李茹恬医生的科普号

这两天门诊连续来了两位复诊患者让我颇为感慨。其中一位是81岁的老年女性，盆腔肉瘤术后复发。鼓楼医院肿瘤科团队为她精心设计了治疗方案，以精准放疗为核心，在放疗剂量设计上，针对病灶的特点，不同部位给予不同的放射剂量。放疗过程中，患者没有出现明显的不舒服，各项检查治疗也基本正常。此后患者没有定期复查，近期她在当地医院复查了CT，由于病灶显著缩小，家属又没有携带既往的CT，当地医院的CT甚至没有发现问题。患者的儿子大为惊讶，来门诊问我：为什么我们当地的医生说我妈妈体内没有病灶？经过我的解释后，家属也非常惊喜。患者治疗前后的CT治疗后病灶很小，当地医院的CT未发现异常另一位患者是一位老年的胸腺鳞癌患者，诊断时肿瘤直径已经达到了十几公分，而且肿瘤压迫心脏，合并心包积液和胸腔积液。当时患者身体虚弱，食欲下降，并有胸闷等症状。我们同样对患者进行了以精准放疗为核心的综合治疗，并且个体化设计了放疗射野和剂量。经过放疗，患者的症状大为改善，胃口好转，体重增加。复查发现，不仅肿瘤明显缩小，而且心包积液和胸腔积液也消失了。红色所示为病灶，显著缩小黄色所示为胸水，基本消失“放疗”一直是许多患者非常害怕的一个词语，很多患者对于放疗都存在很大的误解，极端的想法包括“是不是只有没有办法了才放疗”？“有人说放疗了人就不行了”。实际上，合适的放疗，可以有效控制疾病进展，改善生活质量，对于老年人，合理设计的放疗可以减少药物治疗的全身性不良反应。患者对于放疗产生这样的误解，最重要的原因是，放疗在很多地方至今没有作为肿瘤综合治疗的有机组成部分，而是“单打独斗”，放疗的时机、计划都未必最合适；此外，放疗设备近年来越来越精准，已经不是几十年前的“普放”时代，新型的放疗技术可以更好地保护正常器官，减少不良反应。鼓楼医院肿瘤科作为放化疗综合性科室，一直将放疗作为肿瘤综合治疗的有机组成部分，在最恰当的时机，采用最恰当的方式进行放疗，并采用TOMO放疗等新技术，有效提高了肿瘤综合治疗的疗效。

硬纤维瘤（Desmoid Tumors）是一种罕见的肿瘤，发病率为2~4人/百万，占所有肿瘤的0.03%。由于硬纤维瘤患者多为年轻人，诊断后，大多数患者都急切地想开始治疗。但是，和绝大多数肿瘤不同的是，有50-60%的硬纤维瘤，在诊断后，并不会生长；不仅如此，有20-30%的硬纤维瘤患者，肿瘤有自发地可能慢慢缩小，甚至消失。由于硬纤维瘤存在这个特征，这个疾病的一线（首选）治疗方法非常独特，那就是，积极的监测。“积极监测”是指通过每3~6个月进行一次的磁共振成像对肿瘤的体积、边缘等进行的评估。如果肿瘤持续增大，症状不断加重，可以考虑手术等治疗方法。对于在监测阶段发现肿瘤持续生长的患者，则采取治疗。治疗的手段包括手术、放疗、化疗、靶向治疗等。但需要注意的是，对于硬纤维瘤，不恰当的手术切除可能会提高硬纤维瘤的复发率和死亡率，大范围的切除也可能导致器官功能损害，手术后，硬纤维瘤也有约20-40%的局部复发率。非手术治疗手段，例如化疗、放疗以及靶向治疗，都有一定的疗效，但是不能够根除疾病。因此，对于刚刚诊断硬纤维瘤的患者，特别是肿瘤不大，没有明显症状的患者，优先的疗法是“积极监测”，积极监测一方面不是“坐以待毙”，而是在理解疾病性质后，采取的方法；另一方面，积极监测也不是“放任不管”，一定要定期、规律的采取正规的方式复查。总之，硬纤维瘤是一种特殊的肿瘤，对该疾病的治疗，一定要针对疾病的特征，从疾病全程管理角度采取治疗方法，最终目标是延长患者的疾病控制时间，提高患者的生活质量，让他们尽可能正常的生活。 （位子健 南京中医药大学 研究生；李茹恬 南京鼓楼医院 主任医师）

