袁萍医生谈石骨症:婴儿型石骨症一般为常染色体隐性遗传疾病,百万分之一的发病概率;发病率极低,没有经验的医生很难诊断;患儿初发表现太常见,可能与感冒、咳嗽等病症类似;普通X光片可提示骨骼钙化而密度增大;可以通过基因筛查来进一步确定;夫妻携带致病基因的家庭,可通过第三代试管婴儿得到健康的孩子。戴奇侠的护理也变得格外小心,生怕手重了,“肝、脾破裂,孩子没了”。(插画:吴斌)文/ 实习生赵兰涛 编辑/ 南都记者吴斌北京儿童医院血液肿瘤中心病床上,一岁多的安安仰卧着,小小的拳头握着一支摇铃,轻轻作响。双目无法视物,声音搭起他感知这个世界的桥梁。越来越弱的心肺功能使他呼吸急促,肝脾肿大隆成小丘的腹部随之起伏。来到这个世界一年多时间,安安和他的父母挣扎在一种罕见病的阴影之下——石骨症。就像这个可怕的病名一样,安安的骨骼日渐变得像石头一样质密坚实,直至将造血的脊髓腔“侵占”到无法造出维持生命的最低血量。确诊三次骨髓穿刺都扎不进的“石头娃” 对于这种骇人听闻的疾病,身为医务人员的安安父母根本没有想过。四川省成都市大邑县骨科医院康复科医生袁国辉和护士戴奇侠在2016年10月28日迎来了安安,比预产期早了一天,一切都很顺利。 直到安安三个月大的时候,袁国辉发现小安安眼睛不追物,眼球震颤。母亲戴奇侠观察了安安许久,儿子的眼睛在水平线上不自主地左右晃动,无法固定看向一个物体。四川省人民医院和四川大学华西第二医院做的眼底筛查和核磁共振给安安宣判了——双眼视神经萎缩,大脑胼胝体发育不全。母亲戴奇侠观察了安安许久,儿子的眼睛在水平线上不自主地左右晃动,无法固定看向一个物体。 袁国辉夫妇想尽办法治疗,哪怕追回一丁点视力也行。当时安安眼睛虽然不追物但能感光,每次照明训练时,他能在黑暗中准确反应出光照的来向。每次电筒亮起,安安一双小圆眼朝着光的方向,微微眯起眼睛又睁圆,随着光源明暗变化,如此反复。 照电筒,是安安每日繁复的康复训练表中最简单的一项。隔一米的距离,光源对准单眼照射两秒再熄灭,如此反复持续两分钟,每日二十组。必做的,还有“滑滑梯”。趴在家里2.5米长的自制滑梯上,安安四肢不断蜷曲又伸展,小脑袋奋力地抬起、向前又落下。如同水蛭一样,利用这样的张弛,安安发育还不健全的身体才能坚持完成每日5组、每组15次的滑梯训练。 每日持续七八个小时的训练并不可怕,被捏住嘴巴灌中药也不可怕,让安安浑身颤栗的是针灸。母亲戴奇侠也于心不忍,从施针到拔针的40分钟里,安安哭得撕心裂肺,哭累了就睡,再从睡梦中哭醒。 早先的针灸医生会以一双眼睛为中心,在外围穴位上扎上一圈针。后来的医生会“扎遍全身”,登时安安仰卧在床上像只“小刺猬”。遇到不配合的时候,还得把小小的他绑在床上。 袁国辉夫妇心想,只有刺激强度达标了,康复训练方可奏效,所以他们行动决绝,不打一点折扣,也不允许安安偷懒。好像这种“残忍”也奏效了,坚持康复训练几个月,五六个月大的安安隔半米就能追物。虽然那物品在他眼中仍可能是一团“模糊的影子”,但在父母眼中是巨大的希望。五个月大时,安安好像停止了生长,身长和体重在此后7个月间一成不变。 可谁也没料到,安安视神经萎缩背后还有未浮出水面的可怖命运。五个月大时,安安好像停止了生长,身长和体重在此后7个月间一成不变。那时,安安抬不起头,行动发育迟缓,被四川省第一人民医院怀疑为脑瘫患儿。到了2017年7月,情况急转直下。他被查出严重贫血,脸色蜡白如纸。跑了几家川内大医院,贫血的成因仍是个谜。做了一系列检查,排除地中海贫血、溶血、营养不良性贫血后,只剩下查骨髓这一条路。然而,安安的骨头“像石头一样硬”,整整三次穿髓都失败了。先是在华西二院做了两次骨髓穿刺,“要么抽不出来,要么抽出来什么也查不到”。