吕志国医生的科普号

华山医院神经内科神经肌病亚专业组成立于2005年，目前已经建立包括临床、电生理、影像、生物标记、病理以及基因等多维度的诊断体系，目前肌肉和神经的年活检量超过250例，资料库中累计神经肌病标本2000例以上，具有丰富的临床病例资料（专业数据）。专业指导本亚专业组学科带头人为卢家红教授，组内有赵重波、朱雯华、林洁、奚剑英和罗苏珊等骨干医生，有高度的教学热情和丰富的教学经验，能提供一定程度的专业指导。定期学习定期开展的lab seminar和临床病理讨论是本专业组的重要学习形式，通过文献复习和病例实战更新知识结构和提供临床实战能力。

门诊有很多患者出现口齿不清，吞咽困难，加上既往有脑梗（或腔梗）的病史，都以为是脑梗导致的，但头部CT，MRI并没有发现责任病灶，最后没有准确的定位定性，按照脑梗治疗，症状没有缓解，也就葫芦神葫芦庙这样过去了，一般患者在半年之后会发现症状逐渐加重，说话越来越不清晰，饮水返呛，硬一点的东西都吃不了了。。。这是脑梗又加重了？？？其实不要忽略了一些早期以延髓肌受累的疾病，比如神经系统变性病，肌肉病，运动障碍性疾病，肌营养不良的特殊类型等。而较为常见的就是运动神经元病。运动神经元病是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病，包括肌萎缩侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis,AIS)、进行性肌萎缩、进行性延髓麻痹和原发性侧索硬化4种临床类型。ALS是运动神经元病中最常见的类型，一般中老年发病多见，以进行性加重的骨骼肌无力、萎缩、肌束颤动、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现，生存期通常3一5年。当下运动神经元时，受累体征主要包括肌肉无力、萎缩和肌束颤动。通常检查舌肌、面肌、咽喉肌、颈肌、四肢不同肌群、背肌和胸腹肌。而且有很多患者以舌肌、咽喉肌受累为早期表现，此时有经验的神经内科医师就会考虑运动神经元病的早期表现，进行诊治，考虑到运动神经元病的寿命问题，尽早发现，实质是争取了病人与家人陪伴时间。“To cure sometimes；To relieve often；To comfort always.”

具体方法如下： 1.使用甲基硫酸新斯的明试验时，成人肌肉注射1-1.5 mg，试验常见的恶心 、腹痛、腹泻、出汗、流涎等不良反应主要由胆碱能兴奋过度引起, 故临床在甲硫酸新斯的明肌肉注射的同时会配以肌肉注射阿托品0.5 mg，以消除其M型胆碱样不良反应;儿童可按0.02-0.03 mg/kg剂量给药，最大用药剂量不超过1mg。 2.注射前可参照MG临床绝对评分标准。记录1次单项肌力情况，注射后每10 min记录1次，持续记录60 min。以改善最显著时的单项绝对分数，依照公式计算相对评分作为试验结果判定值。 3.相对评分<25%为阴性，25%-60%为可疑阳性，>60%为阳性。 新斯的明试验阳性对重症肌无力（MG）诊断有很大辅助作用。

（1）胆碱酯酶抑制剂治疗：此类药物是治疗所有类型MG 的一线药物，用于改善临床症状，特别是新近诊断患者的初始治疗，并可作为单药长期治疗轻型MG 患者。不宜单独长期使用胆碱酯酶抑制剂，其剂量应个体化，一般应配合其他免疫抑制药物联合治疗。 胆碱酯酶抑制剂中溴化吡啶斯的明是最常用的胆碱酯酶抑制剂。副作用包括：恶心、腹泻、胃肠痉挛、心动过缓和口腔及呼吸道分泌物增多等。国内，一般最大剂量为 480mg/日，分 3-4 次口服。（2）免疫抑制药物治疗：①糖皮质激素：是治疗 MG 的一线药物，可以使 70%-80%的 MG 患者症状得到显著改善。