摘要:宫颈癌的根治性手术和放射治疗虽取得了巨大的进步,但对某些病例特别是局部晚期宫颈癌患者并未获得令人满意的效果。近年来,随着肿瘤化疗研究的不断进展,宫颈癌的化学治疗尤其是新辅助化疗的应用日益受到人们的重视。现就近年来国内外对宫颈癌新辅助化疗的研究进展进行综述。关键词:化疗, 新辅助化疗, 宫颈癌The application of neoadjuvant chemotherapy in cervical cancerChen Jiming(Abstract: Although there is great progress in the radical surgery and radiotherapy of cervical cancer, we could not get a satisfactory result in some cases especially the patients with locally advanced cervical cancer. With the development of the research on the chemotherapy in carcinomas during the last years, the chemotherapy especially the application of neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer attracts more and more important attentions from people. A brief summarization will be made in this article about the research advance of the neoadjuvant chemotherapy in cervical cancer at home and abroad.Key words: chemotherapy, neoadjuvant chemotherapy, cervical cancer宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,目前国内发病率约9.98/10万,死亡率约3.25/10万[1]。根治性手术和放疗是宫颈癌的传统治疗方法,化疗则被摆在次要的位置。然而近10余年来,尽管手术技巧、放疗设备和技术不断改进,但都没有从根本上改善患者的生存率[2],而巨块型和中晚期病例的效果则更差[3]。研究显示,巨块型及局部晚期子宫颈癌的发病率在最近几年呈明显上升趋势,且发病年龄日趋年轻化[4]。传统治疗方法尤其是放疗,容易严重破坏患者的卵巢和阴道功能[5],因而不被众多患者尤其是年轻患者所接受。鉴于此,人们开始把注意力转移到化疗方面。1982年Feri首次对新辅助化疗进行了定义[6],20世纪90年代以来,国内外众多学者对此进行了广泛而深入的研究,并开始在宫颈癌手术和放疗前采用新辅助化疗,使许多患者从中受益[7]。1、 新辅助化疗的基本概念和意义宫颈癌的新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NACT)是指宫颈癌患者在手术前或放疗前先进行全身化疗, 这种在肿瘤综合治疗中及在局部治疗前先应用化疗的方法也称先期化疗[8]。对于宫颈局部肿瘤巨大的Ib期和局部有转移的中、晚期患者,NACT能缩小肿瘤体积和范围,降低肿瘤分期,从而使原来无法手术的患者有可能进行广泛子宫切除术。新辅助化疗本身并不增加手术的合并症,是比较安全的方法。提出新辅助化疗后再广泛手术的概念,不是简单地扩大广泛手术的指征,而是由于新化疗药物和良好的辅助化疗药物的出现,使过去的化疗概念有所改变[5]。宫颈癌新辅助化疗的意义和优点主要有[9-10]: ①缩小瘤体,利于肿瘤的完整切除;②改善宫旁浸润情况,使其分期下降至可以手术的期别,即降分期。③降低癌细胞的活力,消灭微转移灶,减少术中播散及术后转移;④消除亚临床病灶,减少复发的潜在危险;⑤化疗药物使肿瘤细胞对放疗的敏感性增强,起到放疗增敏作用;⑥通过术前化疗可客观评价肿瘤对化疗的反应,为患者术后的治疗提供依据。⑦早期消灭肿瘤可以避免抗药性;⑧化疗若能消灭免疫抑制细胞,反而可加强机体免疫力,即使化疗使身体免疫机制受抑制,手术2周后,仍可因反跳现象而恢复。2、 新辅助化疗的有效药物、方案及疗效评价2.1新辅助化疗的有效药物顺铂(cisplatin, DDP)是目前治疗宫颈癌最有效的化疗药物,单独使用反应率达23%~50%[11]。有文献报道其治疗复发宫颈癌的有效率为17%~44%,最高可达50%[12-14]。