我想这是很多胃癌患者或者家属最关心的问题,在治疗之前都会问大夫,胃癌患者还能活多久。 这个问题没有明确的答案。因为胃癌患者的预后是由太多因素决定,包括肿瘤分期、肿瘤病理特征、基因分型、患者自身体力状态、营养状态、社会经济条件等等因素。我们将从以下几个方面去分析患者预后 一、不同地区胃癌患者的预后是不一样 从下面表格可以看出,我国胃癌患者5年生存率只有将近30-40%左右,是与美国相似的,但是却远远低于日韩[1]。 究其原因,最主要还是我们国家中晚期胃癌的比例太高,有将近2/3的患者初治时已经是局部晚期或晚期胃癌了。而日本早期胃癌的比例已经接近7成[2]。其中很重要的原因就是他们的胃癌普查率很高,大部分胃癌患者都是体检发现的“早期癌”,而国内的胃癌患者多是有症状才就诊的“进展期癌”。二、不同分期胃癌患者的预后是不一样 总体来说,胃癌TNM分期分为4期,是根据肿瘤浸润深度、淋巴结转移情况、远处转移情况来区分的[3]。一期是最早期,手术切除后,五年生存率可以达到90%左右。二期五年生存率60%左右。三期的五年生存率只有30%左右。而如果是四期肿瘤,就是晚期胃癌,一般均不可手术,有远处转移的,五年生存率一般不会超过10%。因此早诊早治,才能最大程度的延长生存期。三、晚期胃癌的预后 相对于肠癌来说,晚期胃癌的预后差,一般来说如果不治疗,生存在5-6个月左右。既往ToGA之前研究晚期胃癌即使化疗后生存仅为11个月左右。目前研究(我国发起的EVIDENCE研究)发现胃癌HER-2阴性晚期胃癌化疗后中位生存将近17个月,HER-2阳性胃癌加用曲妥珠单抗以后能接近22个月。研究甚至发现曲妥珠单抗联合XELOX方案的中位总生存将近3年[4]。因此所有胃癌患者都会建议测HER-2状态。当然,预后还和患者的接受化疗的线数有关,接受化疗线数越多,生存越长。当然我们这说的生存都是中位生存(就是99个人里,第50个人的生存时间),具体到个人就会有差异性。四、与患者自身状态相关 胃癌预后也与患者自身精神营养状态相关,身体机能好,免疫力强,才能耐受各种药物治疗。因此,提高免疫机能,增强对肿瘤的抵抗力对胃癌患者,尤其是晚期胃癌患者来说极为重要。胃癌患者在饮食上,必须给予充足的营养,提高免疫力;另外患者的情绪、精神状态等也可影响预后,乐观开朗对肿瘤的治疗有帮助。参考文献[1]Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Niksic M, Bonaventure A, Valkov M, Johnson CJ, Esteve J et al: Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet 2018, 391(10125):1023-1075.[2] 中华肿瘤杂志,2019,41(1):19-28.[3] 8th 胃癌TNM分期[4]EVIDENCE研究
一、每3-4天要复查血常规 骨髓抑制是化疗最常见的限制性毒副作用,在血液成分中,中性粒细胞半衰期为6-8小时,血小板半衰期为5-7天,红细胞半衰期为120天。因此,骨髓抑制最先表现为中性粒细胞减低,血小板降低出现较晚,红细胞一般不受影响。一般胃肠肿瘤患者化疗后白细胞减少最低值会出现在用药后1-2周,约2周后恢复,一般呈U字分布。一般情况下,如果复查多次血常规已经提示白细胞从低往高变化,即使用药不处理,白细胞也会上升至正常范围。 而白细胞或者粒细胞低至一定范围(白细胞<2.0*10^9/L,粒细胞<1.0*10^9/L),就得需要给予粒细胞集落刺激因子生白治疗,如果出现粒缺伴发热,就得需要住院抗感染治疗。如果血小板<50*10/L,可给予白介素-11或者血小板生成素治疗。如果只是轻度的骨髓抑制,可在医生指导下口服利可君片或升血小板胶囊等对症治疗。