糖皮质激素由于其强大的抗炎及免疫抑制作用，广泛应用于 MG 的治疗。目前常用于治疗重症肌无力的糖皮质激素，包括醋酸泼尼松、甲基强的松龙、地塞米松。使用方法：醋酸泼尼松 0.5-1.0mg/kg/d 晨顿服；或 20mg/d晨顿服（糖皮质激素剂量换算关系为： 5.0mg 醋酸泼尼松=4mg 甲基强的松龙=0.75mg 地塞米松），每 3 天增加醋酸泼尼松 5.0mg 直至足量（ 60-80mg）。通常 2 周内起效， 6-8 周效果最为显著。如病情危重，在经良好医患沟通基础上并做好充分机械通气准备下，可用糖皮质激素冲击治疗，其使用方法为：甲基强的松龙 1000mg/d，连续静脉滴注 3 天，然后改为 500mg/d，静脉滴注 2 天；或者地塞米松 10-20mg/d，静脉滴注 1 周；冲击治疗后改为醋酸泼尼松或者甲基强的松龙，晨顿服。视病情变化调整药物剂量，醋酸泼尼松或甲基强的松龙减量需要根据患者病情改善情况应个体化，如病情稳定并趋好转，可维持 4-16 周后逐渐减量；一般情况下逐渐减少醋酸泼尼松用量，每 2-4 周减 5-10mg，至 20mg 左右后每 4-8 周减 5mg，酌情隔日服用最低有效剂量。过快减量可致病情反复、加剧。成年全身型 MG 和部分眼肌型 MG 患者，为避免部分 MG 患者糖皮质激素减量过程中和糖皮质激素维持阶段病情波动（加重）、尽快减少糖皮质激素的用量或停止使用、获得稳定而满意的疗效、减少激素副作用，应早期联合使用免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环孢素 A 或他克莫司等。甲基强的松龙与醋酸泼尼松相比较起效快，无需肝脏转化直接发挥抗炎作用。抗炎作用是醋酸泼尼松的 1.25 倍，可迅速改善 MG 临床症状；甲基强的松龙与受体亲和力高，免疫抑制作用是醋酸泼尼松的 18 倍；副作用较少，对肝功能不全及联合使用免疫抑制剂的 MG 患者比较安全，疗效可靠；药物清除率不会因时间延长而增加，从而药物在体内可维持恒定浓度，避免其在体内维持剂量不足而影响疗效。使用糖皮质激素期间须严密观察病情变化，约 40%-50%的 MG 患者肌无力症状在 4-10 天内一过性加重并有可能促发肌无力危象，因此，对病情危重、有可能发生肌无力危象的 MG 患者，应慎重使用糖皮质激素；同时应注意类固醇肌病，补充钙剂和双磷酸盐类药物预防骨质疏松，使用抗酸类药物预防胃肠道并发症。长期服用糖皮质激素可引起食量增加、体重增加、向心性肥胖、血压升高、血糖升高、白内障、青光眼、内分泌功能紊乱、精神障碍、骨质疏松、股骨头坏死、消化道症状等，应引起高度重视。②硫唑嘌呤： 是治疗 MG 的一线药物。眼肌型 MG 和全身型 MG 皆可使用，可与糖皮质激素联合使用，短期内有效减少糖皮质激素用量。部分儿童（>3 岁）和少年 MG 患者经胆碱酯酶抑制剂和糖皮质激素治疗后效果仍不佳者，可慎重考虑联合使用硫唑嘌呤。因可致部分患者肝酶升高和骨髓抑制，服用硫唑嘌呤应从小剂量开始，逐渐加量，多于使用后 3-6 个月起效， 1-2 年后可达全效，可以使 70%-90%的 MG 患者症状得到明显改善。初始阶段通常与糖皮质激素联合使用，其疗效较单用糖皮质激素好；同时可以减少糖皮质激素的用量。单独使用硫唑嘌呤，虽有免疫抑制作用但不及糖皮质激素类药物。使用方法：儿童 1-2mg/kg/d，成人 2-3mg/kg/d，分 2-3 次口服。如无严重或/和不可耐受的不良反应，可长期服用。开始服用硫唑嘌呤 7-10 天后需查血常规和肝功能，如正常可加到足量。副作用包括：特殊的流感样反应、白细胞减少、血小板减少、消化道症状、肝功损害和脱发等。