最近经常有患者问到关于乙肝各种阳的问题。“大夫,我这大三阳是肝硬化吗?”“大夫,大三阳重还是小三阳重?”“大夫,我245阳怎么办?”“大夫我这化验单有阳性,怎么办,吓死我了?”以上各种问题,都是关于乙肝病毒标志物解读的问题,这是我们读书时也很头痛的一个问题,各种阳组合代表什么含义,先来看看乙肝五项是什么。乙肝五项分别为:①乙肝表面抗原(HBsAg)②乙肝表面抗体(HBsAb,抗-HBs)③乙肝e抗原(HBeAg)④乙肝e抗体(HBeAb、抗-HBe)⑤乙肝核心抗体(HBcAb、抗-HBc)我院乙肝六项的化验单项目还包括:Pre-HBsAg。需要明确的是,乙肝各种阳代表了乙肝病毒感染或者乙肝疫苗接种后的不同状态,如果从乙肝病毒感染状态和病情角度分析一定要结合肝功能、肝脏超声、HBV-DNA等结果,有些疑难复杂肝病需要结合参考的内容更多,各种阳只能由一个角度判读,结合其他才能立体多维解读病情。就是论事的讲,乙肝各种阳的组合所代表临床意义如下图:(1)(2)(3)(4)(5)HBsAg抗-HBsHBeAg抗-HBe抗-HBc一一一一—过去和现在均未感染HBV一一一一+曾经感染HBV(可能时间较长)一一一++曾经感染HBV(时间较长或恢复期)一+一一—预防注射疫苗(滴度可反应免疫力)一+一++既往感染(急性感染恢复期多见)一+一一+既往感染(急性感染已恢复)+一一一+急性HBV感染趋向康复,慢性HBsAg携带者,抗病毒治疗e抗原抗体转换期等+一+一+急性或慢性乙肝,传染性较强+一+++急性感染趋向恢复,慢性乙肝抗病毒治疗e抗原抗体转换期等+——++急性或慢性乙肝,传染性较弱再次强调,单凭一个化验单,不能完全解读疾病,综合参考,切记切记!
CHB的临床治愈是当前本领域的重大临床难题。为进一步促进我国CHB相关的临床、基础和转化医学研究,加强本领域国内外专家之间的学术交流,早日实现CHB临床治愈;同时为了让读者分享本领域的重大发现和最新成果,全面提升我国在乙型肝炎治疗和预防方面的实践能力和理论水平,由王福生院士、闻玉梅院士、袁正宏教授发起,北京解放军总医院和上海复旦大学承办的"慢性乙型肝炎功能性治愈"香山科学会议于2019年6月27日至28日在北京召开。来自国内外CHB临床和基础研究领域的50位顶级专家应邀出席会议,针对CHB临床治愈的难题,介绍、交流和探讨了近年来CHB临床治愈研究领域中的前沿进展、研究成果和最新技术,会议还特别关注了中国在CHB领域急需解决的问题等。一、我国乙型肝炎流行现状乙型肝炎疫苗接种、一次性注射器推广使用和生物制品筛查等综合防控措施在全球范围内极大降低了乙型肝炎新发感染率,但目前全球仍有约2.57亿HBsAg阳性者,其中CHB患者约9 400万例,约29%的肝硬化和40%的肝细胞癌(heptocelluar carcinoma)由HBV感染所致,每年约79.9万例患者死于乙型肝炎相关疾病。会上庄辉院士介绍了中国乙型肝炎的流行现状及防控取得的成就。中国采用新生儿乙型肝炎疫苗接种为主的防控策略,1~59岁人群HBsAg阳性率已由1992年的9.75%下降至2016年的6.1%,5岁以下儿童已控制在0.2%左右,成功由乙型肝炎高流行区进入中流行区,这一成果被WHO称赞为中国公共卫生领域取得的重要成就之一。但由于我国感染人群基数大,目前仍有HBsAg阳性者约8 600万例,其中CHB患者约2 300万例,全球因乙型肝炎所致的死亡中,中国超过了30%。第69届世界卫生大会提出,至2030年在全球范围内消除乙型肝炎的目标和行动方案,其核心内容包括,至2030年,5岁以下儿童HBsAg阳性率降至0.1%;乙型肝炎感染后诊断率达到90%;应治疗患者治疗率达到80%。我国乙型肝炎诊断和治疗率分别仅为19%和11%,距离2030年消除乙型肝炎的目标仍有较大差距。为从根本上控制乙型肝炎传播,实现WHO 2030年消除乙型肝炎的工作目标,我国急需制定新时期病毒性肝炎防治行动指南,坚持以预防为主、防治结合的综合策略,优先保持新生儿乙型肝炎疫苗全程接种率和及时接种率,减少并消除乙型肝炎歧视,持续控制医源性感染,整合现有各项资源,加强HBsAg阳性人群的筛查、诊断和治疗。二、我国成人CHB治疗的新策略CHB功能性治愈是指完成有限疗程后,ALT复常,血清HBV DNA持续检测不到,HBeAg血清学转换,HBsAg清除,伴或不伴HBsAg血清学转换,残留cccDNA和整合HBV DNA持续存在。当前面临的难题是,无论是核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analog,NA]还是聚乙二醇干扰素(pegylated interferon,Peg IFN),在单独使用时,对细胞核内cccDNA库及免疫系统的影响都是有限的,难以实现CHB功能性治愈。临床观察发现,NA介导的病毒抑制可以增强机体对Peg IFN的应答,使HBV特异性T淋巴细胞的功能得到部分恢复,进而清除被病毒感染的肝细胞,提示联合应用这两类药物有可能产生协同抗HBV效应。在这次香山科学会议上,多位专家分享了针对不同联合用药策略的探索性结果,希望借此提高CHB的功能性治愈率。闻玉梅院士提出了"三明治"疗法,将抗病毒治疗、被动免疫和主动免疫在恰当的时机结合,以实现CHB的功能性治愈。首先使用NA抑制病毒复制,降低血清病毒载量,然后使用HBV中和性单克隆抗体降低血清HBsAg水平,打破宿主的免疫耐受状态,最后使用HBV治疗性疫苗诱导宿主产生有效的免疫应答,清除感染HBV的肝细胞。该疗法已在小鼠实验中获得了预期效果,"三明治"治疗组受试小鼠HBsAg效价低于单药治疗组,而抗-HBs效价高于单药治疗组。宁琴教授基于10年的临床试验和真实世界研究数据,提出了CHB治愈"路线图"。该"路线图"是将直接抗病毒药物(恩替卡韦、替诺福韦二吡呋酯、丙酚替诺福韦)和Peg IFN,在不同的治疗阶段(基线、12周、24周、48~96周),用不同的策略组合(换用、加用、停用),观察疗效和安全性,不断改进优化而形成的。该疗法能有效提高CHB的临床治愈率,"路线图"治疗组受试者HBsAg清除率为21.1%~27.8%,显著高于恩替卡韦单药治疗组的0。侯金林教授提出了"前仆后继、里应外合、联合强攻"等疗法。"前仆后继"即先用NA,后换用干扰素,两者没有重叠;"联合强攻"即初始时就联合NA与干扰素;"里应外合"即在NA或干扰素为基础的治疗过程中,叠加干扰素或NA。