后辗转到成都妇女儿童中心医院进行第三次穿髓,也因骨头太硬扎不进去。第三次穿髓,临场一名有石骨症研究经历的医生留了心,结合贫血、眼球震颤、佝偻胸的表现,他建议安安拍次X光。石骨症能逃过基因筛查的眼睛,在射线的透视下却无所遁形。然而能解读石骨症临床特征的医生并不多,这是种罹患概率为百万分之一的罕见遗传病。安安在9个月大的时候才确诊为是石骨症。在确诊前,父母曾带他看访过十余家四川省内医院,先后被诊断为视神经萎缩、大脑胼胝体发育不全、脑瘫、重度贫血。确诊后,安安此前所有的表现都解释得通了。石骨症的病变是进行性的,这意味着,随着病程的发展,临床反应和并发症会逐渐浮出水面,一个个出现在安安的生命历程中,视神经萎缩、发育迟缓、贫血、多发感染、心肺功能退化……更致命的是,由于骨密度增大不断挤占骨髓腔的空间,骨髓将逐渐萎缩并失去造血功能。骨头的不断生长也将压迫周遭的一切身体组织,视觉、听觉神经、心肺等脏器都难逃厄运。骨髓不造血,但身体是变通的,安安的脾脏和肝脏逐渐开始代偿造血,但也只能解一时之需。沉重的负荷造成安安肝脾肿大,腹部高高隆起成小丘。戴奇侠的护理也变得格外小心,生怕手重了,“肝、脾破裂,孩子没了”。8月起,袁国辉夫妇三度带着安安来首都医科大学附属北京儿童医院就诊,那时他们才知道,能救安安的只有骨髓移植,最佳移植期在患儿六个月大之前。那时,安安已10个月大。如果早些知道是石骨症,早些来医院等移植,安安的治疗效果或许会好,他的视神经萎缩或许能在及时干预下减轻,并通过后期发育出代偿萎缩部分的视神经,戴奇侠常这样想。此后,安安病情几度反复,从七月至今保持着每月一住院的频率。去年12月份的肺炎住院三周,情况凶险。当时,一口痰卡在气管,安安怎么都呼吸不上来,“血氧蹭蹭蹭往下掉”,住进了ICU。戴奇侠说,安安的肺每况愈下。他身体一切的衰弱是按照石骨症病程来的。深推下去,这位瘦小的母亲不住颤抖,怕从此失去这个孩子。治病治病骨髓移植能让他们情况变好,但治疗费用压垮了这个家 能救安安的只有骨髓移植这一条路。但高昂的费用足以击垮整个家,还有两位医护工作者的尊严。 四处借钱,戴奇侠最怕听到“别治了”、“再生个健康孩子”……她无法放弃,即使倾家荡产,即使最后没救回来,“你看着孩子对你这样笑,没有别的念头,一定要救”。戴奇侠逗安安,他总能乐,眼睛笑成一条缝,露出四颗兔子般的小门牙。戴奇侠逗安安,他总能乐,眼睛笑成一条缝,露出四颗兔子般的小门牙。 戴奇侠最渴望听到的是病友们的鼓励。她所在的病友群,一些患儿接受骨髓移植后好消息不断传来,腿能走了,眼睛能感光了,耳朵能听到了。“病友们说能移植的赶快做,没有感染、没有排异的时候,你会看着孩子一点一点变好”。 “进仓”对于血液病患者而言,指的是进入骨髓移植的专用病房。安安也将在这个与外界隔离的无菌病房中做骨髓移植的准备。今年1月5日,安安插好经外周静脉置入的中心静脉导管。戴奇侠演示说导管从安安右臂静脉插入,到达心脏,留置在体内并成为今后注射和输送药物和血液制品的主要途径。由此,安安身上的注射针眼也会少许多。 然而,原定于9日的进仓计划有变。仓里有孩子感冒了,病房里也有。输完最后一瓶液,安安得回家躲几天。如果顺利,安安将在本周进仓,清髓,接受袁国辉半相合的骨髓移植。如果更顺利,抗排异情况好,袁国辉的骨髓能在安安身体里生根发芽,造出血来。 可治疗费用还没有着落。安安五个月时,袁国辉辞去了工作,家里断了粮。进仓的费用是35万,术后恢复、抗排异治疗也是个大窟窿。12月入院交的钱用尽,“已经欠费了”。袁国辉曾立志做零差评的好医生,也曾在大年夜值班时接过八十岁老大娘走了两道街特意端来的一碗面。如今,他束手无策。