长期服用硫唑嘌呤的 MG 患者，在服药期间至少 2 周复查血常规、 4 周复查肝、肾功能各 1 次。有条件的情况下，建议在硫唑嘌呤用药前筛查嘌呤甲基转移酶基因缺陷，以减少硫唑嘌呤诱导的不可逆性骨髓抑制的风险。③环孢菌素 A：用于治疗全身型和眼肌型 MG 的免疫抑制药物。通常使用后3-6 个月起效，主要用于因糖皮质激素或硫唑嘌呤不良反应或疗效欠佳，不易坚持用药的 MG 患者；环孢菌素 A 也可早期与糖皮质激素联合使用，可显著改善肌无力症状，并降低血中 AChR 抗体滴度。如无严重副作用可长期和糖皮质激素联合使用，疗效和硫唑嘌呤相当，但副作用较少。使用方法：口服 2-4mg/kg/d，使用过程中注意监测血浆环孢菌素 A 药物浓度，并根据浓度调整环孢菌素的剂量。主要副作用包括：肾功损害、血压升高、震颤、牙龈增生、肌痛和流感样症状等。服药期间至少每月查血常规、肝和肾功能各 1 次，以及监测血压。④他克莫司（ FK-506）：为一种强效的免疫抑制剂。本药适用于不能耐受糖皮质激素和其他免疫抑制剂副作用或对其疗效差的 MG 患者，特别是 RyR 抗体阳性的 MG 患者；也可与糖皮质激素早期联合使用，以尽快减少糖皮质激素的用量，减少其副作用。他克莫司起效较快，一般 2 周左右起效。使用方法：口服3.0mg/d，有条件时检测他克莫司血药浓度并根据血药浓度调整药物剂量。快代谢型 MG 患者需要加大药物剂量，直到疗效满意为止。如无严重副作用，可长期服用。副作用包括：消化道症状、麻木、震颤、头痛、血压和血糖升高、血钾升高、血镁降低、肾功损害等。服药期间至少每月查血常规、血糖、肝和肾功能1 次。⑤环磷酰胺： 用于其他免疫抑制药物治疗无效的难治性 MG 患者及胸腺瘤伴 MG 的患者。与糖皮质激素联合使用可以显著改善肌无力症状，并可在 6-12个月时减少糖皮质激素用量。使用方法为：成人静脉滴注 400-800mg/周，或分 2次口服， 100mg/d，直至总量 10-20g，个别患者需要服用到 30g；儿童 3-5mg/kg/d（不大于 100mg）分 2 次口服，好转后减量， 2mg/kg/d。儿童慎用。副作用包括白细胞减少、脱发、恶心、呕吐、腹泻、出血性膀胱炎、骨髓抑制远期肿瘤风险等。每次注射前均需要复查血常规和肝功能。⑥吗替麦考酚酯（ MMF）：MMF 为治疗 MG 的二线药物，但也可早期与糖皮质激素联合使用。使用方法: 0.5-1g/次，每日 2 次。 MMF 与硫唑嘌呤和环孢菌素相比，较安全，对肝、肾毒副作用小。常见不良反应有胃肠道反应，表现为恶心、呕吐、腹泻、腹痛等。服用本药的 MG 患者，在第一个月 1 次/周全血细胞计数，第二、三个月每月 2 次，三个月后每月 1 次，如果发生中性粒细胞减少时，应停止或酌情减量使用本药。不能与硫唑嘌呤同时使用。⑦抗人 CD20 单克隆抗体（利妥昔单抗， Rituximab）： 利妥昔单抗可用来治疗自身免疫性疾病。在治疗 MG 时，适用于对糖皮质激素和传统免疫抑制药物治疗无效的 MG 患者，特别是抗-MuSK 抗体阳性的 MG 患者。作为成年MG 患者单一治疗药物，推荐剂量为 375mg/m2体表面积，静脉滴注，每周一次，22 天为一疗程，共给药 4 次。利妥昔单抗的治疗应在具备完善复苏设备的病区内进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护 24 小时，监测是否发生细胞因子释放综合征。对出现严重不良反应的患者，特别是有严重呼吸困难、支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止使用。副作用包括：发热、寒战、支气管痉挛、白细胞减少、血小板减少和进行性多灶性白质脑病等。