研究表明,"联合强攻"组受试者HBsAg清除率为9.1%,"里应外合"组为4%~25%,"前仆后继"组为20.7%,均优于NA单药治疗组(1.3%~13.0%)或干扰素单药治疗组(11%)。可见,通过优化不同的策略,可以提高CHB患者的功能性治愈率。考虑到当前有限的抗HBV药物,还需要大力研发针对不同靶点的抗HBV新药,使CHB的治疗具有更多选择。三、我国儿童乙型肝炎治疗的新进展儿童感染HBV后,分别仅有3%~5%和0.01%~0.03%在成年前发展为肝硬化和肝细胞癌,但是在CHB患儿整个一生,发生肝硬化和肝细胞癌的风险分别上升到2%~3%和9%~24%。此外,儿童CHB自发的HBeAg血清转换率非常低,在3岁以前仅2%,在3岁以后仅4%~5%,自发的HBsAg清除率更低,仅0.5%~1.4%。因此,儿童CHB治疗是世界范围内急需解决的问题。α干扰素是治疗儿童CHB的首选药物,拉米夫定的疗效已在中国得到确证。欧洲一个专门针对儿童CHB的指南指出,α干扰素和拉米夫定联合治疗具有应用前景。来自中国的研究表明,针对免疫活化期儿童CHB,α干扰素与拉米夫定联合治疗效果显著,而且年龄越小,获得功能性治愈的概率越高,其中HBeAg阳性者,1~3岁、3~5岁、5~7岁HBsAg清除率分别为65.8%、44.0%、23.8%,而HBeAg阴性者,三者HBsAg清除率分别为73.3%、15.0%、0。然而,针对免疫耐受期儿童CHB,由于缺乏足够的数据支撑,目前国际上的三大指南[亚太肝病研究学会(Asian Pacific Association for the study of Liver, APASL) 2015、欧洲肝病学会(European Assocration for the study of Liver, EASL) 2017、美国肝病研究学会(American Association for the Study of Live, AASLD) 2018]均未推荐任何治疗措施。指南的局限性造成了较低的治疗覆盖率,可能会导致此期患儿的疾病进展。因此,应考虑比现行指南推荐意见更早的治疗。针对儿童CHB,王福生院士介绍了两项最新研究结果。第1项研究结果由该院青少年肝病中心于2019年发表在Journal of Hepatology,他们发现<1岁治疗组患儿在治疗第3、6、9、12个月时的HBsAg清除率分别为39%、67%、78%和83%。而≥1岁治疗组相应时点的HBsAg清除率分别为18%、27%、27%和36%,这说明对于围生期发病的免疫活化期儿童CHB,早期抗病毒治疗有助于快速且显著地清除HBsAg。第2项研究结果是由上述单位于2018年发表在Journal of Hepatology,他们发现拉米夫定和IFN联合治疗组患儿HBV DNA阴转率为73.91%,HBeAg血清学转换率为32.61%,HBsAg清除率为21.74%,均显著高于未治疗组。同期来自美国的研究报道,用恩替卡韦和Peg IFNα-2a联合治疗患儿,仅6%的患儿获得HBV DNA的持久抑制,3%的患儿获得了HBeAg血清学转换和HBsAg的清除,剩余的患儿均在停药后发生了病毒学及生物化学复发。这说明针对免疫耐受期儿童CHB,选择何种治疗方案?疗效多长?都没有定论,需要进行多中心、随机、对照临床试验来提供更多的数据支撑。四、我国乙型肝炎病毒学研究进展及难题目前,临床使用的抗病毒药物NA和α干扰素,虽然可以有效控制病毒复制,但对HBV cccDNA和HBsAg的清除无直接作用,因此深入了解HBV的感染及HBV复制过程的分子机制,能够为研究新的HBV药物靶点及制定新的抗病毒策略提供坚实的理论基础。本次大会上,多位教授带来了乙型肝炎病毒学最新进展及直接作用于HBV药物的研究进展。(一)新型标志物血清中的HBV RNA其实就是HBV前基因组RNA (pregenomic RNA)存在于HBV病毒样颗粒中,由HBV cccDNA转录形成,能够反映肝细胞内HBV cccDNA的状态和活性,因此血清HBV前基因组RNA水平的变化可作为预测CHB患者自然病史的生物标志物,提示真正的病毒学应答应该是血清HBV DNA和前基因组RNA同时检测不出。乙型肝炎病毒核心抗原相关抗原(hepatitis B virus core antigen related antigen,HBcrAg)与HBV DNA、RNA具有良好的相关性,能更准确地反映肝细胞内HBV cccDNA的含量,在血清HBV DNA水平变得无法检测或HBsAg丢失的情况下,HBcrAg仍然可以检测到。该标志物有助于预测自发或治疗诱导的HBeAg血清学转换,可以作为观察患者体内HBV复制及抗病毒治疗中病毒监测的有效指标。近年多项研究表明,抗-HBc定量与肝炎活动程度及药物治疗应答高度相关,有望成为抗病毒治疗药物选择、方案优化和疗效预测的重要依据。(二)新型治疗药物新型治疗药物通过直接作用于HBV复制过程(病毒侵入、形成cccDNA、形成RNA、衣壳组装、病毒颗粒释放等)的多个环节来实现对病毒的抑制。目前,这些药物多数处于临床前和临床试验阶段。1.HBV进入抑制剂:2012年,李文辉研究员发现了钠离子牛磺胆酸共转运多肽(sodium-taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP)是乙型肝炎和丁型肝炎功能性受体。针对NTCP这一潜在的抗病毒靶点,Maura Dandri研究团队发现,在人源化小鼠中,病毒侵入抑制剂myrcludex B可以抑制HBV感染,从而阻断HBV感染后在肝内的传播。在Ⅱ期临床试验中,myrcludex B与替诺福韦联合使用治疗24周,结果显示联合用药能够抑制合并HDV感染乙型肝炎患者的HBV复制,并降低HDV DNA/RNA的含量,但是联合使用并不能有效降低体内HBsAg的表达。在另一项临床研究中,将myrcludex B与Peg IFN联合使用治疗48周,部分患者获得HBsAg的下降,但是myrcludex B在HBsAg下降中的作用仍需进一步研究。环孢素A也可以通过阻断HBV前S1与NTCP之间的相互作用而用于抑制HBV感染。付新阳教授发现,针对前S1结构域的疫苗所诱导的抗前S1抗体能够降低HBV DNA表达水平,抑制病毒感染。