网友咨询中有不少是关于孩子听力筛查未通过的,家长很迷惘,心理压力骤然增加。毕竟现在家里只有一个孩子,本来应该全家为新生命的到来欢呼雀跃,可一听说孩子听力有问题一下子又好像跌入了万丈深渊。心情沮丧到极点。这是完全可以理解的。孩子的听力确实不是小问题,可能影响的是他的一生。但遇到这种情况消极不是办法,应该积极地寻找对策。按说这是医生的责任,孩子出院时应该告诉家长什么时候再检查,下一步应该怎么办。但遗憾的是有些医生这方面意识还太差,甚至很多地区新生儿听力筛查还没有,等到家长发现听力不好已经1周岁了,错过了最佳的干预时机。根据中华耳鼻咽喉头颈外科杂志刚刚发表的《新生儿及婴幼儿早期听力检测及干预指南》听力筛查未通过的患儿家长应该采取积极的应对策略,指南是权威的参考方案,具体简介如下:1 未通过初筛者应该在42天内进行复筛。复筛仪器同初筛。2未通过复筛的婴幼儿都应在3月龄接受听力学和医学评估,确定在6月龄内确定是否存在先天性或永久性听力损失以便实施干预。3对于所有确定为永久性听力损失的婴幼儿,都应在6月龄内实施干预,包括语声放大和助听器验配。对双侧重度或极重度感音神经性听力损失患儿,使用助听器3-6个月无明显效果,在10个月左右进行人工耳蜗术前评估,建议尽早实施人工耳蜗植入手术。干预项目应建立在有诊断依据,有多种知情选择和家庭传统与文化以及宗教信仰的基础上,由经验丰富的专业人员进行并得到监护人的 认可。最理想的 是让听力损失婴幼儿进入一对一的体系中,以便获得最佳干预效果。4早期听力检测和干预应以家庭为中心,使家庭知晓所有关于听力损失及其治疗、干预和康复的信息。应确保婴幼儿及家庭的 权益,包括助听器,人工耳蜗植入和其他辅助设备的技术服务,并注意保护隐私。附:婴幼儿听觉发育观察项目表和新生儿及婴幼儿听力损失高危因素表
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为了保护耳朵,有人提出了爱耳日!“爱耳日”的由来自从2000年开始每年的3月3日在中国会有个“爱耳日”的活动,随着我国“全国爱耳日”(national ear care day,NECD)活动的开展、对外交流的加强以及对世界各国影响的扩大,在多个国家和国际组织的共同推动下2013年3年3月,世界卫生组织(WHO)将“爱耳日”的3月3日确定为“国际爱耳日”(international ear care day,IECD)。到今年已经是第十八届中国“爱耳日”,第五届“国际爱耳日”。您知道“爱耳日”的由来吗?耳聋一直困扰着人类,成为最常见的疾病之一。世界卫生组织预估全世界有3.6亿人患有听力损失。2006年我国第二次残疾人抽样调查表明,全国各类残疾人的总数为8296万人,其中听力残疾2780万人,约有80万重度、极重度耳聋,且每年新增先天性聋2~3万名。而耳聋病因、耳聋预防和康复知识的科普工作在我国显得比较薄弱,如何让更多的人重视,以减少耳聋发生迫在眉睫。中国“爱耳日”的诞生离不开各级领导、相关组织和相关从业人员(听力学、耳聋特教等)的共同努力,确立全国“爱耳日”的想法在1998年初基本达成共识,包括中国残联、卫生部、教育部、民政部、全国妇联等10个有关单位主管的领导及部分听力学界、特教界的知名专家经过座谈后,达成共识,明确了确立全国“爱耳日”的重要性。1998年3月全国“两会”,在政协第九届全国委员会第一次会议上,万选蓉等十六名委员正式递交了《关于建议确立“爱耳日”宣传活动》的第2330号提案,引起有关部门的高度重视,卫生部领导立即做出答复:“卫生部办公厅将会同有关部门共同商议,以求全社会共同参与,把耳聋预防工作做好”。