DDP的同类药物卡铂(carboplatin, CBP)的疗效与DDP相当甚至更好,其肾毒性较DDP轻,但骨髓抑制毒性比DDP重。有两个meta分析分别指出铂类药物用于新辅助化疗和同步放化疗有助于改善宫颈癌的预后[15,16]。异环磷酰胺、博莱霉素是宫颈癌化疗另外两种常用药物,常与铂类药物联合用于宫颈癌化疗。Buta等[17]报道异环磷酰胺(ifosfamide, IFO)的有效率为33%~50%。GOG(Gynecologic Oncology Group)[18]的一个随机对照研究发现异环磷酰胺联合顺铂化疗与单独使用顺铂化疗相比,宫颈癌患者无进展生存率更高,差异有显著性。吉西他滨(gemcitabine)为近年来研究较多的新药,不仅是放疗增敏剂,而且是一种可与多种抗癌药联合的药物,对晚期或复发宫颈癌的有效率为11%~16%[19],但与顺铂联合有效率可达95%(CR7.5%, PR87.5%)[20],对转移性宫颈癌有效率达75%(CR7.5%, PR67.5%)[21]。Vallejo等[22]研究发现多西紫杉醇(docetaxel)对局部晚期宫颈癌总有效率为34%(CR3%, PR31%)。其他有效药物还有博来霉素(bleomylin, BLM)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)、长春新碱(vincristine, VCR)、紫杉醇(paclitaxel, TAX)、甲氨喋呤(methotrexate, MTX)、丝裂霉素(mitomicin, MMC)、奥沙利铂(oxaliplatin)、表阿霉素(epirubicin, EPI)、足叶乙甙(etoposide, VP-16)、依林特肯(irrinotecan, CPT-11)、拓扑特肯(topotecan)等[23]。2.2新辅助化疗的化疗方案目前,有关宫颈癌NACT的方案很多, 多数临床研究主张宫颈癌NACT的化疗疗程为2~3个疗程。研究发现联合化疗较单药化疗有效率和完全缓解率均提高。目前应用较多的联合化疗方案有PVB(DDP+VCR+BLM)、PI(DDP+IFO)、DF(DDP+5-FU)及FIP(5-FU+IFO+美司那+DDP)等,其近期及远期疗效均较满意[24-28]。TAX单一用药多数学者认为是有效的,近年来许多学者将其与DDP、CBP联合用药,进行了大量临床试验,用来治疗晚期、复发、难治的宫颈癌患者,均收到了一定的效果。Duenas Gonzalez等[29]研究证实TAX+CBP方案治疗局部晚期宫颈癌患者,静脉化疗3疗程,总有效率95%(CR9%,PR86%)。Zanetta G等[30]应用DDP+IFO+TAX的方案对38例局部晚期宫颈鳞癌进行新辅助化疗,有效率达84%。Agostino G.D’等[31]对42例局部晚期宫颈癌患者采用TAX+DDP+EPI方案术前化疗,有效率78.5%(CR19%,PR59.5%),其中32例(76.2%)成功的实行了手术。还有研究显示DDP+TAX治疗ⅣB期、复发或持续性宫颈鳞癌有效率较单用DDP提高,效果更好[32],治疗ⅠB2~ⅡB期宫颈鳞癌有效率达90.7%(CR39.5%,PR51.2%)[33]。Nagano T等[34]的研究显示,CBP+IFO+匹来霉素方案低计量和高剂量的疗效有所不同,分别为42.9%和59.5%,而且高剂量组患者的3年生存率明显高于低剂量组(P<0.01)。Lopez Graniel C等[35]研究证实,DDP+吉西他滨作为一线化疗药治疗局部晚期宫颈癌有效率可达95%(CR7.5%,PR87.5%)。Duenas Gonzalez等[36]对局部晚期宫颈癌患者采用吉西他滨加奥沙利铂联合化疗,显示出更好的协同作用及完全缓解率,总有效率为80%(CR30%,PR50%)。Sugiyama T等[37]应用DDP+CPT-11方案治疗局部晚期子宫颈癌患者,单纯化疗2~3个周期,总反应率78%,远期疗效有待进一步研究。Iwasaka T等[38]的研究证实,MEP(DDP+VP-16+MMC)方案治疗子宫颈腺癌疗效较好,平均化疗3疗程,总有效率50%(CR19%,PR31%);Umesaki N等[39]应用MEP方案治疗晚期和复发宫颈腺癌也同样取得了较好的疗效。2.3新辅助化疗的疗效评价2.3.1术前新辅助化疗近年来,许多学者对宫颈癌术前NACT进行了研究,多数研究结果表明,术前NACT降低了肿瘤分期,能显著提高患者的手术切除率, 使原来不能手术的患者获得了手术机会,可降低盆腔淋巴结转移、宫旁浸润、脉管浸润等的比例,并能提高5年生存率,延长生存期,而且术前化疗并不增加手术合并症,是比较安全的方法。目前,术前NACT方案以DDP和博来霉素(BLM)为主。