郭子敬医生的科普号

再生障碍性贫血简称再障，是一组由多种病因所致的骨髓功能障碍，以全血细胞减少为主要表现的综合征。确切病因尚未明确，已知再障发病与化学药物、放射性、病毒感染及遗传因素有关。各年龄组均可发病，但以青壮年多见；男性发病率略高于女性。根据起病和病程急缓分为急性和慢性再障。 1987年第四届全国再障学术会议修订的再障诊断标准如下：①全血细胞减少，网织红细胞绝对值减少。②一般无脾肿大。③骨髓检查显示至少一部位增生减低或重度减低（如增生活跃，巨核细胞应明显减少，骨髓小粒成分中应见非造血细胞增多。有条件者应作骨髓活检等检查）。④能除外其他引起全血细胞减少的疾病，如阵发性睡眠性血红蛋白尿、骨髓增生异常综合征中的难治性贫血、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。⑤一般抗贫血药物治疗无效。

多发性骨髓瘤（MM）是第二最常见的血液学恶性肿瘤，虽然新药明显改善了预后，但多数患者最终仍会复发和产生治疗抵抗。免疫治疗是一种新兴的很有前途的MM治疗方法。 Elotuzumab是一种靶向细胞表面蛋白SLAMF7（它存在于骨髓瘤细胞和NK细胞）的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加NK细胞杀伤骨髓瘤细胞的能力，提供了对癌症的双重攻击。该药单药治疗复发/难治性MM的活性并不显著，但与其他抗肿瘤药物（如硼替佐米或来那度胺）联合应用时，抗骨髓瘤活性非常显著，改善了患者的响应率和临床预后。本文简要论述了elotuzumab的作用机制以及在临床前和临床试验中表现出来的疗效，包括其安全性和毒性。 活性机制 Elotuzumab为人源性免疫球蛋白G（IgG）1单克隆抗体，可特异性靶向作用于信号淋巴细胞激活分子家族成员7（SLAMF7）蛋白，可通过SLAMF7通路和融合蛋白Fc 段受体而直接激活自然杀伤细胞，也可靶向作用于骨髓瘤细胞上的SLAMF7，通过促进抗体依赖的细胞毒性（ADCC）与自然杀伤细胞的相互作用从而介导杀伤骨髓瘤细胞。 临床试验 1期临床试验 在第1个1期试验中，35例RRMM患者（中位年龄64.5岁）接受了剂量递增的elotuzumab治疗。结果显示，大多数患者在治疗期间发生了进展。虽然响应不佳，但研究数据促进了探讨elotuzumab联合其他抗骨髓瘤药物治疗MM的试验的开展。大多数常见的治疗相关不良反应为1~2级，包括疲劳、畏寒、发热、头痛、咳嗽、贫血、恶心和背部疼痛等，输液相关反应也较常见，但较轻微。 在另一项1期试验中，28例RRMM患者接受了剂量递增的elotuzumab（2.5–20 mg/kg）与硼替佐米的联合治疗，68%的患者达到了elotuzumab最大剂量。结果显示，该试验中最大耐受量未达，总缓解率（ORR）为48%，高危遗传学的患者ORR为70%，中位进展时间（TTP）为9.5个月。 而在另一项1期试验中，29例RRMM患者接受了elotuzumab（5、10和20mg/kg）与来那度胺和低剂量地塞米松联合治疗。结果显示，ORR为82%，曾接受过来那度胺治疗的患者ORR为33%。中位随访16.4个月，20mg/kg组的中位TTP未达。研究中未发现剂量限制性毒性（DLTs），最常见的不良反应为贫血、疲劳、恶心、腹泻、中性粒细胞减少和便秘，少数患者发生了3~4级中性粒细胞减少和血小板减少，89%的患者发生了输液相关反应，但多数较轻微。中位无进展生存期（PFS）为32.9个月。 2期临床试验 在一项2期试验中，152例RRMM患者随机接受了elotuzumab联合硼替佐米和地塞米松或硼替佐米和地塞米松治疗。结果显示，elotuzumab组ORR为65%，而对照组为63%，中位PFS为10个月，而对照组为7个月。两组中发生的不良反应相似，1~2级输液相关反应发生率仅5%。 