最近,Koichi Watashi团队发现表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,EGFR)是HBV侵入肝细胞的辅助因子,在细胞表面与NTCP形成复合体。EGFR在介导HBV-NTCP内化进入易感细胞中起关键作用,NTCP与EGFR分离后,不再起支持病毒感染的作用。2.HBV cccDNA抑制剂:清除HBV cccDNA是近年来抗病毒研究的热点和难点所在。针对抑制HBV cccDNA的研究,Haitao Guo团队首次报道,在细胞模型中CCC-0975和CCC-0346能够干扰HBV rcDNA形成HBV cccDNA的过程,最终抑制HBV cccDNA的产生。在小鼠模型中,CCC-R08不但能够降低HBV DNA及抗原水平,而且cccDNA也有显著下降。虽然细胞及动物模型实验获得了较好的效果,但是目前还没有进入临床试验的HBV cccDNA抑制剂。3.HBV转录抑制剂:ARC-520是一种小分子干扰RNA(small interfering RNA)药物,可以直接靶向不同HBV株之间保守的序列。临床研究表明,由于ARC-520的不良事件,现在该药已经停止临床研究。为了降低感染者体内HBsAg的表达,Arrowhead公司设计一种新的小分子干扰RNA-AROHBV1001,在Ⅱa期临床试验中,经过12周治疗,所有HBV感染者都有一定程度的HBsAg下降,被认为是一种很有希望的小分子干扰RNA药物。期待在后续研究中,新的小分子干扰RNA药物能够经过有限时间的治疗后在患者中实现HBsAg的下降甚至转阴。4.核衣壳组装和前基因组RNA包装抑制剂:目前,正在临床试验阶段的异芳基—二氢嘧啶(heteroaryldihydropyrimidines, HAP)和磺酰胺类(phenylpropenamides)的衍生物是与衣壳形成相关的小分子,这些抑制剂可以干扰前基因组RNA的封装,诱导异常的衣壳结构,最终抑制成熟病毒颗粒的组装和释放。5.HBsAg释放抑制剂:HBV病毒粒子需要被HBsAg的糖蛋白包裹后才能分泌到细胞外,抑制内质网介导的HBsAg糖基化可以减少传染性病毒粒子的分泌。吉林大学第一附属医院于晓方教授科研团队报道了干扰素诱导因子BST-2/tetherin能够限制HBV病毒颗粒的分泌,增强BST-2/tetherin限制性的化合物可以减少病毒粒子的释放量,实现对病毒的抑制。Replicor公司设计的核苷酸多聚物REP-2139、REP-2165能够抑制病毒颗粒的包装及释放,在Ⅱ期临床研究中,通过与替诺福韦和Peg IFN联合使用,显著降低HBV DNA和HBsAg,被认为是一种有希望的病毒释放抑制药物。目前,单独靶向HBV生命周期的某一个环节难以彻底抑制并清除HBV cccDNA,还需要大力研发针对不同靶点的抗HBV新药,使CHB的治疗具有更多选择。联合抗病毒药物能抑制HBV的复制,然而持续的免疫功能障碍和缺乏免疫刺激仍然是功能治愈的限制性因素。因此,将直接抗病毒治疗和免疫调节治疗的有机结合可能作为功能性治愈的关键。五、国内外乙型肝炎免疫学研究热点及免疫治疗新进展有效的抗HBV免疫需要天然免疫和获得性免疫应答协同发挥作用,两者联合才能实现病毒的清除。但HBV感染导致的抗HBV免疫功能缺陷是导致乙型肝炎慢性化的主要原因之一。本次大会上,多位国内外知名专家带来了乙型肝炎免疫学及免疫治疗新进展的相关报道。(一)抗乙型肝炎天然免疫应答及新型免疫治疗方法HBV可致天然免疫损伤,降低病毒负担有助于提升天然免疫/干扰素应答。干扰素在治疗CHB中具有独特优势,一方面可从HBV各生活周期影响病毒复制,有助于降解cccDNA;另一方面还可改善肝脏免疫微环境。其抗病毒效应可通过外泌体在细胞间传递,增强治疗效果。袁正宏教授及其团队发现,新型干扰素14可协同激活干扰素α和干扰素γ通路,在传统α1%的浓度即可抑制病毒复制,恢复干扰素刺激基因表达,为提升干扰素治疗效果提供了新思路。此外,袁正宏教授介绍了一些新型非特异性模式识别受体激动剂,如TLR-7激动剂、RIG-I/NOD激动剂等,这些新型药物也可能在激活天然免疫方面发挥重要作用。研发新型激活天然免疫方法/干扰素亚型,进一步鉴定和验证新型干扰素应答标志物有助于精准诊疗。(二)获得性免疫应答及新型免疫治疗方法HBV特异性免疫应答及其反应强度与病毒感染的临床结局密切相关。研究发现,HBeAg阴性的CHB患者有较多HBV特异性CD8+T淋巴细胞,但这群细胞也存在功能异质性,如针对HBV多聚酶蛋白的特异性T淋巴细胞高表达程序性死亡受体1(programmed cell death protein 1, PD-1)等抑制性分子,呈现功能耗竭状态。而针对核心抗原的HBV特异性T淋巴细胞仍维持着较好的脱颗粒及分泌细胞因子的功能,低表达免疫抑制性分子TIGIT及PD-1,多呈记忆性表型。最新的基础研究发现,CHB患者肝脏内存在组织定植HBV特异性T淋巴细胞,其占比与病毒载量呈负相关,而且CHB患者的T淋巴细胞还存在线粒体代谢缺陷,靶向线粒体抗氧化或使用IL-12等重建线粒体的功能可恢复T淋巴细胞功能。TLR激动剂可增强抗HBV免疫应答,一方面它可提升T淋巴细胞分泌细胞因子的能力,另一方面还可降低自然杀伤细胞对T淋巴细胞功能的抑制。治疗性疫苗可增加HBV特异性CD8+T淋巴细胞占比,降低Treg的数量,增加细胞因子产生,帮助免疫恢复。除T淋巴细胞外,HBV感染也会导致B淋巴细胞免疫应答缺陷,病毒抗原可导致HBsAg特异性B淋巴细胞呈现非经典记忆B淋巴细胞表型,上调表达免疫抑制性分子TIGIT及PD-1等免疫抑制性共刺激分子,抗病毒能力受到抑制,难以增殖成熟,分泌抗体。联合使用IL-2、IL-21和表达CD40L的滋养细胞,可部分恢复HBsAg特异性B淋巴细胞功能,抗PD-1治疗可进一步加强HBsAg特异性B淋巴细胞成熟,这些研究为将来的转化研究提供了理论基础。Antonio教授分享了免疫细胞治疗的新成果。在感染早期HBeAg阳性的高复制、低炎症反应的"免疫耐受期",此时机体炎症反应较轻,免疫抑制性微环境改变尚不明显,CD8+T淋巴细胞并未严重耗竭,针对此阶段患者开展免疫治疗可能获得更好效果。其次,针对肝脏免疫微环境严重受损的患者,过继回输体外制备的HBV特异性淋巴细胞,可在有效缓解患者HBV特异性T淋巴细胞不足之余,同时实现抗病毒、抗HBV相关肝癌这两种效果。