Namkoong等[40]对92例ⅠB2~ⅡB期患者根治术前行PVB方案化疗,有效率鳞癌为87%,腺癌为38%,淋巴结转移率及复发率分别为17%、18.5%,明显低于同期别单纯手术组的34%、35.5%,无瘤生存率明显高于单纯手术组。Chen等[41]对58例早期巨大宫颈癌患者进行回顾性研究显示,31例接受PVB方案NACT2~3个疗程,有效率为48.4%,肿瘤直径缩小。接受NACT者较未接受术前化疗者宫旁浸润率降低,淋巴受累程度减轻。Sardi等[42]进行了一项随机对照试验,研究ⅡB期宫颈癌患者术前化疗疗效,随访7年,总的生存率(65%)与单纯手术组(41%)和放疗组(48%)相比有显著性差异,化疗后手术切除率从56%提高到80%,在可切除患者中总的生存率NACT组为80%,明显高于单纯手术组54%,且淋巴结转移、宫旁浸润和脉管转移均明显减少。国内徐伟等[43]研究证实,对于大菜花型或内生颈管型宫颈癌术前给予动脉灌注化疗可以提高手术的彻底性,改善预后。刘佳华等[44]的研究也得出了相似的结论。以上研究均说明术前NACT是切实可行的。尽管大多数研究支持NACT能提高患者的生存率,但是也有个别研究得出不同的结论。Chang TC等[25]的随机对照试验表明新辅助化疗后手术对巨块型ⅠA-ⅡB期子宫颈癌患者较单纯放疗组疗效无明显差异。Napolitano等[45]报道的一项前瞻性随机临床试验结果显示,宫颈癌术前NACT提高了ⅠB~ⅡA期宫颈鳞癌的5年无瘤生存率,而总体生存率无显著提高。Panetta等[46]对34例ⅠB、ⅡA、ⅡB期子宫颈癌患者给予术前诱导化疗,总的临床反应率为53%(26.5%CR,26.5%PR)。认为术前化疗能有效地缩小肿瘤体积,但远期疗效没有明显提高。2.3.2放疗前新辅助化疗一般认为,放疗前化疗可提高放射敏感性,增加放疗效果,但许多临床研究发现放疗前的新辅助化疗并未提高患者的生存率。Symonds等[47]将204例ⅡB、Ⅲ和ⅣA期宫颈鳞癌或腺癌患者随机分为两组,单纯放疗组100例,放化疗联合组104例(放疗前行MTX100mg/m2+DDP50mg/m2每2周1次,共3次),结果,3年生存率,单纯放疗组为40%,放化疗联合组为47%,两组间差异无显著性意义。Tierney JF等[48]曾系统回顾了既往报道的随机对照临床研究,发现放疗前化疗只能缩小肿瘤体积,不能改善患者预后。Tattersall MH等[49]设计了一项随机试验将260例ⅡB~ⅣA期宫颈癌患者随机分为NACT组和单纯放疗组,放疗前DDP+EPI化疗3疗程,化疗有效率63%,化疗加放疗有效率为72%,单纯放疗有效率为92%,化疗加放疗的盆腔复发率明显高于单纯放疗组,生存率明显低于单纯放疗组,比较放疗前NACT和单纯放疗的疗效,放疗前化疗的有效率为37%~73%,但完全缓解率低,为47%~84.9%,单纯放疗为32.5%~93%,而且无瘤生存和总生存率无明显差异。此外,还有许多学者的研究均提示放疗前进行新辅助化疗与单纯放疗相比无助于提高生存率。尽管如此,Fuji-waki等[50]对21例 ⅢB期~ⅣA期子宫颈鳞癌,放疗前动脉化疗DDP70mg/m2,博来霉素30mg/m2总的5年无病生存率为52%,中位无病生存期87月,因此认为新辅助化疗是有效的。Wong等[51]对220例大块 Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期子宫颈癌进行了研究,结果与单纯放疗组比较辅助化疗后的化放疗患者积累生存期及无病生存期均延长。然而, NACCCMA的1个meta分析[15]结果显示在一定条件下放疗前新辅助化疗有益于改善生存率:化疗周期小于等于14d或顺铂剂量大于等于25mg/m2;反之不利于改善生存率。综上所述,放疗前NACT的价值及其必要性大多数学者持否定态度,但意见仍不统一,尚需进一步研究。3、 新辅助化疗的途径NACT的给药途径可分为静脉途径和动脉途径。多数文献报道宫颈癌NACT所采用的给药途径为静脉给药,其次为动脉插管介入给药。5.1静脉给药 是最常用的给药途径,通过静脉注射或静脉滴注化疗药物,达到缩小肿瘤或放疗增敏作用。静脉全身给药操作简单,疗效较肯定,因而被广泛使用。其缺点是化疗药物全身分布,病灶化疗药物局部浓度不高,毒性反应较大。5.2 动脉给药 包括动脉介入、动脉插管、动脉栓塞化疗等。动脉化疗可使药物直接注射到肿瘤的营养血管,提高了肿瘤局部的药物浓度, 使药物避免首先经肝肾等组织而被破坏排泄;减少药物与血浆蛋白结合而失效的机会,降低了全身的药物浓度,从而提高了疗效,减轻了化疗药物的不良反应。一般用于局部晚期宫颈癌患者,最常用药物是铂类药物。