而胃肠癌中常用的化疗药物包括奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康均有不同程度的骨髓抑制(尤其是伊立替康),因此该类患者出院后需要密切定期监测血常规变化。二、每周要复查肝功能 肝脏为解毒器官,部分化疗药在肝内代谢转换可导致不同程度的肝损害。多数以谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高为主,有时可出现胆红素升高,常发生于化疗后7~14日。伊立替康有将近8%几率导致轻-中度转氨酶升高,而奥沙利铂和卡培他滨也引起轻度肝功能改变,因此需要每周定期复查肝功能。 如果轻-中度肝损伤,可在医生指导下给予口服保肝降酶药等药物治疗,同时要保持良好的生活以及饮食习惯,避免抽烟喝酒,预防感冒发烧,保持良好心态,适当锻炼。如果出现重度肝损伤,应及时就医住院治疗。三、注意外周神经毒性反应 外周神经毒性最常见的临床表现为手指及脚趾的感觉麻木、其次还包括感觉迟钝、触觉减退、皮肤感觉异常、肌肉痉挛、抽搐或是灼热感等。在胃肠癌化疗常用药物中,奥沙利铂和紫杉醇的外周神经毒性较为常见。 奥沙利铂也叫草酸铂,进入人体后可代谢生成草酸,可以和钙离子螯合,降低了钙离子在组织中的浓度,从而引起感觉异常和肌肉痉挛等。其神经毒性一般分为两类。一类是给药后24~48小时内发生的急性毒性反应,如四肢外周神经感觉障碍和麻木,其特征是遇冷后症状加重。这些症状多在用药后数日消失。另一类是慢性毒性反应,表现为初始时感觉障碍,比如书写及扣钮等精细动作有困难。当累积药量越多,感觉障碍的持续时间越长。在使用奥沙利铂药物时,不可进食冰冷食物,禁止饮用冷水,禁止冷水刷牙洗漱洗脸,禁止接触冷的物体,建议患者洗漱、洗浴、洗澡均用温热水,饮用温水,在寒冷天气注意保暖,佩戴保暖手套口罩帽子等。如四肢麻木症状严重,可热毛巾外敷、局部按摩等方法减轻症状。有研究表明,运动可以潜在地降低化疗诱导的周围神经病变的发生频率。而目前暂时没有药物可用于预防奥沙利铂诱发的周围神经病变。有研究表明,可以使用抗抑郁药,如度洛西汀(2B级证据)可以改善慢性神经病变症状,包括疼痛。而由我科巴一教授和周礼鲲医生发起的III期对照研究(TJMUCH-GI-001)发现申捷(单唾液酸四己糖神经节苷脂钠)可以明显缓解奥沙利铂化疗所致神经毒性,该研究成果受邀于2018年ASCO展示,并入选壁报讨论环节。 紫杉醇引起的神经毒性机制研究还较少,目前认为随着紫杉醇用量的累加,体内神经纤维损失、萎缩的发生率亦随之增加,从而引起临床症状。据报导,紫杉醇引起的外周神经毒性发生率约60%,严重神经症状的发生率约4%,表现为麻木,感觉异常,刺痛,先见于手指和脚趾,具有剂量累积性,大多程度较轻。目前在临床上认为,轻度神经毒性一般不用特殊处理,中度神经毒性可以给予维生素B1、B6及对乙酰氨基酚等药物治疗,重度患者应调整紫杉醇用药剂量。四、注意伊立替康引起的腹泻不良反应 伊立替康引起腹泻分为: 1.早期腹泻,24小时以内发生腹泻,主要由于胆碱能反应引起;一般给予阿托品:0.25 mg皮下注射即可。如果病人在以前化疗有严重的乙酰胆碱样症状,可预防性的使用阿托品; 2.24小时以后发生腹泻,称为迟发性腹泻。一旦出现延迟后腹泻(稀水样便),即刻服用4 mg 洛哌丁胺,以后每 2h 服 2 mg,末次稀便后继续服12h,不得连续用药超过 48h。如果超过48h后仍未缓解,建议住院给予胃肠外营养支持治疗、奥曲肽及纠正电解质等对症治疗。 如果患者没有腹泻,不要擅自预防性服用止泻药。同时嘱患者应注意清淡饮食,可进食清汤、米饭等清淡食物,避免辛辣油炸及奶制品,避免进食果汁、新鲜水果与蔬菜等可加速肠蠕动的食物或饮料。 骨髓抑制、肝功能异常、外周神经毒性、腹泻是临床上常见的化疗不良反应,其发生率不低,但一般程度较轻,但通常被患者耐受。因此,请各位患者及家属保持好良好心态,正确认识这些不良反应发生的原因及处理方式,积极配合我们的治疗,相信我们一定能战胜胃肠肿瘤疾病!