此外,T淋巴细胞活化后,可分泌低水平的可溶性PD-1,结合PD-L1,增强CD8+T淋巴细胞免疫应答。若能制备分泌更高比例可溶性PD-1的免疫细胞,即可改善肝脏免疫微环境,有助于CD8+T淋巴细胞发挥功能。总之,上述研究进展提示新型免疫治疗可能是实现CHB临床治愈的重要方法。研究者还需要进一步明确CHB患者与急性自限性乙型肝炎患者及HBsAg转阴的CHB患者之间有何种免疫学差异。治愈乙型肝炎仍需要从控制病毒和提高免疫两方面着手,需要控制病毒载量、控制cccDNA,以及抑制表面抗原,还需要减轻免疫压力,恢复免疫功能。六、展望虽然我国乙型肝炎防控取得了举世瞩目的成效,但消除乙型肝炎任重道远,还有许多问题亟待解决。目前,HBV相关领域的研究具有地域性,表现为"各自为政",具有一定的局限性。国际消除HBV联盟(International Coalition to Eliminate HBV, ICE-HBV)在全球控制和消除HBV感染中发挥了重要作用。为借鉴ICE-HBV的成功经验,联合全球专家、全力开展和推动CHB的研究,早日实现消除HBV感染的目标,科学家们倡议成立"中国消除乙型肝炎联盟"。该联盟依托国家感染病临床医学研究中心,建立乙型肝炎治疗与评估大数据平台,在现有HEP-B的基础上,建立相关数据库、标本库,推进乙型肝炎治愈临床试验,开展基础与转化研究,与国家政府部门对接,与国际乙型肝炎治愈联盟对接。在联盟内进行顶层设计,将HBV相关的病毒学、免疫学和临床研究相结合,并整合国内现有研究,形成具有中国特色的大数据研究平台;为中国乙型肝炎筛查和规范化管理、功能性治愈、防治指南修订和最终消除乙型肝炎提供高质量的证据支持。会议指出了需重点研究的几个领域:①乙型肝炎疫苗可有效减少HBV的传播,应该推动国家建立完善的疫苗接种管理平台,尤其是推动已筛查出HBV感染但未进行干预人群的规范化管理。②开展乙型肝炎相关的循证医学研究,进一步对现有治疗方案进行优化,形成高质量的指南建议。③大力开展关于乙型肝炎治疗新药物、新技术的研发,探索抗病毒复制、抗原合成和cccDNA抑制等药物与新型免疫治疗技术联合治疗方案。④针对CHB、重型乙型肝炎、肝硬化、肝癌等肝病不同分期,通过开展临床试验、病毒学及转化研究、免疫学及转化研究、免疫调节治疗、人工肝及干细胞治疗、肝病微生态在肝病发生、发展的作用等多方面研究,实现功能性治愈和消除乙型肝炎的目标。这次香山科学会议主题鲜明、层次高,对中国乙型肝炎防控治疗现状做了详细的梳理,明确了中国消灭乙型肝炎对于实现全球消灭乙型肝炎目标的重要性,为本领域研究人员寻求CHB功能性治愈提供了多种思路。
第69届美国肝病学会(AASLD)年会刚刚落下帷幕不久,AASLD官方评选出了今年病毒性肝炎、NAFLD和NASH、肝癌、肝移植、门静脉高压和肝硬化、儿科等九大领域的Best-of-AASLD,它们是(至少是对于美国人而言)肝病领域最有前景或最有意义的一些研究。在病毒性肝炎领域,一共有11项报告入选,它们中间有5项与乙肝新药有关。1.核心抑制剂ABI-H0731治疗不伴肝硬化的慢乙肝患者的1b期研究结果摘要73:Final Results of a Phase 1b 28-Day Study of ABI-H0731, a Novel Core Inhibitor, in Non-Cirrhotic Viremic Subjects with Chronic Hepatitis B研究报告者为我国香港袁孟峰教授。这项双盲、随机、安慰剂对照的1b期研究旨在评估一种新型核心抑制剂,ABI-H0731,在慢乙肝患者中的安全性、药代动力学特点和抗病毒作用。12例患者随机分组(10∶2),分别使用ABI-H0731(100、200、300或400 mg)或安慰剂治疗,每日一次,28天。研究结论为:ABI-H0731安全、耐受性好,100~400 mg每日一次口服给药时,其抗病毒作用呈剂量依赖性。应用300 mg和400 mg剂量时,治疗28天,HBV DNA下降多达4 log。HBV RNA的水平伴随HBV DNA一起下降。2.衣壳组装调节剂JNJ-56136379(JNJ-6379)在慢乙肝患者中的安全性、药代动力学和抗病毒作用摘要74:Safety, Pharmacokinetics and Antiviral Activity of a Novel Hepatitis B Virus (HBV) Capsid Assembly Modulator, JNJ-56136379, in Patients with Chronic Hepatitis B (CHB)衣壳组装调节剂JNJ-6379在病毒生命周期的早期和晚期阶段发挥作用,抑制病毒复制。其在健康人体中的安全性和耐受性已经得到验证。本届AASLD上报告的这项研究则探索在慢乙肝患者中的安全性、药代动力学特点和抗病毒作用。研究纳入不伴肝硬化的初治、HBeAg阳性或阴性慢乙肝患者,随机分组接受JNJ-6379或安慰剂治疗28天,随访8周。JNJ-6379共4个剂量组:25 mg QD(先给予100 mg负荷剂量),75 mg QD,150 mgQD和250 mg QD。四个治疗方案均安全、可耐受,药代动力学特点呈剂量依赖性,并且表现出明显的抗病毒作用。研究者目前已经开展IIa期研究,联合JNJ-67379和核苷(酸)类似物来治疗慢乙肝患者。3.RIG-1免疫调节剂Inarigivir在初治慢乙肝患者中有抗病毒活性,呈剂量依赖性摘要75:Inarigivir Demonstrates Potent Dose Dependent Anti-Viral Activity in HBV Treatment-Na?ve Patients: Role of HBeAg Status and Baseline HBsAg in Anti-Viral Response这项双盲、安慰剂对照的随机项研究也来自我国香港袁孟峰教授。Inarigivir是口服的RIG-1激动剂,具有直接抗病毒和选择性激活肝内天然免疫应答的双重抗病毒作用。研究评估了RIG-1免疫调节剂Inarigivir单药与安慰剂相比,在HBeAg阴性和阳性的初治慢乙肝患者中应用12周的安全性和疗效。