在使用上述免疫抑制剂和/或免疫调节剂时定期检查肝、肾功能、血和尿常规等。如果免疫抑制剂对肝功能、肾功能、血常规和尿常规影响较大，或者出现不可耐受的副作用，则应停用或者选用其他药物。对 HBsAg 阳性且肝功能不全的 MG 患者，应慎重应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗，一般在治疗前 2-4周应该使用核苷（酸）类似物（ NAs）进行预防性治疗。（3）静脉注射用丙种球蛋白： 主要用于病情急性进展、手术术前准备的MG 患者，可与起效较慢的免疫抑制药物或可能诱发肌无力危象的大剂量糖皮质激素联合使用，多于使用后 5-10 天左右起效，作用可持续 2 个月左右。与血浆交换疗效相同，副作用更小， 但两者不能并用。在稳定的中、重度 MG 患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的用量。使用方法为： 400mg/kg/d静脉注射 5 天。副作用：头痛、无菌性脑膜炎、流感样症状和肾功能损害等。（4）血浆置换： 主要用于病情急性进展患者、肌无力危象患者、肌无力患者胸腺切除术前和围手术期处理、以及免疫抑制治疗初始阶段，长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第一周隔日 1 次，共 3 次，若改善不明显其后每周1 次，常规进行 5-7 次。置换量每次用健康人血浆 1500ml 和 706 代血浆 500ml。多于首次或第二次血浆置换后 2 天左右起效，作用可持续 1-2 个月。在使用丙种球蛋白冲击后四周内禁止进行血浆置换。副作用：血钙降低、低血压、继发性感染和出血等。伴有感染的 MG 患者禁用。宜在感染控制后使用，如血浆置换期间发生感染则要积极控制感染，并根据病情决定是否继续进行血浆置换。（5）胸腺摘除手术治疗： 疑为胸腺瘤的 MG 患者应尽早行胸腺摘除手术，早期手术治疗可以降低胸腺肿瘤浸润和扩散的风险。胸腺摘除手术，可使部分MG 患者临床症状得到改善，而部分 MG 患者可能在手术治疗后症状加重。对于伴有胸腺增生的 MG 患者，轻型者（ Osserman 分型Ⅰ）不能从手术中获益，而症状相对较重的 MG 患者（ Osserman 分型Ⅱ-Ⅳ），特别是全身型合并 AChR抗体阳性的 MG 患者则可能在手术治疗后临床症状得到显著改善。胸腺摘除手术后通常在 2-24 个月左右病情逐渐好转、稳定，用药剂量亦减少。部分 MG 患者经胸腺摘除手术治疗后可完全治愈；也有部分 MG 患者胸腺摘除术后几年、甚至数年后 MG 症状复发，但总体来说多数胸腺异常的 MG 患者能从手术中获益。一般选择手术的年龄为 18 周岁以上。 MG 症状严重的患者，除非怀疑高度恶性胸腺瘤，可以先药物治疗，如丙种球蛋白冲击等，待病情改善、稳定后再行手术治疗，有助于减少、防止手术后发生肌无力危象。需要紧急手术的患者，为防止患者手术后出现肌无力危象，术前可予丙种球蛋白等药物。（6）胸腺放射治疗：随着放射治疗设备改进，治疗技术日益成熟， MG胸腺放射治疗重新受到重视。此疗法适用于胸腺增生、全身无力、药物疗效不佳、浸润性胸腺瘤不能手术、未完全切除胸腺瘤或术后复发的患者。分次日量 1～2Gy ，每周 5 次，一般总量 50～60Gy ，可获疗效。（7）其他： 进行呼吸肌训练和在轻型 MG 患者中进行力量锻炼，可以改善肌力。建议患者控制体重、适当限制日常活动、注射季节性流感疫苗等均有益于病情的控制。

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