化疗引起的恶心呕吐(CINV)是肿瘤患者化疗过程中最常见不良反应之一。据统计,如果不进行止吐预防,70%-80% 的化疗患者会出现 恶心呕吐。化疗引起的恶心呕吐也是化疗患者主观感受最痛苦的不良反应之一,同时也是很多家属恐惧化疗的常见原因。它可以引起患者生活质量下降、代谢紊乱、营养失调、甚至对化疗产生恐惧,使治疗依从性下降,严重时不得不减量甚至终止抗肿瘤治疗。 一、CINV根据其发生时间和治疗效果可以分为急性、延迟性、预期性、暴发性和难治性。① 急性CINV在化疗后数分钟至数小时内发生,常在24 h内缓解。②延迟性CINV发生在化疗24 h后,常发生于接受顺铂治疗的患者。例如,顺铂所致呕吐常在化疗后48-72 h达到高峰,可持续6-7d。③ 预期性CINV发生于曾接受化疗的患者,在下一次化疗前即出现恶心呕吐,其发生常与既往化疗不愉快的体验相关,其中恶心比呕吐更为常见。④ 暴发性CINV是指在预防性处理之后仍然出现的呕吐,并且需要给予止吐药物“解救治疗”的恶心呕吐反应。⑤ 难治性CINV是指在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败,而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐。 二、化疗药物诱导的呕吐反应的发生率主要与所使用化疗药物的致吐性相关。针对化疗药物致吐性的分级系统一般为四级(只列出胃肠食管胆管胰腺等消化道肿瘤患者化疗常用药物)。① 高致吐性风险药物,急性呕吐发生率为>90%,包括:顺铂;表柔比星(>90mg/m2)② 中致吐性风险药物,急性呕吐发生率为30%~90%,包括:伊立替康、奥沙利铂、奈达铂、奥拉帕利③ 低致吐性风险药物,急性呕吐发生率为 10%~30%,包括:吉西他滨、多西他赛、白蛋白紫杉醇、紫杉醇、卡培他滨、替吉奥、5-FU④ 轻微致吐性风险药物,急性呕吐发生率为<10%,包括:贝伐珠单抗、西妥昔单抗、阿帕替尼、PD-1(包括O药、K药等) 三、CINV的发生率和严重程度受多种因素影响,包括:使用的治疗药物,药物的使用剂量,给药方式以及患者的个体差异等(如年龄、性别、既往治疗情况、饮酒史、合并用药情况、肿瘤侵犯部位、体能状态等) 四、目前临床上常用的止吐药物根据其作用机制大致分为① 5-HT3受体拮抗剂,包括:托烷司琼、昂丹司琼、帕洛诺司琼等,最常用也是止吐方案的基础用药。② NK-1受体拮抗剂,包括:阿瑞匹坦、罗拉匹坦、福沙匹坦等,一般用于高致吐性化疗方案,与5-HT3受体拮抗剂药物和激素联用。③ 糖皮质激素,包括:地塞米松、甲泼尼龙等④ 非典型抗精神病药物,包括:奥氮平,异丙嗪、氯丙嗪等⑤ 苯二氮类药物、吩噻嗪类药物、其他类型的止吐药物(如甲氧氯普胺)等 五、CINV治疗原则 进行风险评估,预防为主,注重全程与个体化管理① 高致吐性风险化疗方案:采用三药联合方案,首选5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂的联用方案。既往使用标准三联方案仍出现暴发性或难治性呕吐的患者,可考虑在三联方案基础上加用奥氮平,剂量为5mg Qd② 中致吐性风险化疗方案:采用5-HT3受体拮抗剂、糖皮质激素组成的二联方案为基础,如含有高危因素或既往预防失败,可加用NK-1受体拮抗剂;如果对于有焦虑或抑郁倾向的患者,可考虑在此二联方案基础上加用奥氮平③ 低致吐性风险化疗方案:建议使用单一止吐药物,推荐5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、多巴胺受体拮抗剂(如甲氧氯普胺)④ 轻微致吐性风险化疗方案:对于无恶心呕吐史的患者,不必在化疗前常规给予止吐药物⑤ 预期性恶心呕吐的治疗:目前普遍认为它是一种经典的条件反射模型,受环境影响。最有效的方法是在每周期化疗时给予最佳止吐治疗,防止呕吐的发生。