结果显示,Inarigivir三个剂量组(25 mg、50mg和100 mg)的患者的耐受性和安全性都很好。HBeAg阴性患者的HBV DNA和RNA下降达3 log,HBeAg阳性患者则下降达1 log。对治疗的应答依赖于基线的HBsAg水平。28%的患者HBsAg下降0.5 log以上。4.RNAi帮助治疗性疫苗在高抗原滴度慢乙肝患者中取得免疫控制摘要77:Suppression of Hepatitis B Virus Antigens By RNA Interference Enables Therapeutic Vaccination to Achieve Immune Control in High-Titer Virus Carriers慢乙肝患者不能建立有效的病毒特异性T细胞应答,与高抗原滴度有关。研究者使用了一种稳定的、靶向肝脏的siRNA,观察其能否抑制HBV的基因表达,使患者自发地或在注射治疗性疫苗后,恢复HBV特异性B细胞或T细胞应答。研究在两种高滴度、HBV持续感染的模型(HBV转基因小鼠和腺相关病毒-HBV转染小鼠)中开展,给予恩替卡韦、表达shRNA的腺相关病毒或N-乙酰半乳糖胺共轭的siRNA处理。结果发现,RNAi可抑制HBV的抗原表达。在抗原受到抑制的小鼠中,给予治疗性疫苗不仅可诱导B细胞应答,也可诱导特异性的T细胞应答。综合以上,有进步,但仍任重道远!!
慢乙肝患者治疗更新一.免疫活动期患者的治疗【2016版指南推荐意见1】美肝会推荐聚乙二醇-干扰素、恩替卡韦或替诺福韦酯为成人免疫活动期慢乙肝的首选初始治疗。【2018新增】替诺福韦艾拉酚胺(该药在我国尚未正式上市使用)也是成人免疫活动期慢乙肝的首选初始治疗。伴有肾功能不全或骨病或有相关风险的患者考虑替诺福韦艾拉酚胺或恩替卡韦。不推荐替诺福韦艾拉酚胺用于肌酐清除率<15 mL/min或透析的患者。二.免疫耐受期成人患者的治疗【2018版更新】免疫耐受状态应通过谷丙转氨酶水平来定义,采取35 U/L(男性)和25 U/L(女性)作为ULN,不要使用当地实验室的ULN标准。三.NA治疗患者的肾病和骨病方面【2016版指南推荐意见2】美肝会建议,在肾脏和骨骼并发症的潜在长期风险方面,恩替卡韦和替诺福韦相比无差异。【2018版新增】应用替诺福韦艾拉酚胺时的骨骼和肾脏异常率低于替诺福韦酯。2018版指南新增1.恩替卡韦治疗期间病毒学突破的患者,换用或加用替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺。2.替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺治疗期间病毒学突破的患者,首选换用或加用恩替卡韦,根据既往NA治疗史来选择换用或加用。3.使用非首选药物拉米夫定或替比夫定治疗出现病毒学突破的患者,换用或加用替诺福韦或替诺福韦艾拉酚胺。4.使用非首选药物阿德福韦治疗出现病毒学突破的患者,换用或加用恩替卡韦、替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦。四.失代偿期肝硬化的管理【2018版指南新增】替诺福韦艾拉酚胺在失代偿期肝硬化患者中的应用尚未得到研究,因此限制了对替诺福韦艾拉酚胺应用于这类患者的推荐。尽管如此,在伴有肾功能不全和/或骨病的失代偿期肝硬化患者中,应考虑使用替诺福韦艾拉酚胺或恩替卡韦。五.妊娠慢乙肝的管理【2016版指南】在妊娠妇女中得到研究的抗病毒药物仅有拉米夫定、替比夫定和替诺福韦。在这3种药物中,优选替诺福韦以尽量降低治疗期间出现病毒耐药的风险。中期研究显示了替诺福韦在预防母婴传播中的高效性。【2018版指南新增】替诺福韦艾拉酚胺尚未在妊娠妇女中得到研究,抗逆转录病毒登记数据库尚未见替诺福韦艾拉酚胺的妊娠安全性相关数据报告。因此,推荐替诺福韦艾拉酚胺应用于妊娠妇女的数据还不充分。
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB) 治疗的关键。继2010年及2014年《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识》后,为将最新的循证医学建议提供给广大肝病与感染病医务工作者,《中华 实验和临床感染病杂志(电子版)》、《中国肝脏病杂志(电子版)》与Infection International (electronic version)再次组织相关专家对相关数据进行分析整理,形成了《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识:2015年更新》。本《共识》数据来源包括:①PubMed截止至2014年11月关于ETV的文献;②中文数据库中关于恩替卡韦的文献;③AASLD、EASL和APASL截止至2014年11月的年会会议摘要;④专家的个人经验与意见。相应证据及推荐等级见表1。HBV相关失代偿期肝硬化患者推荐意见1:失代偿期肝硬化患者应优先选择强效低耐药的ETV(B1)或TDF(B1)单药治疗;也可考虑选择初始联合LAM + ADV的方案,但须密切监测患者肾功能等情况(B1);不建议首选LAM(B2)、LdT(B2)与ADV(B2)等单药用于失代偿期肝硬化患者抗病毒治疗。不建议失代偿期肝硬化患者应用IFN进行抗病毒治疗(B1)。推荐意见2:在失代偿期肝硬化患者开始抗HBV治疗前,应与患者充分沟通,取得患者知情同意,并在治疗过程中监测HBV DNA载量、NAs耐药、肾功能以及乳酸酸中毒等情况(B1)。HBV相关肝衰竭患者推荐意见3:符合治疗指征的HBV相关肝衰竭患者应及时抗病毒治疗。HBV相关肝衰竭者患者建议首选ETV或TDF抗病毒治疗(B1),也可酌情选用LAM、LdT与ADV等抗病毒治疗(B2)。HBV相关肝移植患者推荐意见4:HBV感染相关终末期肝病患者可在肝移植前应用抗病毒药物以将HBV DNA降至最低水平,降低患者移植后HBV复发的风险,并可以使部分失代偿肝硬化患者病情得到缓解(A1)。移植肝后可采用ETV、TDF、TDF/FTC、LAM或ADV联合HBIG预防HBV再感染(B1)。HBsAg阴性患者在接受抗-HBc阳性的个体供肝时,也应接受长期HBIG或NAs预防治疗(C1)。