袁国辉曾立志做零差评的好医生,也曾在大年夜值班时接过八十岁老大娘走了两道街特意端来的一碗面。如今,他束手无策。 戴奇侠把安安层层裹严往家走。那时北京的大风正刮得广告牌哗哗作响,她慌忙拉开衣服把安安裹进去。北京西便门西里的出租屋每天都要通风两次,紫外线消毒两次,各处被消毒水擦得一尘不染。她说,每个血液病家庭都这样。定时定点泡在消毒水和消毒灯发出的紫外线里。 安安被奶奶抱坐在怀里,戴奇侠把指压式血氧仪夹在他手指时遭到反抗,便呵斥道,“不听话就把你放在床上”。安安喜欢的事不多,他喜欢被抱坐着,玩能发出声音的物品。 袁国辉说,在北京儿童医院,他曾接触过七八个石骨症患儿。乐乐就是其中之一,她在前年9月做了骨髓移植,如今,在抗排异药物的帮助下,术前由于骨密度增大趋于闭合的髓腔已有了“缝隙”。骨髓在她的身体里生长着,可谁也不敢掉以轻心。每周到医院检查两三次,通过血样检查和看诊调整药物。每日无菌饮食,除了另起炉灶,入口的食物还得用高压锅蒸20分钟灭菌。疾病诊断并不难,但太罕见,全看医生经验住院区必须尽量减少人员的往以控制疾病传播的可能,一个细菌或病毒就让这群免疫力低下的孩子们如临大敌。周身裹得严严实实,一顶帽子,一副口罩,只露出一双眼睛,血液肿瘤中心的孩子们长得“很像”,就诊经历也很相似。安安治疗走过的弯路,许多石骨症家庭也走过。“当时如果有一个大夫能告诉我们是石骨症就好了”,乐乐妈妈说,确诊前乐乐被查出视神经萎缩、贫血,但病因成谜。河南登封的石骨症“姐妹花”也是如此。姐姐王越出生后半年间出现视神经萎缩、眼球震颤、重度脑积水,前后跑了多家医院难以确诊。到北京儿童医院确诊前,王越长到七岁,并发症一个接一个出现,最严重的是随时可能夺去她生命的下颌骨骨髓炎。杨建勇的二儿子因查不到准确病因延误治疗失掉了生命。后来出生的小儿子也出现类似症状,后经中山大学孙逸仙纪念医院确诊为石骨症,结局由此改写。而后一家人辗转来到北京儿童医院,大儿子的全相合骨髓移植进了弟弟的体内,正蓬勃生长。石骨症并不难确诊,简单的X光片便能让钙化而密度增大的骨骼无所遁形。但是,百万分之一的发病概率,意味着医务人员石骨症的诊断能力并不像常见病那样能够被广泛掌握。中山大学孙逸仙纪念医院生殖中心遗传咨询医师袁萍告诉南都记者,要确诊石骨症需通过X光片检查骨密度并辅之以基因筛查。“石骨症患儿初发表现太常见,可能与感冒、咳嗽等病症无二”,再加上疾病过于罕见,没有其他临床或基因诊断辅助下,“完全看医生的诊疗经验”。但患儿血液检查异常和X光片骨密度增大在很大程度上能为石骨症做注解。她在2010年至今共接触过4例婴儿型石骨症基因样本,并帮助一个家庭通过第三代试管婴儿得到一个健康孩子。医学资料显示,石骨症,又称大理石骨症、原发性脆性骨硬化等,是一种罕见的骨发育障碍性疾病。主要特征为广泛的骨质硬化、骨密度增高、髓腔闭塞。类型不同,其临床表现有异,并发症或可有视神经萎缩、肝脾肿大、心肺功能退化、贫血、脑积水等。袁萍介绍,石骨症分婴儿型和成人型。前者恶性程度高,患儿出生不久便会能查出全血细胞减少,进而诱发感染等病发症。后者属良性,患者骨质较脆,大多因发生骨折查出病因。这两种类型石骨症都与遗传相关,只是由不同基因导致。婴儿型石骨症一般为常染色体隐性遗传疾病。骨髓移植被认为是唯一的治疗手段,但并非一劳永逸。由于致病基因难以根除,石骨症患儿的骨密度增大,骨骼会像石头一样质密、坚硬,从而挤占造血的骨髓腔。如果父母都是致病基因突变的携带者,按理论遗传概率,自然生产(不经过基因筛查和干预),75%的概率孩子只携带该基因突变不发病,25%的概率孩子发病。目前,骨髓移植被认为是唯一的治疗手段,但并非一劳永逸。