1.免疫检查点治疗的常见不良反应及预防南京鼓楼医院肿瘤中心李茹恬在免疫检查点抑制剂（扩展阅读）的应用中，存在着两个矛盾的问题：一方面，和化疗相比，免疫检查点抑制剂的副作用更低，一般认为，发生比较明显不良反应的几率，免疫检查点治疗只有化疗的1/3-1/5[1-4]。但另一方面，“免疫相关不良反应”不可忽视，严重的免疫相关不良反应也有死亡的报道。那么，免疫检查点治疗，到底是安全、还是不安全呢？免疫检查点治疗的不良反应的发生机理十分复杂，简单来说，有两种情况：1、“误伤”：免疫检查点抑制剂有时候会“误伤”正常的组织和器官，但是，这和化疗引起的“误伤”不太相同。大部分情况下，这种“误伤”比较轻微，极少数情况下会发生“严重误伤”；2、“用力过猛”：免疫细胞杀伤肿瘤时，会释放许多炎症因子，在少数情况下，免疫细胞过度活化，产生了过量的炎症因子，就有可能对正常器官系统产生损害。医学上，我们把这种情况形象地称为“细胞因子风暴”。而在什么情况下会产生“误伤”和“用力过猛”，目前还没有非常准确的预警方法。这就使得对于免疫检查点抑制剂导致的严重不良反应的监测和及时处理，显得十分重要。举个类似的例子：化疗就像是坐汽车，坐汽车的程序很简单，坐上去就可以了，但是汽车相关的交通事故的发生率及死亡率均不低；而免疫检查点治疗就像是坐飞机，飞机实际上是最安全的交通工具，很少会出事，但一旦飞机出现故障，后果不堪设想。因此，坐飞机前，我们反而要经过严格而繁琐的安检，一旦有安全问题，也会推迟或者取消起飞。对于患者，虽然免疫检查点抑制剂在“挂水”时显得十分“简单”：没有化疗时候的各种药物预处理，也不会恶心呕吐，但免疫检查点抑制剂的使用，更需要由经验丰富的专科医师进行，其间特别需要注意的是：1、各项检查不能偷工减料，比如定期检测各个器官系统功能，需要比较多量的抽血；2、出现不适，要及时就医，因为这类不良反应重在早发现，早处理；3、对于严重不良反应，要有一定的心理准备；4、大多数免疫检查点治疗相关的不良反应，出现在用药前3-4个月，因此在用药的前几个月，更需要加倍小心，听从医嘱。作为一种全新的治疗，免疫检查点抑制剂导致不良反应的机理也是和以往的药物不同的，随着我们对这种药物的认知越来越深入，希望能够更好地处理这个问题，让更多的患者安全用药。参考文献［1］FehrenbacherL,etal.Lancet2016; 387(10030): 1837-1846.［2］Horn L, et al. J Clin Oncol 2017; 35(35):3924-3933.［3］Wu YL, et al. 2018 AACR Abstract CT114.［4］Herbst RS, et al. Lancet 2016; 387(10027):1540-1550.［5］Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. N Engl J Med 2018; 378(2):158-168.扩展阅读：认识“免疫检查点治疗”（上）；认识“免疫检查点治疗”（下）

免疫检查点治疗的特点（扩展阅读），使其具有非常明显的优点，主要包括：南京鼓楼医院肿瘤中心李茹恬1、副作用较小：与常见的化疗相比，化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会对处于旺盛代谢中的正常细胞（最典型的就是头发和白细胞）产生一定的毒性。这就好像是在战争中投下炸弹，会误伤平民。但是，免疫检查点治疗并不直接杀伤肿瘤细胞，而是定点“武装”士兵。这使得免疫检查点药物的应用更加“舒适”。例如，患者在应用免疫检查点抑制剂时，不会脱发，不需要像接受化疗前那样，要用止吐药、抗过敏药等药物预处理，用药期间也不需要频繁复查血液指标，药物本身也没有静脉刺激性。2、疗效更好：许多临床研究都表明，对于同样的病人，与化疗相比，免疫检查点治疗的疗效更好，疗效的维持时间也会相对更长。但在具有上述优点的同时，免疫检查点治疗也着不可忽视的不足：1、疗效仍然有待提高：虽然免疫检查点治疗比化疗的疗效更好，但并不是“无往不利”的神器。例如对于晚期“非小细胞肺癌”的患者，采用免疫检查点抑制剂和采用化疗，患者的五年生存率（第五年存活的患者的比例）分别为2.6%和13.4%[1]，虽然后者较前者有很大的提升，但依旧是非常低的；此外和靶向治疗相比，什么样的人会对免疫检查点治疗有效，目前也没有十分明确的结论；2、副作用不可忽视：虽然免疫检查抑制剂的副作用总体低于化疗，但也仍旧有着其特有的副作用。免疫检查点治疗的副作用特点有二：首先，虽然大多数副作用比较轻微，但有少数的严重副作用，甚至危及生命，不可忽视；第二，免疫检查点治疗，由于其作用机理和放疗、化疗等治疗方法完全不同，所以免疫检查点相关的副作用和放化疗的副作用有很大的不同，对这类副作用，我们也正在积累经验。