肝细胞癌患者推荐意见5:HBV相关HCC患者应在恰当选择HCC治疗措施的基础上积极进行抗HBV治疗,并且建议优先选择ETV或TDF抗病毒治疗(B1),也可酌情选择LAM、LdT、ADV以及IFN-α抗病毒治疗(B2)。老年慢性乙型肝炎患者推荐意见6:老年CHB患者抗病毒治疗应综合评估治疗意愿、治疗风险以及治疗获益情况,建议优先选择ETV(B1)或TDF(C1)抗病毒治疗,也可酌情选择LAM、LdT、ADV以及IFN-α抗病毒治疗(C2)。儿童患者推荐意见7:儿童患者治疗指征与疗程可参考成人患者,抗病毒治疗应严格把握适应证,可在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下,酌情选用IFN-α(2~17岁,A1)、LAM(3个月~17岁,B2)、TDF(12~17岁,B2)、ETV(5~17岁,B2)、ADV(12~17岁,B2)与FTC(0~17岁,C2)进行抗病毒治疗。妊娠与哺乳患者推荐意见8:对于育龄期妇女应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗;采用IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者应充分告知IFN的致畸风险。采用LAM、LdT、FTC或TDF抗病毒治疗期间意外妊娠的患者,可在与患者充分沟通的情况下,继续原方案抗病毒治疗。采用ADV与ETV抗病毒治疗的患者,可考虑换用TDF、LdT、LAM或FTC或继续抗病毒治疗(B1)。推荐意见9:可于孕期28周对高病毒载量(HBV DNA> 6 log10 拷贝/ml)的孕妇采用LAM(B1)、LdT(B1)、FTC(C2)或TDF(B1)进行母婴传播阻断。妊娠结束后4周~4个月可视患者ALT及HBV DNA情况酌情停止NAs治疗,停药后需密切监测患者ALT及HBV DNA情况(B1)。推荐意见10:对于正在应用NAs抗病毒治疗的男性患者,可在与患者充分沟通的前提下考虑生育(C2)。合并HCV/HIV感染者推荐意见11:HBV合并HCV感染者应视HBV与HCV各自活动情况确定治疗时机与治疗方案(B1)。推荐意见12:一般建议HBV合并HIV感染者在HAART治疗方案中包含抗HBV药物同时抗HBV治疗(B1)。对暂时不宜行HAART治疗患者建议抗HBV治疗可选择ADV与聚乙二醇化干扰素(PEG-IFN)α(B1)。合并肾脏疾病患者抗病毒治疗推荐意见13:HBV-AG患者如检出HBV DNA,可考虑应用ETV、LdT或LAM抗病毒治疗(C2),建议慎重选择ADV与TDF抗病毒治疗(C2);合并肾功能不全者的抗HBV治疗,应根据患者肌酐清除率及透析情况调整给药间隔和(或)剂量(A1)。接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者推荐意见14:HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗时,即使HBV DNA低于检测下限且ALT正常,也应在治疗前2~4周开始应用NAs预防性治疗,预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物,如ETV或TDF(B1)。推荐意见15:对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性患者,如需应用强效免疫抑制剂或细胞毒性药物(如抗-CD20、抗-TNF或大剂量糖皮质激素),可酌情给予NAs预防治疗已降低HBV再活动风险(B2);也可密切监测患者HBV DNA和HBsAg,若出现阳性则应及时加用抗病毒治疗(C2)。推荐意见16:在化疗或免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定NAs停药时间(B1)。ALT ≤ 2倍正常值上限的患者推荐意见17:HBV DNA载量高且ALT为 (1~2)×ULN的患者和ALT正常、年龄> 30岁的患者建议行肝组织活检(B1)。如果肝组织学显示Knodell HAI≥ 4,或炎症坏死≥ G2,或纤维化≥ S2,应积极给予抗病毒治疗(A1)。摘自:《中国肝脏病杂志(电子版)》2015年第7卷第1期
清除HBV DNA、清除HBsAg、清除cccDNA,甚至清除整合片段?随着对乙肝认识的深入和科技水平的提高,我们对乙肝治疗的目标也在一步步提高,逐渐向彻底根除病毒,治愈HBV感染靠近。当前对乙肝治愈有哪些新的认识,对付cccDNA这一乙肝治疗“老大难”的手段有了哪些进展?请听著名肝病学家、美国斯坦福医学中心Robert Gish博士怎么说。《国际肝病》:清除包括整合到宿主基因中的HBV DNA片段在内的所有病毒的“无菌性”治愈有意义吗?当前对乙肝治愈的认识有哪些进展?Gish博士:实现乙型肝炎治愈,从现实角度和分子基础角度上讲,难度都不小。治愈指没有感染、没有任何病毒成分残留。当前,乙型肝炎治愈是不可能的。HBsAg清除的患者,我们称之为“功能治愈”。这在现有医疗手段(核苷和核苷酸类似物以及干扰素)下就非常困难,概率10%~20%。但有一个疑问,“HBsAg从哪里来?”最近Arrowhead发表于Science Translational Medicine的一篇文章显示,整合到人体基因组中的HBV基因可表达HBsAg并分泌到细胞外。这些HBsAg并非来自病毒和cccDNA,即便清除了含有cccDNA的肝细胞,整合的病毒基因仍可持续表达HBsAg。因此如果要取得清除所有HBsAg成分的治愈,我们就需要将肝细胞中整合的病毒基因片段也移除。简言之,乙肝治愈有功能治愈,可见于30%~40%的患者;无菌性治愈,清除所有cccDNA;以及“超级”无菌性治愈,清除整合片段。《国际肝病》:HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)是非常重要的治疗靶点。现在认为我们不仅可以尝试清除cccDNA,还可以尝试使其沉默或灭活。当前有哪些新药成绩较好?Gish博士:cccDNA是病毒复制的中间体,编码HBV的所有基因。所有的前基因组RNA均来自cccDNA。cccDNA非常复杂,以紧密缠绕、松散或部分缠绕的形式存在于肝细胞核内。