一旦发生预期性恶心呕吐,推荐采取心理干预疗法,家属分散患者注意力,使患者心情放松;也可以采用瑜伽、渐进性肌肉放松、催眠疗法、生物反馈疗法和系统性脱敏治疗等行为疗法。中医针灸对预期性恶心呕吐也有一定的作用。推荐抗焦虑药如劳拉西泮或苯二氮类药物与止吐治疗联合。⑥暴发性/难治性恶心呕吐的治疗:这也是很多患者及家属咨询最多的问题,化疗过程中尽管给予了标准的预防性止吐处理,部分患者仍然会发生暴发性恶心呕吐。对此类患者,如果之前预防止吐方案中未使用奥氮平,推荐加用该药解救止吐。若患者之前使用了奥氮平作为预防性止吐治疗,推荐采用预防止吐中未使用过的不同作用机制的止吐药物,如NK-1受体拮抗剂或氟哌啶醇、甲氧氯普胺、东莨菪碱透皮贴、类固醇激素、劳拉西泮和屈大麻酚等。在给药方式上,若患者呕吐非常明显,建议采用静脉给药、肌内注射、皮下给药、纳肛、贴剂等。 六、止吐药物不良反应及其处理① 便秘:便秘是5-HT3受体拮抗剂最常见的不良反应,发生率为1%~11%,止吐药物导致胃肠道分泌和蠕动功能受损是导致便秘最常见的原因,可通过多饮水、多吃蔬菜水果和富含纤维素的食物软化粪便;鼓励患者适度活动,促进胃肠蠕动。可适当服用预防便秘的药物如乳果糖、麻仁丸、番泻叶等。②头痛:轻微头痛是5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的常见不良反应,可予以热敷、按摩太阳穴等,必要时给予解热镇痛药。③腹胀腹痛:腹胀腹痛是应用止吐药物的不良反应之一。轻度腹胀不需特殊处理。明显腹痛腹胀者可行保守治疗,禁食、胃肠减压、肛管排气和应用解痉剂。腹胀严重导致肠麻痹者,可应用全肠外营养,使用生长抑素减少消化液的分泌和丢失,也可进行高压氧治疗,置换肠腔内氮气以减轻症状。④心血管系统症状:主要表现为心律失常,如期前收缩、房室传导阻滞、QT间期延长、低血压和晕厥等。QT间期延长较为罕见(发生率<0.1%),当发生心电图异常时应立即停用相关药物,动态监测心电图变化,QT间期延长通常6~8 h恢复至基线,但有个别患者可持续24 h甚至更长时间。专家组推荐:先天性长QT间期综合征、其他潜在的心脏疾病(如充血性心力衰竭、心动过缓)和电解质异常(如低钾血症、低镁血症)患者心律失常发生风险较高,在已经使用其他可能延长QT间期的药物(如精神类药物奥氮平、氟哌啶醇)时,已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QT间期延长时,应慎用5-HT3受体拮抗剂,并定期进行心电图检查,密切监测QT间期变化情况。⑤ 代谢综合征:长期大量应用糖皮质激素可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征,如水肿、低血钾、高血压、高血糖、皮肤变薄、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状,一般无需特殊治疗,停药后可自行消退。文章部分选自 肿瘤药物治疗相关恶心呕吐防治中国专家共识(2019年版) ,部分内容有删减及重新编排部分文章图片选自 微信公众号肿瘤时间 肿瘤君 (2019-09-21)
肿瘤患者常会出现腹泻,涉及基础病、癌症原发病灶和转移灶等因素。轻则影响患者的生活质量和治疗效果, 重则可导致脱水、电解质紊乱、休克等危及生命的后果,从病因到治疗方案,笔者带你一一解码。一、肿瘤患者腹泻的常见病因1. 肿瘤相关性:多见于内分泌肿瘤,如胃泌素瘤等2. 治疗相关性:外科手术并发症、化疗(如 5-氟尿嘧啶、伊立替康等)、放疗3. 感染性:肠道致病微生物引起,如志贺菌、大肠埃希菌等4. 精神压力性:神经功能性腹泻二、腹泻伴随症状评估腹痛:常与感染性腹泻有关,而分泌性腹泻多无腹痛。小肠疾病痛在脐周,便后腹痛缓解不著;结肠病变多痛在下腹部,便后缓解。