免疫治疗相关心肌炎的死亡率高达38%，这是一个非常可怕的数据[2]因此，对于免疫检查点治疗，其特点在于：这是一种非常有效的治疗方法，但这种药物的应用，却需要高度专业化的知识，不管是药物的选择、应用，都需要在有经验的医疗机构进行，患者在药物应用过程中，也要充分听从医生的指导，最大程度保证安全。对于免疫检查点治疗的具体特点、疗效，以及副作用的防治，敬请关注本平台后续的推送。参考文献：[1]Gettinger S, et al. Poster at 2019 Fall Meeting of the Florida Society of Clinical Oncology.[2]Wang DY,etal.JAMA Oncol. 2018. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3923.扩展阅读：认识“免疫检查点治疗”（上）

2018年，来自德克萨斯大学的研究者詹姆斯·艾利森（James P.Allison）和日本京都大学的本庶佑（Tasuku Honjo）两位科学家因为“发现抑制负向免疫调节的新型癌症疗法”获得了诺贝尔医学和生理学奖。南京鼓楼医院肿瘤中心李茹恬南京鼓楼医院肿瘤中心李茹恬南京鼓楼医院肿瘤中心李茹恬也就是在同一年，代表性的免疫检查点抑制剂：PD-1单抗，正式被批准在国内上市。病人常常将以PD-1单抗为代表的药物称为“免疫治疗药物”。PD-1单抗在国外的上市时间是2014年，因此，在2014年之后的4年，这个药物被蒙上了神秘的面纱，被称之为“神药”。那么，PD-1单抗到底是不是“神药”？它的作用原理又如何呢？首先我们需要知道的是，“肿瘤免疫治疗”是一大类的治疗手段。其中一个重要的组成部分是“免疫检查点抑制剂”，而PD-1单抗，正是免疫检查点抑制剂的一种。因此，PD-1单抗并不是“肿瘤免疫治疗”的全部。肿瘤细胞（罪犯）为了逃脱免疫细胞（警察）的杀伤，会采用许多种方式（扩展阅读）。其中有一种方式，就是利用“免疫检查点”。免疫检查点分子类似于免疫细胞的“刹车”。肿瘤细胞十分“狡猾”，往往在其细胞表面，高表达“刹车”分子的配体。这就相当于，踩住了“刹车”，使免疫细胞失去了杀伤肿瘤的能力。在这些“刹车分子”中，PD-1就是最主要的一种。科学家们发现这个机理后，便采用现代制药技术，合成了“PD-1单克隆抗体”，这种抗体可以“抢”在肿瘤细胞之前，和免疫细胞表面的PD-1分子相结合。这种结合就像是在“刹车”贴了一块仙人掌，肿瘤细胞就没有办法去“踩刹车”，从而使免疫细胞恢复了杀伤肿瘤的功能。因此我们将这种药物，称为“免疫检查点抑制剂”。免疫检查点抑制剂和传统的抗肿瘤治疗手段有很大的区别：传统的抗肿瘤治疗手段，例如放疗和化疗，是直接杀伤肿瘤细胞，类似于战争中直接投炸弹；而免疫检查点治疗则是特异性地激活免疫细胞，相当于在战争中，让士兵和武器变得更加强大。因此，2018年诺贝尔奖颁奖词中，将其称为“抑制负向免疫调节的新型癌症疗法”。目前，国内已经上市的免疫检查点抑制剂，有三类，分别是：PD-1单抗；PD-L1单抗：PD-L1是肿瘤细胞表面的分子，PD-L1单抗，相当于“绑住”肿瘤细胞“踩刹车的脚”，以及抗CTLA-4单抗：这是免疫细胞上的另一个“刹车”。此外，还有针对一些新发现的“刹车”的新型药物，正在研发中。至于不同的免疫检查点抑制剂的区别，应当如何正确应用，患者可以和您的主诊医生讨论。扩展阅读：免疫和肿瘤免疫