确定每年的3月3日为全国“爱耳日”,自2000年开始施行。“爱耳日”历届的主题“爱耳日”的宗旨是:科普耳聋危害、了解致聋原因,加强耳聋预防的公众宣传,增强全民的爱耳意识,降低耳聋的发生早发现、早干预、早康复的理念,但历届主题爱耳日的主题不一样。“全国爱耳日”历年的主题:2000年:预防耳毒性药物致聋2001年:减少耳聋发生,实施早期干预2002年:听力助残--救助贫困聋儿2003年:提高人口素质,减少出生听力缺陷2004年:防聋走进社区2005年:全社会共同关爱老年人--健康听力,幸福生活2006年:预防听力损伤和耳聋人人享有健康听力2007年:城乡联动,共同关注青少年听力健康——珍爱听力,快乐成长2008年:奥运精彩——我听到2009年:正确使用助听器2010年:人工耳蜗——重建听的希望2011年:康复从发现开始——大力推广新生儿听力筛查2012年:减少噪音保护听力2013年:健康听力,幸福人生——关注老年人听力健康2014年:爱耳护耳,健康听力——预防从初级耳科保健做起2015年:安全用耳,保护听力2016年:关注儿童听力健康2017年:防聋治聋精准服务国际爱耳日历届的主题2013年:健康听力,幸福人生-关注老年人听力健康2014年:爱耳护耳,避免听力损失2015年:安全用耳2016年:儿童听力损失:立刻行动;这里告诉你如何行动!2017年:针对听力损失行动起来,做出明智投资耳朵的功能和耳聋的常见原因耳的主要功能是听觉(耳蜗-感受声波)和平衡(半规管前庭-感受头部位置变动刺激)的感觉器官,另外耳廓对于美观也起着作用。人耳外耳、中耳和内耳三部分组成。耳廓收集声波,声波通过外耳道传入中耳的鼓膜,鼓膜产生振动,并通过听骨链(锤骨、砧骨、蹬骨组成)传导放大,将振动传到内耳,引起耳蜗内淋巴的振动,刺激内耳毛细胞的感觉器,听觉感受器兴奋后所产生的神经冲动沿位耳蜗神经传到大脑皮层的听觉中枢,产生听觉,上述听觉通路上任何一个部位出现问题都可引起耳聋。半规管和前庭内有感受头部位置变动的平衡觉感受器,前者引起旋转感觉,后者引起位置感觉和变速感觉。前庭及半规管问题会引起头晕、恶心、呕吐、出汗等。只有明确了导致耳聋的常见原因,才可能针对病因做好防护,导致耳聋的因素很多,常见的是遗传因素、噪声暴露、耳毒性药物、感染炎症(病毒或细菌感染)、肿瘤、外伤以及先天性原因等。如何保护好你耳朵?第一,首先要明确耳聋的遗传学因素,做好遗传性聋的康复和预防。遗传性耳聋在出生听力缺陷中所占比例可达60%。要明确是否是遗传性聋需做聋病基因检测,常见聋病基因的常规检测:线粒体DNAA1555G基因、GJB2基因、PDS基因、GJB3基因等。线粒体DNAA1555G基因:线粒体DNA A1555G基因突变与氨基糖甙类药物引起的药物性耳聋关系密切。GJB2基因:GJB2基因和先天性聋有着密切关系,中国先天性聋患者中携带有GJB2基因突变的约占20-27%。PDS基因:PDS基因突变可以导致大前庭水管综合征。GJB3基因:相对较少。上述四种基因引起的耳聋约占整个遗传性耳聋的70-80%。耳聋基因检测的意义:(1)抗生素用于预防感染和抗炎治疗,氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、链霉素、丁胺卡拉霉素等,因其价格便宜和疗效好的原因,在临床被广泛应用,氨基糖甙类抗生素可导致耳聋,其中一部分患者(线粒体DNA A1555G基因突变)对上述药物极其敏感,少剂量短时应用此类抗生素后也有可能发生耳聋,所谓“一针致聋”。