国内王平,彭芝兰等[52]曾比较NACT两中给药方式的优劣,回顾性分析了174例巨块型或局部晚期宫颈癌患者,其中69例为动脉化疗,105例采用静脉化疗,结果发现动脉化疗组有效率为81%,化疗后手术率为67%;静脉化疗组有效率为83%,化疗后手术率为70%,两者之间没有显著性差异;在3、5年生存率方面,动脉组分别为76%、70%,静脉组分别为78%、71%,结果相近;两组毒副反应均较轻,发生率相比较也没有统计学意义。这些结果提示动脉化疗与静脉化疗有相同的疗效,毒副反应相当,两种给药方式没有明显的差异,但这还需要更大样本资料的临床研究来证实。而Adachi等[53]则认为,静脉化疗与动脉化疗联合应用,既有利于盆腔病灶的消退,又对盆腔淋巴结及远处隐匿转移灶有良好的效果,动、静脉联合化疗应有更好的疗效,但此结果仍有待进一步深入研究。4、影响新辅助化疗疗效的因素NACT近年来已成为治疗局部晚期宫颈癌比较常用的辅助治疗,并取得了较好的临床疗效,但影响其疗效的因素也较多。4.1 化疗途径尽管对于化疗途径的选择是否影响疗效存在不同意见,但多数学者还是认为动脉化疗要优于静脉途径,可降低淋巴结的阳性率,值得应用。朱书怀等[54]比较了晚期宫颈癌动、静脉化疗结合放疗的治疗结果,认为动脉化疗可明显缩小肿瘤体积和范围,减少肿瘤播散,为根治性放疗提供有利条件,对此认为动脉化疗是放疗前治疗晚期宫颈癌较好的途径。4.2 组织学类型多数学者认为不管采用静脉途径还是采用动脉途径,宫颈鳞癌NACT疗效明显优于腺癌[55]。但也有不同的意见,Panici等[56]研究认为宫颈癌的组织学类型并不是影响NACT疗效的因素。4.3 肿块直径由于化疗药物的组织渗透能力有一定的局限性,因而大多数学者认为宫颈癌肿直径大小与NACT疗效有关。Panici等[56]发现肿块直径>5cm者其反应率较低。肿块直径大小不仅影响NACT的近期疗效,而且还可影响NACT的远期无瘤生存率。但Lai等[57]比较了31例直径≦5 cm与28例直径>5 cm患者NACT的反应率,发现二者之间并无差异。4.4其他因素Garzetti GG等[58]研究表明晚期宫颈鳞癌患者的自然杀伤细胞(NK)活性下降,并且NK活性下降与癌细胞增殖活性和转移播散有关。Grazetti GG等[59]的另一研究通过对局部晚期宫颈鳞癌NACT前后NK活性的监测,发现NACT有效者其化疗前、化疗期间及化疗后NK活性均明显高于NACT无效者,因而认为机体免疫状态与NACT疗效间有较密切的联系。:Lai等[57]比较了化疗前宫颈癌活检组织DNA指数(DNA Index,DI)对NACT疗效的影响,发现DI≦1.3,总反应率为76.5%,而D1>1.3时则其总反应率高达100%,因此,认为化疗前宫颈癌组织中DI是预测宫颈癌NACT是否敏感的一个指标。Hartmann等[60]通过对92例晚期卵巢癌化疗效果分析,发现增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)指数高的患者化疗效果明显优于低PCNA指数者,因而提出PCNA指数具有预侧化疗是否敏感的能力。5、预测新辅助化疗疗效的标志物近年来,一些学者研究了NACT前后宫颈癌细胞标志物的变化与疗效的关系。这些标志物水平的变化,与宫颈癌的发生、发展及预后关系密切,其表达水平可以用来较好的预测宫颈癌对NACT的敏感性和NACT的疗效。目前研究较多的标志物主要有以下几种:环氧化酶-2(COX-2)、有丝分裂指数(MI)、 KI-67核抗原指数、增殖细胞核抗原(PCNA)、凋亡指数(AI)、凋亡相关基因Bax以及抑癌基因p53等。COX-2高表达是接受新辅助化疗及手术治疗的宫颈癌患者预后不良的一个标志物。Ferrandina等[61]研究84例接受新辅助化疗及手术治疗的IB~IVA期宫颈癌患者COX-2的表达与临床病理参数和预后的关系,发现COX-2(+)者总生存率比COX(-)者更低,认为COX-2(+)是总生存率的独立预后因素。随后,Ferrandina等[62]又采用新辅助化疗及手术治疗33例局部晚期宫颈癌患者,发现9例复发,其中7例肿瘤/基质COX-2整合密度值(IDV)高,肿瘤/基质COX-2IDV高者无瘤生存时间和总生存率都降低,因此测定肿瘤/基质COX-2IDV有助于判断接受新辅助化疗及手术治疗的局部晚期宫颈癌患者的临床结局。KI-67指数升高与宫颈鳞癌预后差及其早期复发相关。Ho等[63]研究指出肿瘤的KI-67指数较低的患者5到10年生存率明显的比该指数较高的患者长,但该标志物和预后之间的关系仍有争议。另外,KI-67也可帮助预测患者对放化疗的反应。Kamoi等[64]研究表明在化疗过程中,增殖活性强且KI-67表达较高的肿瘤比表达低者的组织学反应更显著,因此化疗前KI-67标记指数的数值较高,而化疗后数值显著降低,可以帮助临床医师观察宫颈癌患者对辅助化疗的反应。关于MI、AI与宫颈癌预后的关系,意见尚不统一。