在另一项2期研究中，73例RRMM患者随机接受了10 mg/kg或20 mg/kg的elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗，直至疾病进展。结果显示，ORR为84%，10 mg/kg组为92%，20 mg/kg组为76%。中位随访18个月，10 mg/kg组PFS为27个月，而较高剂量组为18.6个月。最常见的3~4级不良反应为白细胞减少。基于这些研究数据，研究人员设计了两项3期研究（ELOQUENT-1和ELOQUENT-2）），旨在比较来那度胺和低剂量地塞米松联合或不联合elotuzumab治疗新诊断MM和RRMM的有效性和安全性。 而在另一项2期研究中，40例患者接受了elotuzumab联合沙利度胺和低剂量地塞米松治疗，未达满意响应度的患者额外接受了50 mg/d的环磷酰胺。结果显示，总缓解率为40%，并且在1年时60%的患者维持了响应。 3期临床试验 ELOQUENT-2试验中，646例RRMM患者随机接受了elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗。结果显示，elotuzumab组的PFS和ORR分别为19.4个月和79%，均优于对照组（14.9个月，66%），并且在不同亚组中，elotuzumab均可表现出这种优势。随后的分析数据显示，elotuzumab组也表现出总生存期优势（43.7个月 vs 39.6个月），但仍需进一步随访。另外，两组的毒性均易耐受，但elotuzumab组的淋巴细胞减少更常见（77% vs 49%）。 基于ELOQUENT-2试验结果，2015年11月FDA批准了elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗先前接受过1~3种方案治疗后的MM患者。 ELOQUENT-1试验设计目的与ELOQUENT-2相似，但研究人群是新诊断的MM患者。750例不适宜自体干细胞移植的新诊断MM患者随机接受了来那度胺和地塞米松联合或不联合elotuzumab治疗。目前该试验的结果尚未发布。 进行中的1/2期试验 SWOG S1211研究旨在评估elotuzumab、来那度胺、硼替佐米和地塞米松治疗新诊断的高危MM患者的有效性和安全性。在该研究的第1阶段，6例新诊断的症状性MM患者完成了8个疗程的诱导治疗，并有5例患者完成了4个疗程的维持治疗（剂量调整后的elotuzumab、来那度胺、硼替佐米和地塞米松联合方案），结果显示elotuzumab并未额外增加治疗相关毒性。该研究的第2阶段正在进行，其结果尚未公布。还有两项2期研究正在探讨elotuzumab联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM患者的疗效。探讨elotuzumab联合其他IMiDs、PIs和/或其他新型药物的研究正在开展。另外，研究人员也正在探讨elotuzumab在高危冒烟型骨髓瘤患者中的应用。 总结 最近，elotuzumab与来那度胺和地塞米松联合方案已被批准治疗复发/难治性MM，并且也将有可能成为新诊断MM患者的治疗选择。安全性、有效性和耐受性数据均表现可观的前景。目前，相关研究正在探讨elotuzumab在与其他方案联合诱导中的作用、在维持治疗中的作用以及治疗高危无症状性MM的疗效。 单克隆抗体在MM治疗中占据了及其重要的地位，了解不良反应和试验干扰将有助于优化这些药物的应用。在过去的20年里，很多新型药物联合方案已被批准治疗RRMM：卡非佐米联合来那度胺+地塞米松（KRD），ixazomib联合来那度胺+地塞米松（IRD），elotuzumab联合来那度胺/硼替佐米，帕比司他联合硼替佐米+地塞米松，daratumumab联合来那度胺+地塞米松（DRD）或单药方案。但是，比较这些方案之间的安全性和有效性并不简单。 Elotuzumab和daratumumab是目前研究最广泛的药物，并且也是唯一被批准治疗MM的单克隆抗体，并将有可能影响MM的治疗方法。