肿瘤疫苗是肿瘤免疫治疗的重要组成部分。人体的免疫细胞具有杀伤“外来者”的特性，但肿瘤疫苗研发的难点在于：肿瘤细胞和人体的正常细胞高度相似，许多在肿瘤细胞高表达的蛋白，在人体的正常细胞，也会有一定程度表达，这使得人体的免疫细胞很难将肿瘤视为“外来者”。南京鼓楼医院肿瘤中心李茹恬近年来，随着生物医学各个技术的发展，肿瘤疫苗的研究也出现了突破性进展。主要表现在两个领域：1、新抗原疫苗：新抗原是指肿瘤因为突变产生的抗原，这种抗原是正常细胞不具备的；2、癌睾抗原疫苗：癌睾抗原是一类仅在肿瘤以及睾丸、胚胎、胎盘组织中表达的抗原，正常人体细胞并不表达（睾丸和胚胎因为有生理屏障的存在，免疫细胞无法到达这些区域）。换言之，以新抗原及癌睾抗原为基础的疫苗，可以使机体的免疫细胞将其看作“外来者”，从而进行杀伤。新抗原和癌睾抗原的表达，是软组织肉瘤最重要的免疫的特点之一：首先，许多软组织肉瘤，高表达癌睾抗原，软组织肉瘤常见的癌睾抗原包括：NY-ESO-1，MAGE家族，PRAME等；其次，软组织肉瘤因为染色体异位，产生了新的融合蛋白，可作为新抗原，例如滑膜肉瘤中的SYT-SSX融合蛋白[1]，横纹肌肉瘤中的PAX3/FKHR融合蛋白[2]等。以上的特点都提示，新一代的肿瘤疫苗，在肉瘤领域极具潜力。目前基于癌睾抗原和融合蛋白抗原的疫苗，都有小样本的临床研究报道，具体见下表：NA = not applicable结果不适用; PFS = progression-free survival 无进展生存期（可以近似理解为药物可以控制疾病多久）以上这些临床研究结果，部分已经总结起来有以下一些特点：1、副作用小，患者耐受性好：大部分疫苗都没有明显的毒副作用，部分有注射部位红肿，一过性发热、乏力等；2、大部分疫苗可以诱发针对抗原肽的免疫反应；3、从临床疗效上看，总体疗效并不明显。针对肉瘤癌睾抗原和新抗原的疫苗，临床疗效欠佳，是因为在大多数临床研究中，疫苗并未和其他抗肿瘤治疗联合应用，因此，疫苗虽然产生了特异性的免疫反应，但这种免疫反应，只是“星星之火”，如果不联合其他手段，往往难以达到理想的抗肿瘤效果。我们团队在前期针对实体瘤的新抗原疫苗临床试验中发现，将新抗原疫苗，与放疗或/和免疫检查点治疗联合，可在精准诱导出针对肿瘤的免疫反应后，将其“放大”，产生显著的抗肿瘤效果。这说明，肿瘤疫苗只有作为肉瘤免疫综合治疗的重要组成部分，和其他手段合理协同，才有望产生理想的疗效。目前，针对软组织肉瘤的免疫综合治疗临床研究正在设计中，希望未来可以为肉瘤患者提供更多有效的治疗策略。[1] Somaiah N et al.Clin Cancer Res, 2005，25 (19), 5808-17[2] Dagher R, et al. Clinical Trial Med Pediatr Oncol,2002, 38 (3), 158-64[3] MAHVI D M, et al. Hum Gene Ther, 2002, 13(14): 1711-1721.[4] Dillman R, et al. Cancer Biother Radiopharm, 2004, 19(5): 581-588.[5] Kawaguchi S, et al. J Transl Med, 2005, 3(1): 1.[6] Finkelstein S E, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2012, 82(2): 924-932.[7] Kawaguchi S, et al. Cancer Sci, 2012, 103(9): 1625-1630.撰写：李茹恬（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导） 王欣玥（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士研究生）审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）

2016年4月，年仅22岁的晚期滑膜肉瘤患者魏则西不治去世，引发了广泛的社会关注，因他此前曾受某搜索引擎竞价排名误导，在某莆田医院接受了所谓“肿瘤生物免疫疗法”，使得“免疫细胞疗法”被推上了风口浪尖，不久后，原国家卫计委紧急叫停了细胞免疫疗法的临床应用，直到2019年《体细胞治疗临床研究和转化应用管理办法（试行）》出台，免疫细胞疗法才重新获批用于临床。事实上，免疫细胞疗法，是免疫治疗的一个重要组成部分，发展至今，已经有三十余年的历史。早期的细胞疗法难以做到对于肿瘤的特异性杀伤，特别是在单独应用时，往往疗效不佳，甚至于被一些机构利用。