Kokawa等[65]研究表明宫颈腺癌的凋亡指数明显高于鳞癌,在宫颈鳞癌中AI明显高者生存期明显缩短,并认为细胞凋亡可以作为评价宫颈癌预后重要指标,而Furuya等[66]的研究结论正好相反,他认为AI高者肿瘤恶性更低,预后更好。国内王平等[67]研究证实,AI与MI之间及AI/MI的比值与宫颈癌5年生存率之间呈正相关。此外,Garzetti GG等[68]动脉灌注顺铂及博来霉素治疗宫颈鳞癌时发现化疗有效病例肿瘤细胞p53表达较化疗无效者高;顺铂加阿霉素加5-氟尿嘧啶动脉灌注化疗前宫颈癌肿瘤细胞的PCNA指数越高,化疗后肿块缩小越明显。Ishiko O等[69]检测宫颈癌动脉灌注铂类化疗前后Bax的表达,化疗前Bax高表达者化疗效果及生存率较低表达者高; COX-2低表达者较COX-2高表达者5年生存率高。6、结语和展望宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一,传统治疗方法的局限和不足,使人们开始把目光转向辅助化疗。新辅助化疗在宫颈癌中的应用,大大提高了手术率,解决了许多以往难以解决的问题。NACT尤其适用于晚期复发转移和宫颈癌高危患者,有助于保留中青年患者的卵巢和阴道功能,提高生存率和生活质量。近年来,随着许多新的有效化疗药物的临床应用,宫颈癌NACT的近期疗效明显提高。目前,多数研究趋向于术前2~3个疗程的以铂类药物为基础的化疗能改善宫颈癌的治疗效果。NACT联合手术的前景令人鼓舞,而NACT联合放疗尚未取得明显疗效。影响新辅助化疗的内素很多,许多学者提出通过检测化疗前宫颈肿瘤组织中的环氧化酶-2(COX-2)的表达,有丝分裂指数(MI)、KI-67核抗原指数等可以预测肿瘤组织对NACT的敏感性,将有助于指导NACT的应用。总之, NACT正逐渐用于宫颈癌的治疗中,但在化疗药物、化疗方案、化疗途径以及疗效评价等方面还存在许多争议,很多问题有待进一步明确,其确切的临床意义还需要大规模的临床随机对照试验来进一步证实。然而,随着研究的不断深入和新的有效化疗药物的不断出现,相信在不久的将来,人们将会对NACT有更全面深入的认识,NACT在宫颈中的应用将更加科学规范,使更多的患者从中受益。参考文献(略):
1、宫颈癌的放化疗结合对于局部晚期的宫颈癌,无论是单独放疗还是单独化疗,效果都不容乐观。对于三期B的宫颈癌,局部放疗仍然有40%左右的复发率。过去对于宫颈癌治疗,临床医生认为加上化疗以后能够取得一个很好的效果。但是到底如何加化疗,加化疗是不是有一个明确的疗效却没有。近年来,一些大宗临床病例研究表明:在宫颈癌放疗初期阶段,或者放疗期间,或者放疗刚结束的时候,给予化疗会取得良好的疗效。 在美国,五个前瞻性研究表明:在宫颈癌放疗的同期加上化疗,其疗效比单独放疗要好。RTOG研究了403例病人,五年生存率单独放疗组是58%。如果加上化疗以后的,五年的生存率可以达到73%,这个结果有明显性的差异,因此他们得出结论,对于局部的晚期宫颈癌放疗同时加上化疗,能够明显的改善预后。另外的三个研究也得出了同样的结果。
摘要:目的 探讨紫杉醇联合铂类方案在局部晚期宫颈癌新辅助化疗中的疗效及不良反应.方法 2007年7月至2010年5月,中国医学科学院肿瘤医院共收治局部晚期宫颈癌(局部肿瘤≥4 cm)患者70例,其中Ⅰb2期45例,Ⅱa期2l例,Ⅱb期4例;鳞癌65例,腺癌3例,腺鳞癌2例;G1级6例,G2级26例,G3级32例,未分级6例.化疗方案包括紫杉醇(175 mg/m2、第1天)+卡铂(AUC4-5、第2天)或紫杉醇(175 mg/m2、第l天)+顺铂(75 mg/m2、分2 d给药),静脉滴注,间隔21 d,共1~2个疗程.结果 化疗前宫颈肿瘤直径为4~7 cm,化疗后肿瘤直径为2~5 cm,差异有统计学意义(P<0.001).全组完全缓解(CR)14例,部分缓解(PR)37例,总缓解率为72.9%(51/70).14例(20%)CR患者中,病理完全缓解12例(17.1%).有68例患者经新辅助化疗后可行手术治疗,手术率为97.1%,其中67例患者接受了广泛子宫切除+盆腔淋巴结清扫术,手术切除率为95.7%.术后病理完全缓解率为17.1%(12/70),术后淋巴结转移率为16.2%(11/70).不同临床分期之间缓解率存在差异,Ⅰb2期缓解率为80.0%,Ⅱa期为52.4%(P<0.05).鳞癌的缓解率为73.8%,高于腺癌和腺鳞癌(60.0%).肿瘤大小、组织学分级、术前新辅助化疗疗程数对疗效尤影响.结论 紫杉醇联合铂类的新辅助化疗可提高晚期宫颈癌患者的手术切除率,毒副反应轻,耐受性好,具有较肯定的近期疗效,适用于局部晚期宫颈癌的术前化疗.http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_zhzl201108015.aspx
