的肿瘤或新发生的其他类型的肿瘤，予以反击，实现更长远、更有质量的治疗后生存。临床工作中，我们常用的胃癌相关血清标志物有：癌胚抗原（CEA）妊娠期存在于胎儿的消化系统中的糖蛋白，胎儿出生后浓度显著下降。升高见于大肠癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌、甲状腺髓样癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、泌尿系统肿瘤。在吸烟、妊娠期后心血管疾病、糖尿病、肠道憩室、直肠息肉、结肠炎、胰腺炎、肝硬化、肝炎、肺部疾病等中也会升高。糖类抗原19-9（CA19-9）对胰腺癌高度敏感的低聚糖肿瘤相关抗原升高见于胰腺癌、肝胆系肿瘤、胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤中。在慢性胰腺炎、胆石症、肝硬化、肾功能不全、糖尿病等疾病中，也可低浓度/一过性增高。对于胃癌患者，CEA和CA19-9同时检测可以提高阳性率。糖类抗原72-4（CA72-4）黏蛋白类抗原主要存在于卵巢、乳腺、胃、结肠等肿瘤中；尤其对胃癌有较高的敏感性和特异性，在胃癌诊断中扮演着非常重要的角色。CA72-4被认为是目前诊断胃癌最敏感的肿瘤标志物之一。糖类抗原242（CA242）唾液酸化糖类抗原升高见于结直肠癌、胰腺癌、肺癌和胃癌等

肺癌患者就诊时所需携带哪些资料？1.病理资料：如病理报告、切片等，最好还有基因检测报告。2.肺癌的分期资料，如影像学检查等。3.患者整体脏器功能的评估资料，如心功能、肝肾功能等。4.曾经的治疗经历，如用药方案，治疗效果等。患者就诊时，一定要携带曾经的病理报告。对于当地诊断不太明确或存在疑虑的病例，最好能从当地医院病理科借出切片，来我院重新病理会诊。就诊时，如仅希望获得一个治疗方案，仍回当地治疗的患者，可不带病理切片。如果希望今后在医科院肿瘤医院治疗的患者，最好带切片就诊。如果需要在我院行基因检测，可携带HE染色的片子一张及外院病理报告，同时需要4微米厚的白片15张，用于驱动基因的检测。在当地治疗过的患者需要哪些材料？很多患者在来我院就诊前已经在当地接受过治疗了，此时，最好能把过去的情况进行一个简单的描述。因为后面的治疗建议是建立在之前治疗的基础之上的，如果医生不了解以往的治疗经过，很难给出合适的治疗方案。对于当地治疗过的患者需要准备的材料例如：曾用什么治疗方案、什么药，治疗几个周期，治疗后有无评估，效果如何，不良反应等。患者在治疗之后，会进行相应的检查，比如CT、抽血检查等，能反应当时治疗的真实情况，为进一步的治疗提供指导和建议。通常在开始新的方案治疗之前，一定要对前一个方案进行疗效及安全性的评估，此次评估也同时成为新的方案开始之前的基线检查。因此，治疗过程中的一些检查资料都非常珍贵，患者一定要保存，再次就诊时，一定要携带这些资料。以上提到的检查在哪做合适？这个问题涉及到两种情况。1.如果患者来就诊时，只是希望询问治疗方案，之后还回当地医院进行治疗，可以在当地进行检查，携带当地检查的资料来就诊。2.如果患者希望后续的治疗来我们医院，那么，后续的检查最好在我们医院做，这样可以避免重复检查，方便评估。患者就诊时需要将资料分类吗？有的患者就诊时会抱着一大堆资料，没有归类，没有整理。还有人拿着住院的每日结账单，而有些结账单上的药物是商品名，由于药物厂家众多，医生也没有火眼金睛，不可能迅速了解到患者用的哪种药物。遇到这种情况，我们就要花大量的时间给患者整理资料，从一大堆的资料中寻找患者以往的治疗经历。之后，医生才能梳理思路给患者沟通后续的治疗方案。因此，患者最好能将以往的资料进行分类整理。按照病理、分期、全身脏器功能、以往治疗经过等四个方面进行分类整理。