减少cccDNA的方法有间接法:例如通过干扰素或衣壳抑制剂(衣壳为cccDNA补充自身所需);以及直接法:在细胞核内直接攻击cccDNA,如内切酶或更高级的手段,锌指核酸酶(ZFN)、转录激活因子样效应物核酸酶(TALENs)和CRISPR/Cas-9等。有了这些手段,只要我们有正确的靶点,并且确定不会产生脱靶副作用,我们就能够剪切、剪接和破坏cccDNA并且最终清除所有的cccDNA。《国际肝病》:在设计cccDNA新药临床试验时,您觉得应选择哪些患者,采取哪些指标作为治疗终点?Gish博士:直接靶向于cccDNA的药物,如利用CRISPR-Cas9的药物离我们还有三五年。间接靶向cccDNA的药物现在就有,因为当下进入II期和III期研究的所有不同药物都对cccDNA水平有一定影响。对于cccDNA,最佳的间接或替代指标是核心抗体。当清除了cccDNA,阻止核心抗原和核心相关抗原的产生,我相信核心抗体的滴度会下降。所以未来当HBsAg清除、DNA清除、cccDNA清除之后,核心抗体也会消失。
目前丙型肝炎的治疗取得了重大突破,甚至有乐观的观点称,“我们不再需要开发新的丙型肝炎药物了。丙型肝炎领域取得的成功极大地激发了人们抗击乙型肝炎的热情。大家期待着看到“不再需要研究乙型肝炎新药”的那一天。在第27届亚太肝病学会年会现场,《国际肝病》采访了法国国家健康与医学研究院病毒和肝脏研究所所长、斯特拉斯堡大学医院消化和肝病中心主任Thomas Baumert教授,他向我们展示了他心中乙型肝炎新药的研发前景。Baumert教授首先表示,当前临床应用的治疗能有效控制HBV感染,抑制病毒载量,减少肝纤维化、肝硬化等肝病并发症的发生,并且降低(但不能消除)肝癌的发生风险。而我们的关键目标在于“治愈”病毒感染,这意味着从人体内清除病毒。Baumert教授是一名临床医生,同时也涉及了制药企业的一些事务,他见证了抗HCV直接抗病毒药物的研发、获批和成功。他表示,“这给我们树立了一个巨大的希望:只要有深入的研究和创新的概念,乙型肝炎同样可以被治愈”。然而,HBV与HCV是两种不同的病毒,二者的自然史有别,而且作为病毒储存库的HBV cccDNA无法被轻易清除。另外,HCV是RNA病毒,既不会整合到基因组中,也不会有病毒基因组进入细胞核,HBV则相反。因此,治愈乙型肝炎要面临更多的挑战,任务更为艰巨。抗宿主药物是在研乙型肝炎新药的一个重要组成部分。据Baumert教授介绍,宿主靶点可以简单地分为两类。一类是为病毒繁殖并产生感染性颗粒所需的宿主细胞蛋白、因子、小RNA等。另一类是宿主免疫系统。Baumert教授个人认为,在诸多新药中,HBV进入抑制剂非常有意思,其中一些已经成功完成了概念验证,未来会有更多更有效的这类药物。另外,抑制cccDNA或使其降解的cccDNA靶向药物也很有前景,其靶点包括cccDNA生物学所需的宿主细胞蛋白,也包括降解cccDNA的基于免疫学的方法,已有细胞培养模型研究。“上述只是这些新观点的一部分,我想最终我们需要联合应用靶向于病毒、宿主细胞蛋白和基于免疫的方法”。不过,合适的治疗终点始终是一个有很大争议的话题。围绕当前和今后的治疗方案的最佳治疗终点,有多个工作组和研讨会展开了讨论。Baumert教授认为,如果有新的标志物进入临床,将会有新的治疗终点可供应用,例如检测前基因组RNA的标志物。最后,Baumert教授乐观地表示:“现在已经有新的模型系统供我们研究病毒在动物模型中的感染,我们对病毒持续存在和清除的临床机制也有了更好的认识。因此有了这些新的理论和靶点,我们能够复制在丙型肝炎领域中取得的成功”。
谈乙肝色变除了疾病本身的传染性外,慢性乙肝感染三部曲“慢性肝炎—肝硬化—肝癌”也是重要因素,是否每个慢性乙肝感染患者都面临这个问题呢,本文试着进行说明,不当之处,请指正。用数据说话,世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染HBV,其中2.4亿人为慢性HBV感染者,每年约有65万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌 (HCC)。全球肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为30%和45%。我国肝硬化和HCC患者中,由HBV感染引起的比例分别为60%和80%。2006年全国乙型肝炎血清流行病学调查表明,我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%。据此推算,我国现有慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例。那么也就是说,其中有7000万例左右的慢性HBV感染者可能处于非活动期(包括HBeAg阳性及HBeAg阴性)。首先明确一点,慢性乙肝病毒感染是原发性肝癌的高危因素之一,甚至有患者表面抗原都清除了,只是乙肝病毒核心抗体阳性也有发生肝癌的病例。至于是否经过肝硬化这一阶段,因人而异,因为肝癌的发生与乙肝病毒感染有关,但这不是单一影响因素,诸如遗传、酒精、饮食等因素均有关。临床上是可以看到30-40岁甚至20多岁的患者慢性乙型肝炎尚未进展至肝硬化而发生肝癌的,而且这部分患者疾病进展往往可能更加迅速。由此回到之前的数字,慢性乙型肝炎患者治疗随访是必要的,尽可能延缓阻止病情进展。而对于7000万例左右的可能处于非活动期慢性HBV感染者,需要做的是什么呢?定期检查。因为机体可能在某个时期进入慢性肝炎阶段,另外定期检查可能发现肝脏早期肿瘤病变。肝硬化是慢性肝炎不断进展,肝纤维化不断加重而由量变到质变的过程。肝硬化的发生,大大增加了肝癌发生的几率。肝硬化的并发症包括腹水、感染、肝性脑病、上消化道出血等等均是可以致命的。而肝癌,以恶性程度高,预后差而闻名,更不必细说。慢性乙肝感染三部曲可能一部不会发生,这部分人是幸运的,而且占比较多数,可能发生一部,也有可能三部并作二部。了解所谓三部曲的内涵,对患者来讲很重要,主要就是提高依从性,不要自以为是的认为没有症状就万事大吉了,不要认为检查一次肝功能正常就ok了,不要认为只是区区慢性肝炎不碍事的。大家都学过扁鹊为桓侯诊病的事例,多次的告诫无效,最终换来的是病入膏肓而不治。所有重大疾病的最佳治疗就是预防它的发生。