由于致病基因难以根除,石骨症患儿的骨密度增大,骨骼会像石头一样质密、坚硬,从而挤占造血的骨髓腔。“骨髓移植更像是给患儿更新一次造血功能”,袁萍说。通过“重启”骨髓造血,再辅之以药物,患儿能逐渐恢复,但抗争之路并未终结。从事遗传研究多年,在袁萍看来,阻断致病基因遗传重在预防。目前可通过介入性产前诊断或第三代试管婴儿技术培育和遴选出表征健康的胚胎进入母体,从遗传层面预防。同时她也建议有石骨症家族病史或疑似携带该致病基因突变的人群做好针对性的基因筛查。“常规产检看不出石骨症患儿的异样,除非针对性地进行羊水穿刺的产前基因检测”。百万分之一的罹患概率,却并不为零。袁国辉夫妇对安安无法割舍也绝不放弃。他们曾目睹七八次手术仍坚定地救回孩子的父母;也曾见证同病房的孩子移植后肠排异却仍顽强的生命。只要安安活着,他的不幸,在戴奇侠眼中,可以穷尽一生去弥补。如今,北京儿童医院血液肿瘤中心的病房里,这些患儿的父母轮流看护。有些只能在每日定点四次开放的小窗口交换物品。他们行色匆忙,在擦肩而过之际,大副口罩掩面之下,露出一双眼睛,迫切地想读出希望来。只要安安活着,他的不幸,在戴奇侠眼中,可以穷尽一生去弥补。
黑斑息肉综合征(Peutz-Jeghers Syndrome,PJS),因为具有特别的嘴唇、颊部、手指等处皮肤的黑斑,是遗传性结直肠癌中最容易早期识别的一种。PJS为常染色体显性遗传病,致病基因在19号染色体上,下一代有50%的几率遗传患病父/母的致病基因,一生中有85%的概率发生肿瘤。PJS可以通过第三代试管婴儿技术来进行胚胎筛选,选择出不携带致病基因的胚胎植入子宫,进而孕育健康的下一代。
正常情况下,绝大多数女性出现绝经的平均年龄约为49~51岁,但仍有小部分女性出现了提前闭经。卵巢早衰( premature ovarian failure,POF)是导致育龄女性出现闭经且不孕的一种常见疾病,在小于40岁的女性中发生率约为1%~2%,小于30岁的女性中发生率为0.1%。卵巢早衰具有高度的临床表现和遗传的异质性。其临床特征是指女性在40岁之前发生闭经、血清高促性腺激素和低雌激素水平,同时伴烦躁、潮热、阴道干燥等围绝经期症状,可致不孕。【遗传学背景及机制】卵巢早衰的病因复杂,遗传、免疫、手术、化疗、放疗和环境毒素等均可导致。遗传因素是卵巢早衰患者的重要病因之一,包括染色体数目和结构异常(X染色体数目或者结构异常、X染色体与常染色体的相互易位,如X单体综合征、X三体综合征等),基因突变(如FMRI、FOXL2基因)等。这里侧重陈述已确定导致卵巢早衰的致病基因,如表27-5所示(OMIM数据库htpt:∥omim.org/entry/311360)。除此之外,还有部分数据库未收录的卵巢早衰相关基因,如与单纯型卵巢早衰相关基因PGEMCI, GDF9,INHA,FSHR,LHR,DMCI,MSH4,SPO11,Foxo3a,INHA,NANOS3,DACH2,eF4ENFl, SOHLE2等。与综合征型卵巢早衰相关基因包括GALT,ARE,POLG, BMPRIB,GNAS,EIF2B,ATM,LARS2等。卵巢早衰的发病机制目前尚不明确,超过50%的患者被认为是原因不明的特发性卵巢早衰。目前认为其两种可能的机制是:①原始卵泡数目过少;②窦前卵泡闭锁过快。【临床表现及诊断】卵巢早衰患者病因不同,临床表现多样。诊断要点为:1.年龄小于40岁2.原发性闭经,或继发性闭经时间大于3~6个月;3.间隔1个月以上2次基础FSH水平大于40U/L以及E2低值。辅助检查:超声检查可见子宫和卵巢偏小,窦卵泡数少。如合并身体其他部位或器官病变,则考虑为综合征型卵巢早衰。