最近,美国国立综合癌症网络(NCCN)公布了《2018年子宫颈癌临床实践指南》,为广大临床医生提供临床实践的参考。2018版指南主要更新了AJCC肿瘤分期等内容,现将内容整理与大家共享。一、背景宫颈癌是全球排名第四位的女性恶性肿瘤,严重影响女性精神及心理健康。指南指出,宫颈癌的发病率在美国女性虽然已有下降,但在拉美裔/拉丁裔、黑人和亚裔女性中仍然居高不下。据统计,2016年美国有12990例新发子宫颈癌患者确诊,其中4120人死于本病。在发展中国家,宫颈癌是女性癌症死亡的主要原因,故宫颈癌的诊疗工作迫在眉睫。二、发病原因指南提出,持续的人乳头瘤病毒(HPV)感染仍然是诱发宫颈癌的重要原因。宫颈癌的发病率可能与人口中HPV的流行有关。在宫颈癌发病率很高的国家,慢性HPV的流行率约为10%~20%,而低发病率国家的流行率仅为5%~10%。宫颈癌的其他流行病学风险因素包括:吸烟、分娩次数增多、长期服用口服避孕药、性交过早、性伴侣过多、性传播疾病史、某些自体免疫性疾病和慢性免疫抑制剂的应用等等。三、指南主要更新内容1.宫颈癌的分期本指南仍采用FIGO 2009临床分期。淋巴结间隙浸润(LVSI)不改变其分期。并根据区域淋巴结转移定义了N分期。区域淋巴结转移定义N分期2.影像学检查原则除非有禁忌证,指南中提及的MRI及CT均应进行增强扫描,但胸部CT不要求增强。宫颈癌Ⅰ期,对于要求保留生育能力的宫颈癌患者,首选盆腔MAI以评估病灶范围以及与宫颈口距离;对于不要求保留生育能力的宫颈癌患者,选择性MRI增强检查评估局部病灶范围(IB2首选推荐);全子宫切除术后若意外发现宫颈癌的患者考虑全身PET-CT或胸部、腹部、盆腔残留病灶。根据临床症状及转移病灶诊断,来选择合适的影像学检查。3.治疗(1)需保留生育功能的患者:IA1期-IB1期(多数推荐≦2.0mm)腺癌;不推荐小细胞、胃型腺癌和恶性腺瘤(微腺瘤癌);不推荐伴有高危和中危因素患者。微小浸润癌(ⅠA1期无淋巴脉管侵润者极少有淋巴转移):推荐采用锥形切除术(切缘阴性,整块切除,3mm阴性切缘)进行保守治疗;若切缘阳性,则应再次锥切或对宫颈全部切除。ⅠA1期伴淋巴脉管侵润与IA2期患者:亦可进行锥切(切缘阴性,整块切除,3mm阴性切缘),加腹腔镜下盆腔SLN显影或盆腔淋巴结切除;若切缘阳性:再次锥切或宫颈切除,加腹腔镜下盆腔SLN显影或盆腔淋巴结切除,若考虑SLN则应进行主动脉旁取样。ⅠB1期:对于病灶直径≦2cm需要保守治疗的患者。指南推荐,采用广泛宫颈切除术,加腹腔镜下盆腔SLN显影或盆腔淋巴结切除,若考虑SLN则应进行主动脉旁取样。广泛的宫颈切除术主要包括,经阴道广泛性子宫颈切除术(VRT)及腹部广泛性子宫颈切除术(ART)。VRT主要用于直径小于2厘米的患者。ART提供了比VRT更广泛的切除子宫旁组织,主要适用于病灶2-4cm的IB1期患者。保留生育功能的宫颈切除类型和适应证(2)不需要保留生育功能的各期患者:主要采用根治性手术或放疗+化疗。ⅠA1期不伴淋巴脉管侵润或极少有淋巴转移者:若锥切后,切缘阴性,有手术禁忌证者,建议定期观察;能进行手术的患者,建议行筋膜外全子宫切除术。若锥切切缘阳性,最好再次锥切以排除IA2/IB1;对于不典型增生者,首选切除筋膜外全子宫;若已确诊为宫颈癌,则行次广泛全子宫切除术+盆腔清扫。ⅠA1期伴淋巴脉管侵润者与IA2期:指南推荐应用次广泛全子宫切除术+盆扫,若考虑SLN,则进行主动脉旁取样。或进行盆腔外照射及阴道后装放疗。ⅠB1期及IIA1期:指南推荐应用广泛全子宫切除术+盆扫,若考虑SLN,则进行主动脉旁取样。或进行盆腔外照射及阴道后装放疗,加同期含顺铂化疗。IIB2、IIA2期:首选盆腔放疗及含顺铂同期化疗,加阴道后装放疗(1类);也可采用广泛全子宫切除术+盆扫;若病灶或子宫超出后装放疗范围或放疗效果不佳者,应用盆腔放疗,加含顺铂同期化疗及阴道后装放疗,加辅助全宫(3类)。部分IB2/IIA2、IIB-IVA者:首先应进行影像学评估:若淋巴结阴性则应用盆腔放疗及顺铂同期化疗,联合阴道近距离放疗(1级证据)。若盆腔阳性、腹主动脉阴性,则推荐盆腔放疗及顺铂同期化疗,联合阴道近距离放疗(1级证据)及腹主放疗。若盆腔、腹主均阳性,盆腔放疗及顺铂同期化疗,联合阴道近距离放疗(1级证据)及腹主放疗。若活检证实有远处转移:化疗加个体化放疗。IVB期患者:若有可治疗的局部病灶,则局部治疗;若无可治疗的局部病灶,则采用全身放疗及支持治疗。NCCN推荐化疗方案(3)术后辅助治疗“高危因素”:盆腔淋巴结阳性、切缘阳性和宫旁浸润。具备任何一个“高危因素”均推荐术后补充盆腔放疗联合顺铂同期化疗(1级证据),若阴道切缘阳性者,阴道近距离放疗可以增加疗效。“中危因素”:淋巴脉管间隙浸润、深层间质浸润和原发肿瘤较大。