前面对于乙肝病毒感染的预防、对疾病状态的认识等做了简单介绍,治疗的话题讲起来非常多,本文仅就治疗时机、治疗目的等简述,不当之处,敬请指正。1.治疗时机关于抗病毒治疗时机的问题,准确说应该是抗病毒治疗指征的问题。谈乙肝色变让人对乙肝病毒深恶痛绝,欲除之而后快,但时至今日,全世界尚未研制出疗效确切清除体内乙肝病毒药物,少部分慢性乙肝感染患者抗病毒治疗后获得理想治疗终点即表面抗原阴转,是和自身感染乙肝病毒时间、感染病毒基因型、免疫状况、抗病毒治疗时机选择、良好依从性有很大关系的。药物的选择和使用监测需要在专科医生指导下进行。不是所有的乙肝病毒感染都需要抗病毒治疗,不恰当的治疗得不到理想的治疗效果。抗病毒治疗指征(摘自2015慢性乙肝防治指南):抗病毒治疗的适应症主要根据血清HBV DNA 水平、血清ALT 和肝脏疾病严重程度来决定,同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素,综合评估患者疾病进展风险后决定是否需要启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更加有临床意义。对HBeAg阳性患者,发现ALT 水平升高后,建议观察3-6 个月,如未发生自发性HBeAg 血清学转换,才建议考虑抗病毒治疗。推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件:HBV DNA 水平:HBeAg 阳性患者,HBV DNA ≥20 000 IU/mL(相当于105 拷贝/ml );HBeAg 阴性患者,HBV DNA ≥2000 IU/mL(相当于104 拷贝/m l );ALT 水平:一般要求ALT 持续升高≥2×ULN(超过3 个月);如用干扰素治疗,一般情况下ALT 应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;对持续HBV DNA 阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,疾病进展风险较大,可考虑给予抗病毒治疗:(1)存在明显的肝脏炎症(2 级以上)或纤维化,特别是肝纤维化2 级以上。(2)ALT 持续处于1×ULN 至2 ×ULN 之间,特别是年龄大于40 岁者,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗(B2);(3)ALT 持续正常(每3 个月检查一次,持续12个月),年龄大于30 岁,伴有肝硬化或肝癌家族史,建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗。(4)存在肝硬化的客观依据时,无论ALT 和HBeAg 情况,均建议积极抗病毒治疗。特别需要提醒的是,在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精、免疫等其他因素所致的ALT 升高,也应排除应用降酶药物后ALT 暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST 水平可高于ALT,此时可将AST 水平作为主要指标。2.治疗目的:把病彻底治好是医生和患者共同的愿望,但鉴于乙肝病毒清除的困难性和目前科技发展的局限性,大部分情况下,我们是在控制疾病,其实人类疾病谱中大部分疾病都是这种状况,可以控制,根治困难。所以我们治疗的目的是控制病情进展,在万事具备的情况下,有可能极少部分患者得到理想治疗终点。针对慢性乙肝来讲,抗病毒治疗目标仍为:最大限度地长期抑制HBV 复制,减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化,达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC 及其它并发症的发生,从而改善生活质量和延长生存时间。在治疗过程中,对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈,即停止治疗后持续的病毒学应答,HBsAg 消失,并伴有ALT 复常和肝脏组织学的改善。最后:关于治疗药物的选择,治疗过程中的监测,疗程的把握,需要专科医生建议。切勿随意使用或停用药物,虽然同是一种疾病,不可擅用其他患者的经验,适合别人的不一定适合你。本文系李秋伟医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。
民以食为天,脾为后天之本、气血生化之源,饮食营养关系人的健康。 肝脏作为消化系统一个非常重要的组成部分,中医强调肝主疏泄其中重要功能就是调节脾胃运化,现代医学认识到肝脏具有分泌消化液,营养物质代谢转化的作用。 乙肝病毒感染后肝脏受到影响,注定会影响人体饮食与营养状态。首先体现在肝功能异常时食欲下降,进食减少,甚至恶心、呕吐、腹胀;其次,肝脏合成转化功能下降,白蛋白合成不足,造成低蛋白血症,甚至出现腹水;这些变化造成机体及肝脏功能不足,进一步影响肝脏功能,形成恶性循环。 因为慢性乙肝感染可以包括乙肝病毒携带者,慢性肝炎,肝硬化,肝衰竭,肝癌等不同疾病时期,每个阶段对饮食营养要求不尽相同,但总体原则均应包括如下几个方面。 1.无论出于何种疾病状态,戒酒列为首要注意事项,肝脏作为酒精代谢场所,饮酒对肝脏影响巨大,饮酒可以作为肝病进展的独立因素,在乙肝病毒感染基础上,作为协同加速肝病进展因素。不要存在侥幸心理,所有品种酒均应严格禁止。 2.应选用新鲜、清淡、易于消化、富含维生素食物,避免食用霉变及各种腐败变质食品,不宜过量食用炸、煎、熏、烤食品及过于辛辣刺激性、生冷食物。避免暴饮暴食。 3.乙肝病毒携带者可以正常均衡饮食。 4.针对慢性肝炎、肝硬化(特别是失代偿期肝硬化)、肝癌、肝衰竭患者,有明显消化道症状时宜采用少量多餐的方式,吃饭5-8成饱最好,一日三餐外,适量加餐。 5.肝硬化、肝衰竭患者还需要注意饮食种类的限制,如蛋白质的定量给予,预防肝性脑病,肝硬化门静脉高压患者往往合并食道胃底静脉曲张,有消化道出血风险,忌食坚硬、粗糙、粘腻食物。本文系李秋伟医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。