近年来，随着生物技术的发展，通过“改造”免疫细胞来“制造”出具有特异性杀伤能力的免疫细胞已成为可能。其中，CAR-T和TCR-T细胞疗法，在一些肿瘤患者身上，产生了明显的临床获益[1]。TCR-T和CAR-T结构示意图[2]魏则西所患的滑膜肉瘤是一种恶性软组织肉瘤，这种肿瘤最初可能对全身治疗敏感，但晚期治疗却面临较大困难[3]。值得注意的是，滑膜肉瘤广泛高表达癌睾抗原NY-ESO-1[4]。基于这个抗原构建的TCR-T细胞，可以通过识别NY-ESO-1，特异性杀伤肿瘤细胞。在Ⅰ期临床试验NCI08-C-0121中，Robbins等[5]用NY-ESO-1特异性TCR-T治疗6例晚期滑膜肉瘤患者，客观缓解率为67%（4/6）。在该疗法的Ⅱ期临床试验NCT00670748中，11例NY-ESO-1阳性滑膜细胞肉瘤患者中有1例病灶完全消失，疗效维持6个月，10例患者病灶显著缩小[6]。另一项临床试验NCT01343043显示，使用靶向NY-ESO-1的TCR-T治疗转移性滑膜肉瘤患者，客观缓解率为50%（6/12），包括1例患者病灶完全消失CR和5例患者病灶显著缩小，平均维持时间8个月[7]。以上结果，显示了针对NY-ESO-1的TCR-T技术在滑膜肉瘤领域的应用前景。CAR-T细胞疗法是另一种和TCR-T略有不同的新型细胞疗法，基本原理也是通过生物技术，让CAR-T细胞识别肿瘤表面的某个抗原，然后进行特异性杀伤。目前，CAR-T在白血病等血液系肿瘤中，取得了很好的疗效。软组织肉瘤细胞表面有多种抗原高表达，其中可作为CAR-T细胞识别靶点的抗原包括HER2、GD2、IL-11RA、FAP、B7-H3, CD44v6, IGF1R和ROR1等，目前有多项临床试验正在开展[8]。但是，肿瘤特异性免疫细胞在治疗实体瘤时有效性和安全性仍然面临考验。与血液系统肿瘤不同，实体瘤周围有肿瘤免疫微环境这一坚硬的“城墙”和免疫抑制细胞这些“卫士”，TCR-T和CAR-T 需要“过五关斩六将”后才能浸润肿瘤，数量和活力常常受损。另外，肿瘤细胞为了躲避TCR-T/CAR-T细胞的攻击，会改变自身表达的可被TCR-T/CAR-T识别的靶点来鱼目混珠，不仅降低了疗效，还可能“欺骗”免疫细胞，使其误伤正常细胞，造成严重的毒副作用[9]。特异性免疫细胞治疗是有潜力的新兴肿瘤疗法，但在软组织肉瘤中的研究尚处于起步阶段。相信随着TCR-T/CAR-T新策略的研发和更多临床研究的深入，特异性免疫细胞治疗的应用，应该本着科学、严谨、探索的态度，在具有免疫治疗技术优势的正规医疗机构进行，最大程度保护患者的利益和安全。撰写：王欣玥（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 博士研究生） 李茹恬（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）[1] JUNE C H, et al. Science, 2018, 359(6382): 1361-1365.[2] SINGH A K, MCGUIRK J P. Lancet Oncol, 2020, 21(3): e168-e178.[3] KAWAGUCHI S, et al. Cancer Sci, 2012, 103(9): 1625-1630.[4] POLLACK S M, et al. Cancer, 2012, 118(18): 4564-4570.[5] ROBBINS P F, et al. J Clin Oncol, 2011, 29(7): 917-924.[6] ROBBINS P F, et al. Clin Cancer Res, 2015, 21(5): 1019-1027.[7] D'ANGELO S P, et al. Cancer Discov, 2018, 8(8): 944-957.[8] THANINDRATARN P, et al. Cancer Treat Rev, 2020, 82: 101934.[9] WOLF B, et al. Drug Saf, 2019, 42(2): 315-334.