(4)复发宫颈癌治疗未放疗或复发位于放疗区域外,则考虑手术切除;若先前已放疗,中心性复发:盆腔廓清术±IORT(3类),仔细选择病灶<2cm患者行广泛子宫切除或阴道后装放疗。若为非中心性复发,采用个体化外照射±化疗,切除±IORT,单纯化疗。若已经播散性复发或远处转移,则应用全身化疗、支持治疗。随访:建议治疗后2年内每3-6个月随访一次,第3-5年每6-12个月1次,5年后每年随访1次。高危险组患者应缩短随访间隔,低危险组可适当延长随访时间。推荐至少1年进行一次TCT检查,有症状或疑似复发时,行影像学检查。小结:本版指南根据不同地区的经济条件的区别指导临床医生采取与当地相符合的影像学检查;对有生育要求及没有生育要求的女性提出不同的治疗方法。对子宫颈癌的诊疗具有明确的价值和意义。
1子宫颈癌是包括中国在内的发展中国家第一位常见的妇科恶性肿瘤,全世界每年大约有53万的新发病变和27.5万的死亡病例,中国分别都占1/5之一左右。我讲课的时候,通常以这两样张图来引起大家的重视。大致是说,每30-35个女性中,有1个会在一生的某个时期遭遇宫颈癌。每两分钟,世界上就有一个女性因宫颈癌死亡。换句话说,您如果用10分钟阅读完这篇文章,期间世界上已经有5个女性因为宫颈癌去世了。多么触目惊心的数字!幸运的是,宫颈癌是一种可以预防和治愈的疾病,因为它是由高危型人乳头瘤病毒感染(HPV)引起的疾病,而且有较长时间的癌前病变过程。这个过程有5~8年的时间,甚至说8-12年,这就给了医生和患者足够的时间和机会来阻击它。因此,目前对宫颈癌已经建立了有效的三级防控体系。2宫颈癌的第三级防控就是对宫颈癌的治疗,而宫颈癌的治疗方案主要取决于宫颈癌的临床分期。看看下面这两张图,我们先一起来看看宫颈癌目前采用的分期,稍微复杂。简单地说,I期(读作1期)的宫颈癌,就是肿瘤局限于宫颈,无论是显微镜下才能看得见的病变,还是长大到直径10cm,充满阴道,但还是局限于宫颈的肿瘤,都是I期,当然这必须细分,分为Ia和Ib,Ia又分为Ia1和Ia2,Ib又分为Ib1和Ib2,这不是本文的重点,不再详述。II期(读作2期)宫颈癌就是肿瘤已经发展到宫颈外的区域,又分为IIA期和IIB期。IIA期就是肿瘤除了累及宫颈外,还侵犯了阴道,但没有达到阴道的下1/3。而IIB期就是肿瘤从宫颈扩散到了子宫旁的组织,但没有达到盆壁。请特别注意IIB期这个词。因为,国际上的治疗共识是:如果宫颈癌是IIB期以上(含IIB期),最好的治疗手段就是放疗,而不是手术。因为所谓的宫颈癌根治术(或者称为广泛子宫切除术)已经不能保证能切除干净肿物,复发的危险很大。III期(读作3期)宫颈癌,就是比II期更严重。也分为IIIA和IIIB。IIIA就是宫颈癌侵犯阴道,而且已经达到阴道的下1/3,IIIB就是宫颈癌侵犯宫旁组织并达到盆壁。简单地说,就是宫颈癌向两侧和下方发展。IV期宫颈癌(读作4期宫颈癌),比三期更重。也分IVa和IVb。Iva是宫颈癌向前侵犯膀胱,向后侵犯直肠。但好歹病变都没有离开盆腔这一块儿地方。而IVb期,则是宫颈癌转移到了盆腔意外的区域,包括肝脏、肺部、脑部等区域。3说完了宫颈癌的分期,我们就来讨论宫颈癌的治疗方式了。看了下面这张图之后,请记住这样几句话。宫颈癌的初始治疗是放(化)疗和手术两驾马车,并驾齐驱,晚期患者或复发患者则是姑息性化疗。在宫颈癌的治疗中,尤其是在宫颈癌普查推广和HPV疫苗接种之前的时代,或者在偏远地区,由于很多患者就诊的时候已经超过了前面所说的IIB期,放(化)疗是最主要的、或者说唯一可选的治疗手段。所以,对宫颈癌患者而言,并不是不能手术就代表完全无法治疗了。这是必须要根除的错误观念!好了,有这几句话后,我们来说说宫颈癌的治疗选择问题,同样是几句话:理论上,任何期别的宫颈癌,都可以做放射治疗。放疗是机器操作,对技术的要求稍微小些,全球大部分地区都可以进行,包括非洲。而宫颈癌的手术属于大手术,术后的并发症较多,技术难度大,只有在医疗资源较好能够开展这项手术的地区才能获得。手术仅适合部分患者,这部分患者的条件是:(1)IIA期(含)以前的患者,也就是肿瘤没有宫旁侵犯。(2)年轻患者,需要保留卵巢功能和阴道功能。因为,第一,放疗中由于射线的照射,卵巢功能会受到很大损害(当然从技术上可以一定程度保护卵巢);第二,放疗之后会造成以阴道挛缩,未来性生活会有一定困难。由此可以看出,对于宫颈癌的治疗而言,放射治疗是普适的、放之四海而皆准的,而手术,则适用范围小得多,需要严格选择,否则对患者不利!换句话说,宫颈癌比较特殊,不是不能手术就没有希望了,放疗是一种很好的治疗。这是很多患者困惑的问题,也是我每次门诊都需要解释的问题之一。