研究表明，Elotuzumab联合来那度胺和地塞米松表现出最有前景的结果，但最佳联合方案尚未确定。对于高危患者而言，应首先选择三联方案，以确保更好地控制疾病和产生更好的预后，虽然有些方案表现出很高的疗效，但在选择时应根据药物可用性、先前响应和患者意愿等。 参考文献：Efficacy and safety of elotuzumab for the treatment of multiple myeloma.Expert Opin Drug Saf 2017 Jan 6 延伸阅读 1.[ASCO2015] Elotuzumab为多发性骨髓瘤提供新型免疫疗法 2.Elotuzumab已获EMA上市授权推荐

凝血指标比较让人头疼的一个特点是，同样的结果在不同的临床状况中可能提示截然相反的凝血状态，可谓翻脸比翻书还快，极易引起误解，在此罗列有代表性的指标并简要说明。 1．XIII因子降低 先天或获得性XIII因子缺乏通常与出血相关，XIII因子不仅促进稳定的交联纤维蛋白生成（此功能实际上所需XIII因子极少），而且可抵抗纤溶，因此有时即便中度减低也可引起出血，如术后、创伤等本身纤溶亢进的状况，我们在临床上即遇过多个XIII因子水平在20%~30%的术后反复出血病例。但鲜为人知的是，静脉血栓患者的XIII因子水平也是显著降低的，由于凝血酶的大量生成，促进了XIII因子的活化和消耗。所以一个低水平的XIII因子结果既可能提示出血风险，也可能提示血栓。 2．纤维蛋白原检测降低 低纤维蛋白原通常与出血相关，但部分异常纤维蛋白原血症中，纤维蛋白原结构异常，导致检测低水平，但实际可导致血栓形成。 3．D-二聚体升高 D-二聚体升高提示存在凝血激活及继发纤溶亢进，因此既可能出现在静脉血栓时，也可能出现在如有明显出血的DIC纤溶亢进期。 4．低纤溶酶原 先天性低纤溶酶原血症尽管可致纤溶障碍，但通常不会发生血栓，而常与各种炎症相关，不过抗凝治疗也是有效的。而临床上比较常见的低纤溶酶原往往提示存在纤溶亢进，表现为出血倾向。 5．抗凝蛋白（抗凝血酶、蛋白C、蛋白S）减低 这三种抗凝蛋白的先天缺乏是中国人群主要的遗传性易栓症，但临床上很多时候其降低可伴出血：如DIC、肝病或维生素K缺乏症（伴有凝血因子的消耗增多或合成减少）时。 6．狼疮抗凝物阳性 持续的狼疮抗凝物阳性通常提示高凝状态，也是获得性易栓症的重要指标，但极少数情况下，狼疮抗凝物以凝血酶原抗体为主时，可表现为II因子降低及出血。 7．血小板计数减低/增高 造血异常、感染、DIC等所致血小板减少通常提示出血风险，但也有很多情况的血小板减少可表现为血栓形成，如部分免疫性血小板减少、肝素诱导血小板减少及血栓性血小板减少，与血小板释放促凝物、激活补体、促进粘附及聚集等机制相关。 血小板增多症通常会增加血栓风险，但因同时伴有功能缺陷（如膜表面受体装配缺失）所致出血也并不少见。 8．血小板聚集率降低 二磷酸腺苷、花生四烯酸等诱导的血小板聚集率降低通常提示血小板功能减低，但在有的尚未使用抗血小板药的脑梗塞患者中也能见此现象，通常认为，由于活性高的血小板率先聚集于梗塞灶，循环中血小板相对活性低，或所谓代偿性“血小板衰竭”，此时采外周血检测可能不能反映局部的血小板活性。实际上以往相关文献中也常常得出矛盾的结果。

过劳，包括劳力过度、劳神过度和房劳过度三个方面。 ①劳力过度，又称“形劳”。 较长时间的过度用力，劳伤形体，或者是病后体虚，勉强劳作而致病情加重。血液病患者如过度劳力易耗气，损伤内脏的精气。 ②劳神过度，又称“心劳”。 长期用脑过度，思虑劳神，由于心藏神，脾主思，血是神志活动的重要物质基础，故用神过度，长思久虑，则易耗伤心血，损伤脾气，以致心神失养、脾失健运，加重病情。 ③房劳过度，又称“肾劳”。 房事太过，或手淫恶习，或妇女早孕多育等，耗伤肾精、肾气。肾主骨生髓，血液病房劳过度会加重髓海空虚。