在排除免疫、手术及放化疗等外因后,仍然原因不明的卵巢早衰患者,考虑其遗传因素的可能性较大,建议进一步行遗传学分析(如染色体核型、致病基因突变检测)。【遗传学检测方法】遗传性卵巢早衰的遗传学检测方法见图27-1。【防治】目前较为广泛的治疗方案为激素补充治疗(HRT),至其生理性绝经时间(约50岁)。大多数治疗方案为雌激素补充治疗,如序贯疗法或口服避孕药。对于有生育要求的卵巢早衰患者而言,可考虑人工周期下接受供卵体外受精治疗,同时可避免了相关的致病基因突变的后代遗传。约有5%~10%的卵巢早衰患者有排卵现象或能成功妊娠。另一措施是冷冻卵巢组织,由于涉及人类冷冻非成熟卵后的体外生长和成熟技术有待完善,目前该方法尚未推广。此外,植入前遗传学诊断在卵巢早衰患者的应用目前尚无文献报道,其可行性值得商榷,主要原因在于卵巢早衰对于促排卵药物的反应不良,无法获得可利用的胚胎。因此,对于原发性卵巢早衰患者以及有卵巢早衰家族史的女性,建议行遗传学诊断并尽早妊娠。——本文摘自《生殖内分泌疾病检查项目选择及应用(第2版)》中本人所撰写的卵巢早衰相关部分,由人民卫生出版社于2016年出版。
最近,有不少患者揣着手里的染色体报告前来遗传咨询,“医生,我这个染色体异常结果怎么看呢?能否生育?对后代有没有影响?”细看后,绝大多数患者的染色体结果是一个称为“染色体多态性”惹的事儿。 图1正常男性染色体核型结果(G显带)什么是染色体多态性呢? 一般认为,染色体出现变异往往会造成疾病。但研究发现,在一部分正常的人群总也存在着特殊染色体位置的变异,而这就被称为染色体的多态性变异。图2常见的染色体多态性核型这些染色体多态性和什么有关呢?目前研究发现这些染色体多态性可能与不良孕产史,反复流产,散发性不孕不育相关。部分研究者还发现其与精神疾病的相关性。但这些多数基于回顾性统计学分析,而都不能解释其相关性的原因,对其致病机理尚不清楚。染色体多态性和不孕不育的关系?目前研究发现,染色体多态性在不孕不育人群中发生率较正常组高,特别是原发性女性不孕和男性不育,男性不育中常见于无精症,少、弱、畸精症患者。对于因不孕不育需要辅助生殖技术进行治疗的患者,多项研究均显示染色体多态性与IVF-ET(体外受精-胚胎移植)治疗结局(包括胚胎质量、种植率、临床妊娠率、早期流产率、继续妊娠率)无关。部分研究发现,考虑到男性染色体多态性与生精功能相关,第一代试管IVF治疗失败的夫妇建议下一周期直接进行卵胞浆内单精子注射(ICSI)辅助生殖技术治疗,更有利于受精率的提高。染色体多态性为什么会产生?它能遗传吗?染色体多态性的发生可能因为遗传所致,还认为与压力刺激相关。染色体多态性能根治吗?我该如何为后代打算?染色体多态性属于遗传物质的改变,目前尚没有针对这部分的基因治疗或药物。因其本身在部分正常人群中亦存在,不会造成重大疾病或影响,而对于不孕不育的致病原因尚不清晰,所以,不太建议患者因此做植入前遗传学诊断来治疗。对于来生殖中心就诊的不孕不育患者来说,解决生育问题是头等大事。如夫妇一方携带有染色体多态性,则有50%的可能会遗传给后代。而后代不一定会因染色体多态性而罹患类似疾病,可以考虑进行产前/产后染色体检查及诊断、随访观察,避免高龄生育带来的更多染色体变异。