患者:几年前我白带就经常是绿色 但是我一直没在意 以为是正常的 上个月我去东直门医院做了个常规检查 医生说我是宫颈重度糜烂 还有霉菌阴道炎 我当时都吓傻了 我想请教医生 我现在21岁 还有好几年才会生孩子 现在是不是做不了激光 冷冻之类的治疗 那我又怕会得宫颈癌 还想问医生 我现在是不是不能同房北京妇产医院肿瘤科宋芳:宫颈糜烂这一概念目前已从妇产科教科书中取消,取而代之目前称为转化区,是宫颈表面及宫颈管内细胞在激素等理化因素影响下不断移行的结果。 宫颈糜烂如果没有症状,如白带增多,同房出血等,是不需要治疗的。并且宫颈糜烂与宫颈癌之间没有任何关系,不用太担心。 您有白带增多的症状,可以阴道上些药治疗,物理治疗对于未婚者目前我院只有光疗对宫颈的弹性影响不大,其余方法不建议进行。北京妇产医院肿瘤科宋芳:一般来讲,在急性炎症期间,不建议同房,有加重炎症的风险。但是过了急性期,是可以同房的,但建议使用避孕套。避孕套除了可以避免性传播疾病外,在实际生活中,对于阴道炎症、宫颈炎症的防治也有一定效果。 因为相比较女性,男性多为病菌携带者,而自身没有症状。所以临床上,很多患者炎症经久不愈,或者反复复发,多是没有注意同房时的隔离工作。急性炎症期,建议男方也同时治疗。
会的,以下疾病也会导致CA-125值的升高:1)弥漫性盆腔炎2)子宫内膜异位症、巧克力囊肿3)盆腔炎性包块4)输卵管积水、积脓5)盆腹腔结核6)卵巢囊肿、子宫肌瘤7)任何原因导致的体腔上皮细胞破坏:如慢性肝炎、慢性胰腺炎等以上几种情况导致的CA-125升高多为轻至中度的升高,多在 200 U/ml以下。虽然CA-125升高并不完全意味着卵巢癌,但是它与卵巢癌的关系非常密切,它是上皮性卵巢癌(尤其浆液性腺癌)的主要标记,以35U/ml为临界值,诊断敏感度可达90%以上,所以如果体检时发现CA-125升高尤其超过了100 U/ml,一定要到医院做相关的检查,早期诊断,早期治疗。
宫颈癌放疗分哪些类型,技术上有何不同?宫颈癌放疗分两大类:体外放疗和腔内放疗。两者采用的放射线不同,适应症不尽相同,对于宫颈癌根治性放疗,一定要联合体外放疗和腔内放疗才能达到最佳效果,对于宫颈癌术后辅助放疗,除了少数切缘不尽的患者需要辅助腔内放疗之外,其他患者采用体外放疗即可。另外体外放疗根据放疗技术不同又可以分为二维放疗,适形放疗,调强放疗等等,腔内放疗也可以分为二维放疗和三维放疗。哪些患者可以做放疗?对于宫颈癌患者来说,几乎所有人都可选用放疗,早期宫颈癌可以选择手术治疗,同时也可以选择放疗,特别是一些合并症比较多,手术风险大,或者肿瘤比较晚,术前估计术后很可能需要辅助放疗的患者。而对于晚期宫颈癌来说不能够选择手术治疗,但是仍然可以选择放疗来治疗,甚至对于最晚期ⅣB期的患者都可以选择姑息性放疗。哪些患者不适合放疗?前面提到几乎所有宫颈癌患者都可以选择放疗,当然也有一些例外,主要的原因是放疗可以杀伤肿瘤,同时也会杀伤正常的器官,所以会有一些不可避免的副作用,例如放射性肠炎,卵巢功能损伤等等。所以对于一些年轻的、很早期的宫颈癌,例如ⅠA期宫颈癌,一般不选用放疗。哪些患者要做术前放疗?对于宫颈局部肿瘤巨大,手术比较困难的患者,现在一般选择在手术前先予以新辅助化疗加或者不加放疗,主要目的是使得肿瘤缩小,减少手术难度和术中出血等行相关并发症。根治术后要放疗吗?选择哪种方式?宫颈癌根治术后,如果术后病理存在复发的高危因素,也是需要辅助放疗的,一般采用体外放疗,当然如果存在阴道切缘不净或者肿瘤邻近切缘,还需要联合腔内放疗。宫颈癌腔内体外放疗如何选?对于宫颈癌的根治性放疗(不做手术,直接做放疗的患者采用的就是根治性放疗),应该联合体外放疗和腔内放疗,缺一不可。对于宫颈癌术后辅助放疗一般采用体外放疗,除非术后病理存在阴道切缘不净或者肿瘤邻近切缘。有炎症,应该腔内还是体外放疗?是否有炎症,并不影响放疗方式的选择,主要还是根据病情需要来定。什么是调强放射治疗?适用于哪些人?所谓调强放疗是三维放疗的一种,是指通过多个放射野大小以及剂量的精密计算,调整,使得我们需要照射肿瘤区域(临床上成为靶区)受到的照射剂量达到我们需要照射的剂量的同时,满足我们不希望照射的区域,也就是正常的器官组织受到的照射剂量尽可能的小,从而提高放疗的疗效,同时降低放疗的副反应。放疗后常见哪些并发症,怎么处理?放疗后最常见的并发症有骨髓抑制(白细胞低,血小板低,贫血等),放射性膀胱炎,放射性直肠炎,下肢淋巴水肿等。对于骨髓抑制可以采用加强营养,口服升血药物,注射相应的针剂等来治疗。放射性膀胱炎需要患者多饮水,如果有出血可以应用止血药物,另外可以中医治疗。放射性直肠炎可以采用灌肠,止血,中药等综合治疗。对于下肢淋巴水肿可采用针灸,按摩,中药等治疗。放疗前后的护理和注意事项?宫颈癌患者放疗期间以及放疗后要注意避免使用辛辣刺激的食物,特别是放疗期间。另外接受腔内放疗的患者应该坚持在放疗时和放疗后的阴道冲洗,以避免出现阴道狭窄和粘连。