溯源恶性肿瘤的免疫治疗，最早的案例就是用于治疗软组织肉瘤。早在1890年，美国的外科医生Coley，就曾发现，肉瘤患者罹患丹毒（一种细菌感染）后，肿瘤可自行消退，后来他采用灭活的细菌来治疗肿瘤患者，虽然疗效并不肯定，但这被认为是肿瘤免疫治疗的开端。免疫系统是人体非常复杂的系统，对于免疫系统的构成，如何工作，一直是科学家孜孜不倦研究的内容。直至今天，我们对于免疫系统的研究恐怕还只是处在中世纪对于宇宙的了解那般。就比如17年前的SARS，今年的新冠肺炎疫情重症患者的死亡，其实与免疫系统的不当激活密切相关。也正因如此，免疫治疗是肿瘤治疗中出现最早的，却又是发展最为曲折缓慢的。近年来，在肿瘤免疫治疗领域，最大的进步在于免疫检查点抑制剂的出现。免疫检查点抑制剂的原理是：肿瘤细胞表面会高表达某些“免疫检查点”蛋白，这种蛋白和免疫细胞上相应的受体蛋白结合，就会将免疫细胞“封印”，使其不再攻击肿瘤细胞。而“免疫检查点抑制剂”药物，就是这类“免疫检查点”蛋白的抗体，药物进入体内，可以抢先和肿瘤细胞表面的“免疫检查点”蛋白结合，这样，就会激活免疫细胞，使其恢复攻击肿瘤细胞的能力。PD-1及PD-L1单抗药物的作用机理代表性的免疫检查点包括了：PD-1和CTLA-4，发现这两个免疫检查点的科学家，也分享了2018年的诺贝尔生理学与医学奖，说明该项治疗具有划时代的意义。2018年诺贝尔生理学与医学奖的获奖原因是，这两位科学家发现了“抑制负性免疫调控”的方法，颇有“负负得正”的意味。但免疫检查点治疗也绝不是万能的，究其原因还是因为肿瘤的免疫机制非常复杂，很难毕其功于一役。例如，有的肿瘤周围根本没有免疫细胞分布，我们称之为“冷肿瘤”，那么采取激活免疫细胞的策略，显然行不通；再如有的肿瘤“封印”免疫细胞的套路有很多种，只采用1-2种药物，肿瘤还可以通过别的方法，继续“封印”免疫细胞。就软组织肉瘤而言，关于免疫检查点抑制剂的临床研究目前尚不多，包括了：1、SARC028研究：这项研究是探讨Pembrolizumab（K药）对于进展期软组织肉瘤的疗效。研究共入组了40例软组织肉瘤患者，但病理类型各不相同。总体的有效率是18%，其中，对于未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤的疗效较好；2、Alliance A091401研究：这项研究探讨了Nivolumab（O药）联合或者不联合 Ipilimumab （CTLA-4抑制剂）治疗转移性肉瘤的疗效。单药组和双药组的有效率分别为5%与16%。总体看来，免疫检查点治疗对于肉瘤的疗效并不十分理想，究其原因，有两个方面：第一，免疫检查点的疗效与肿瘤的突变负荷有关，肿瘤突变越多，就越容易被免疫细胞攻击，但最新研究发现，软组织肉瘤的总体突变负荷偏低；第二，临床研究的结论，本质上是基于较大的统计学结果，软组织肉瘤发病率低，种类多，在上述的两项研究中，入组的患者均只有几十例，具体到某一个类型，大多数只有几例，这显然影响了科学结论的判定。因此，我们认为，软组织肉瘤并不是免疫检查点治疗的最佳瘤种，另一方面，免疫检查点抑制剂目前虽然在国内上市，但尚未获批适应证。在免疫治疗复杂的机理网络中，如何合理的应用免疫检查抑制剂，进一步将其整合到软组织肉瘤综合治疗的范式中，是未来应该努力的方向，我们也在积极开拓这方面的临床研究，希望为患者带来更多的治疗机会。撰写：李茹恬（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）[1] Nauts HC, et al. Coley toxins—the first century. Adv Exp Med Biol. 1990;267:483–500.[2] Veenstra R et al.Lab Invest. 2018, 98 (1), 41-50[3] Mir O, et al. Lancet Oncol. 2017; 18(11):1430-1431.[4] D'Angelo S et al. Lancet Oncol, 2018,19 (3), 416-26[5] Cancer Genome Atlas Research Network. Cell. 2017;171(4):950–65