表1常见的染色体多态性分类多态性分类常染色体性染色体qh+1qh+,9qh+,16qh+Yqh+(又称Y≥18)qh-1qh-,9qh-,16qh-Yqh-(又称Y≤21)ps+,pss+13ps+,14ps+15ps+,21ps+,22ps+,14pss+pstk+13pstk+,14pstk+,15pstk+,21pstk+,22pstk+pstk-13pstk-,14pstk-,15pstk-invinv(9)(p12q13),inv(9)(p11q13),inv(9)(p12q21)inv(Y)注:“q”是染色体长臂;“p”是染色体短臂;“h”是异染色质节段(hetrochromatic segments);“s”是近端着丝粒染色体(13,14,15,21,22)短臂上的微卫星片段(有些称为“随体”;satellite);“stk”是连着“随体”的stalk;“+”增多;“-”减少;“inv”染色体倒位。文献出处:Schaffer LG, McGowan-Jordan J, Schmid M. 2012. ISCN 2013: An International System for Human Cytogenetic Normenclature, Karger, Basel.Madon PF, Athalye AS, Parikh FR. Polymorphic variants on chromosomes probably play a significant role in infertility. Reprod Biomed Online. 2005.11(6):726-32.Hong Y, Zhou YW, Tao J, Wang SX, Zhao XM. Do polymorphic variants of chromosomes affect the outcome of in vitro fertilization and embryo transfer treatment? Hum Reprod. 2011.26(4):933-40.Liang J, Zhang Y, Yu Y, Sun W, Jing J, Liu R. Effect of chromosomal polymorphisms of different genders on fertilization rate of fresh IVF-ICSI embryo transfer cycles. Reprod Biomed Online. 2014.29(4):436-44.ípek A Jr, Mihalová R, Panczak A, Hrková L, Janashia M, Kaspíková N, Kohoutová M. Heterochromatin variants in human karyotypes: a possible association with reproductive failure. Reprod Biomed Online. 2014. 29(2):245-50.Bhasin MK. Human Population Cytogenetics: A Review. Int J Hum Genet. 2005. 5(2): 83-152.Minocherhomji S, Athalye AS, Madon PF, Kulkarni D, Uttamchandani SA, Parikh FR. A case-control study identifying chromosomal polymorphic variations as forms of epigenetic alterations associated with the infertility phenotype. Fertil Steril. 2009.92(1):88-95.本文系袁萍医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。