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），过去也被称为燕麦细胞癌，在所有肺癌病例类型中占15%~20%，是一种高侵袭性，生长迅速，易早期发生远处转移，预后差的恶性肿瘤。 SCLC患者大约98％的具有吸烟史，约60%-70％的SCLC患者在就诊时已发生转移，广泛期SCLC（ES-SCLC）无法治愈。在药物治疗以化疗为主的年代，ES-SCLC患者中位生存期7个月，5年生存率仅有2%。除了鼓励SCLC患者停止吸烟，在健康人群中提倡戒烟，医学界对SCLC治疗的探索从未停止。 近年来，靶向药物、免疫药物在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域都取得了可喜的成绩，但这些药物和方案在SCLC纷纷折戟。从上个世纪70年代至今，40项以上用于SCLC一线治疗的Ⅲ期临床研究失败，包括VEGR、IGFR、mTOR、HGF抑制剂在内的60种以上潜力靶点药物方案以失败告终。PD-L1抗体阿替利珠单抗联合卡铂和依托泊苷用于ES-SCLC患者的一线治疗的IMpower133研究打破了这种僵局。 2018年，IMpower133研究结果登顶权威医学期刊《新英格兰医学杂志》，与单纯化疗方案（卡铂和依托泊苷）相比，ES-SCLC患者使用PD-L1抑制剂联合卡铂和依托泊苷可提高生存率，免疫治疗首次在ES-SCLC一线治疗中取得了成功。 基于IMpower133，阿替利珠单抗联合化疗方案分别在2019年3月、2019年9月以及2020年2月，被美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了ES-SCLC一线治疗的适应证。

实际生活中，很多肿瘤患者陷入了以下常见的饮食误区。 01 担心摄入营养会促进肿瘤生长，希望饿死肿瘤 一些营养不良的肿瘤患者认为「太营养的食物会让肿瘤长得更快」，因此不吃肉，以素食为主，甚至一些医生有时也会要求患者限制饮食。 事实上，肿瘤细胞生长速度跟患者吃多少营养并无关系。 肿瘤细胞直到人死亡前，都在抢夺正常细胞的养分，即使患者阻断营养摄入，癌细胞也会增长，而且饥饿只会让患者身体消耗得更快，加速疾病恶化。 肉类、鱼类、蛋类、奶类、豆制品是优质蛋白的主要来源，是组织细胞修复的重要原料。根据美国癌症协会研究的结果：癌症患者膳食热量至少应比平时增加 20%；目前无证据显示人体增加营养，会使癌细胞成长更快，反而有许多患者因营养状况良好、无恶液质而长期存活。 营养状况好的患者在对治疗的耐受性和预后方面都明显要好于营养状况差、消瘦的患者。癌细胞可以「饿死」的说法是完全没有科学依据的。 02 盲目依赖抗癌食品和保健品 营养补充最好的方式是均衡的饮食，说白了就是能正常吃饭就正常吃饭。 许多肿瘤患者在治疗期间互相交流饮食经验，盲目跟从别人的做法，如迷信“冬虫夏草”“燕窝”“人参”“灵芝”等贵重补品。事实上，不要过分追求某一种食物的免疫功效，更不能本末倒置，过度依赖这些“大补之物”。均衡饮食，全面的营养补充才是整体提高免疫力的好办法。 03 认为自己没有营养问题 肿瘤细胞快速增值、增长过程中需要大量营养，因此常导致集体自身肌肉及脂肪过度分解。肿瘤治疗的同时对身体正常细胞产生损害，引起恶心、呕吐、乏力、便秘、腹泻等不良反应，严重影响身体营养状况。鉴于营养不良的高发生率，患者需要进行个性换的营养支持以维持或改善机体营养状况。 04 喝汤能补充营养 “营养都在汤里”是一种比较流行的说法,很多人都信以为真,觉得肿瘤患者补充营养应该多喝汤。因此,临床上经常能够看到患者喝汤而家属吃肉的现象。然而科学研究发现,肉汤中所含蛋白质不足肉的10%,此外,多为脂肪及一些维生素和矿物质等,大部分营养素,特别是蛋白质仍在肉里。所以,专家建议要想多补充营养,应将汤和肉一起吃。 但是由于肿瘤患者的体质虚弱，在吃肉的时候可以把肉处理的碎一些，便于患者的消化吸收，比如做成瘦肉粥，丸子汤等。

对于转移性胃癌患者，传统化疗疗效不佳，高度的时空异质性导致靶向治疗的研究进展缓慢。近些年，恶性肿瘤的治疗逐渐开启了免疫治疗时代，尤其免疫检查点抑制剂相关研究的广泛开展，为晚期胃癌患者的治疗带来新的希望。但同样存在整体有效率低的问题，急需筛选真正获益的人群。靶向治疗的研究一方面集中在经典靶点HER2上，另一方面对于其他潜在治疗靶点的探索也从未停止。