软组织肉瘤是一类少见的恶性肿瘤。人体在胚胎阶段有：外胚层，中胚层，和内胚层三个结构。其中外胚层发育成为表皮组织和神经系统，比如皮肤，胃肠道的粘膜等。中胚层则发育成人体的许多器官，比如肌肉、骨骼、心脏、血管等。医学上将来源于外胚层的恶性肿瘤称为“癌”；而来源于中胚层的肿瘤，则包括了肉瘤。由此可见肉瘤和癌，在发源上就是不同的疾病，和癌相比也有不同的特点：首先，软组织肿瘤的发病率很低，只占所有恶性肿瘤的不到1%，但却相对好发于儿童和青年，占到儿童肿瘤的五分之一，年轻患者比例高，给患者本人和家庭带来的影响也更大；其次，软组织肿瘤虽然发病数量少，但类型非常多，共有50多个类型，即便是常见的如滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤等，都极少为人所知。这不仅使得软组织肉瘤的诊断较为困难，其基础和临床研究进程也远远落后于其他常见恶性肿瘤，和肺癌、胃肠癌相比，就像是一个“被遗忘的角落”，给这类疾病的就医带来了很大困难。早期的软组织肉瘤应尽可能选择手术，但许多患者都面临着肿瘤局部复发和远处转移的问题。对于这类患者，全身药物治疗必不可少。软组织肉瘤的全身治疗，目前主要包括化疗和分子靶向药物治疗，但总体疗效不理想，过去的三十年是肿瘤学飞速发展的三十年，肺癌患者的五年生存率翻倍，但软组织患者的五年生存率却基本没有变化。化疗对于软组织肉瘤的效果总体不够理想，接受化疗的患者，平均只能存活8-12个月。此外软组织肉瘤的常用化疗药物比如阿霉素、异环磷酰胺等，都有较为严重的毒副作用。分子靶向治疗是近十年来新出现的抗肿瘤治疗手段，在肺癌、肠癌、乳腺癌等领域，明显改善了患者的治疗效果，在软组织肿瘤领域，也有一些分子靶向药物陆续上市，但疗效并不十分理想，而且往往只能针对少数亚型起效。即便是相对广谱的帕唑帕尼，对于化疗失败的软组织肉瘤患者，可以多延长疾病控制时间3个月，并且不能明显延长患者的总生存期。近年来随着免疫治疗的快速发展，其在软组织肉瘤中的应用也日益得到重视，但由于免疫治疗本身是一个复杂的体系，发展尚未成熟，因此，目前在软组织肉瘤领域，尚未能够发挥重要作用，甚至于存在鱼目混珠的情况。如何将免疫治疗以最恰当的模式应用到软组织肉瘤的治疗中，是一个关键问题。综上分析，以软组织肉瘤本身的免疫特点为基础，将包括免疫治疗手段在内的多种手段有机结合，探索具有普适性的综合性治疗范式，来提高疾病的治疗效果，应当是软组织肉瘤治疗的发展趋势。在本系列中，我们将结合南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心在免疫治疗方面的经验，谈一谈软组织肉瘤的免疫治疗进展。撰稿：李茹恬（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）审校：刘宝瑞（南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心 主任医师 博导）[1] Burgess M, Tawbi H. Immunotherapeutic approaches to sarcoma. Curr Treat Options Oncol. 2015;16(6):26. doi:10.1007/s11864-015-0345-5[2] Burgess M et al. Curr Oncol Rep. 2015; 17 (11), 52[3] https://seer.cancer.gov[4] WW Tseng et al. Hum Vaccin Immunother. 2014; 10 (11), 3117-24.[5] Graaf W et al.Lancet. 2012, 379 (9829), 1879-86