重度失水:以分泌性腹泻多见;发热:提示感染或肠道淋巴瘤;里急后重:直肠乙状结肠病变;消瘦:小肠吸收障碍。三、腹泻治疗方法1.腹泻症状较轻时,可给予蒙脱石散剂、洛哌丁胺,同时对症治疗,用口服补液盐(ORS)预防和纠正脱水、补充电解质,口服维生素。2.若腹泻严重,或伴呕吐、消化道出血、少尿、无尿甚至休克时,应禁食,立即静脉滴注大量液体维持水和电解质平衡,静脉滴注多种维生素;有低钾血症时还须补钾。3.重症患者可考虑短期应用糖皮质激素,以减轻中毒症状。4.化疗患者常发生白细胞和血小板下降,在应用止泻药的同时,应考虑有无合并感染,必要时服用抗菌药,如诺氟沙星、庆大霉素等;当明确有难辨梭状芽孢杆菌时,应服用去甲万古霉素。5.免疫疗法引起的腹泻(2018 ESMO 成人癌症腹泻指南推荐) 1 级:口服补液和止泻治疗,消旋卡多曲或洛哌丁胺对症治疗 2 级:如果没有血性腹泻,布地奈德 9 mg/次/天; 弥漫性溃疡或出血的情况下,使用口服皮质类固醇(0.5-1 mg / kg /天,泼尼松当量),或在出现症状的 3 天后,持续对症治疗±布地奈德 3 级和 4 级:1-2 mg / kg /天泼尼松当量,静脉注射 。应避免使用洛哌丁胺和阿片类药物。 如果症状存在> 2 天,英夫利昔单抗 5 mg / kg,每 2 周一次,直至缓解 。维多珠单抗可能是一种替代英夫利昔单抗,高效且安全的方法 。6.饮食调整腹泻发生与饮食相关,改变饮食习惯有助于控制或者避免腹泻。 选择易消化食物,推荐必要时使用容易吸收的特膳类营养粉; 应坚持补充足够的液体,如水、稀饭、淡茶、清汤等,少吃多餐; 多食用高钾和高钠的食物及饮料补充电解质,如土豆、橘子等; 谷氨酰胺有助于缩短病程,可以考虑使用; 肠道菌群调整在某些轻症病人可能有意义,不推荐于重症患者。 减少高纤维的食物的摄入,如全麦面包和即食麦片 避免食用奶制品、含酒精类、咖啡因类饮品四、关于腹泻腹泻是一种排便异常情况,表现于粪便量和性状或频度的变化;根据症状持续的时间,病程 2 周以内为急性腹泻;病程在 2 周至 2 个月为迁延性腹泻;病程在 2 个月以上为慢性腹泻。ECOG 版 CTC(Common Toxicity Criteria)治疗毒性判定标准中,关于化疗引起的腹泻(CTID)的分级可以作为所有抗癌治疗相关性腹泻严重程度的判断参考。0 级:无腹泻1 级:大便次数增加 2~3 次/日2 级:大便次数增加 4~6 次/日,夜间大便,中度腹部绞痛3 级:大便次数增加 7~9 次/日,大便失禁,重度腹部绞痛4 级:大便次数增加 ≥ 10 次/日,脱水,需肠外营养根据症状持续的时间进行评判,急性腹泻:病程2周以内;迁延性腹泻:病程在2周至2个月;慢性腹泻:病程超过2个月及以上。五、关于伊立替康所致延迟性腹泻的处理 [1]伊立替康在临床上广泛应用,在大多数肿瘤中均具有一定的抗癌活性,临床上广泛用于转移性结直肠癌的一线/二线治疗。同时,伊立替康亦可应用于晚期胃癌、食管癌等肿瘤的治疗。迟发性腹泻和中性粒细胞减少是伊立替康最常见的毒副反应。其中,迟发性腹泻指在用药超过24小时后发生的腹泻,约有20%的患者在接受以伊立替康为基础的联合化疗方案时会出现严重的腹泻。大部分患者延迟后腹泻出现在用药后4-6天。洛哌丁胺(易蒙停),已经被当作治疗 伊立替康所致腹泻的标准疗法,同时也作为化疗相关性中重度腹泻的标准药物,其是人工合成的阿片类衍生物,可直接干扰肠壁神经末梢乙酰胆碱的释放,抑制肠蠕动,增加肠内容物通过的时间,同时可以抑制TNF- α 诱导的腹泻的发生。用法:首次稀便出现后服用4 mg 洛哌丁胺,以后每 2h 服 2 mg,末次稀便后继续服12h,不得连续用药超过 48h。如果超过48h后仍未缓解,建议住院给予胃肠外营养支持治疗、奥曲肽及纠正电解质等对症治疗。文章部分内容转自微信公众号 肿瘤时间 秦健勇,部分内容删减文献参考 [1] 张晓光 张侠 盐酸伊立替康致迟发性腹泻作用机制及防治的研究进展