在用药前进行耳聋基因检测是非常必要的。除了明确耳聋的病因,尚可指导携带线粒体DNA A1555G基因突变但未发病母亲家族中的亲属用药,避免他们因使用氨基糖甙类药物也发生耳聋的悲剧。(2)PDS基因突变导致大前庭水管综合征,此类患者应尽量避免头部外伤等原因引起颅压增高,损伤内耳,从而可减缓耳聋的发展。(3)预测电子耳蜗的疗效。如基因诊断结果提示先天性耳聋是由于GJB2基因突变导致的,那么该患儿的听神经及传导通路以及听觉语言中枢应该是正常的,进行人工耳蜗移植可以获得良好的效果。(4)检测确诊为遗传性聋的患者及家庭可进行遗传咨询。评价再次生育子女出现耳聋的几率。结合耳聋基因产前诊断可做到遗传性聋的以及预防,优生优育,对于有生育耳聋患儿风险的夫妇意义特别重大。(5)指导耳聋的子女婚配,避免或减少耳聋子女的下一代再出现遗传性耳聋。同样是耳聋,但原因可不同,通过耳聋基因检测,为尽量避免相同遗传因素导致耳聋的人婚配提供理论依据,减少遗传性耳聋发生。耳聋基因检查的适应人群:(1)各种不明原因的耳聋人群,包括先天性聋和后天性聋。(2)病情需要使用氨基糖甙类抗生素的人群,如链霉素抗结核。(3)家族中有不明原因或明确遗传性聋的听力正常人群,检测是否为缺陷基因的携带者。(4)家族中有不明原因耳聋的听力正常人群婚前检查。(5)已生育一耳聋后代,做产前聋病基因诊断之前。(6)耳聋患者结婚或生育前。第二,减少或规范耳毒性药物的使用。所谓耳毒性药物是指那些有可能造成前庭神经和耳蜗神经损伤或内耳结构性损伤(如毛细胞)的药物,导致暂时或永久的听力下降和耳鸣,伴耳聋或伴有前庭中毒症状为眩晕、平衡失调等的一类药物。已知的耳毒性药物有近百种,常用者有氨基甙类抗生素(链霉素、丁胺卡那霉素、新霉素、庆大霉素、小诺霉素、阿卡米星等),抗癌药(长春新碱、2-硝基咪唑、顺氯氨铂),抗疟药(奎宁、氯奎等),袢利尿剂(速尿、利尿酸),抗肝素化制剂(保兰勃林),铊化物制剂(反应停),抗生素如太能等。2000年,卫生部颁布了《常用耳毒性药物临床使用规范》,规定了30种耳毒性药物的使用标准,加强耳毒性药物的使用管理,指导医生正确、规范地使用药物,减少药物性聋的发生。第三,噪声性聋重在预防。环境噪声,是指在工业生产、建筑施工、交通运输和社会生活中所产生的干扰周围生活环境的声音。无论暴露在一次短暂的强脉冲噪声或长期反复的噪声暴露所致的听力下降,统称为噪声性听力损伤,亦称噪声性聋。噪声性聋目前尚无有效治疗方法,故重点在于预防。噪声性聋的随着噪声的存在会长期存在,为了减少噪声性聋的发生,重点要放在预防上来,加强相关人员的噪声性聋知识的宣教,提高噪声防范认识,严格遵守国家噪声卫生标准法规,加强个人防护,定期进行听力检查早期发现,早期干预都是非常重要的。耳部有问题及时就诊当您耳部出现不适时,如听力下降、耳部疼痛、耳鸣、耳闷、眩晕、耳流脓性分泌物、新生物等症状时,需要到医院而且最好是有耳鼻喉专科的医院及时就诊。医生常常根据患者的主诉(主要不舒服的症状及持续时间)做出最初步的判断,所以你所提供的疾病的症状很重要。患者就诊时应简要和有重点地描述耳部的症状,如:耳部主要的不适症状,发生的时间,就诊前都做了哪些检查和相应的治疗,效果如何。描述耳部疼痛时应告诉医生耳部疼痛之前是否有感冒、乘坐飞机和外伤史,疼痛的性质和持续时间,是否合并耳流脓及血性分泌物等;听力下降是否突发或渐进性的,是否伴有耳鸣和眩晕,是否有家族遗传病史,是否接触强噪声或噪声环境工作,是否使用耳毒性药物,血糖血压和血脂情况;耳鸣的持续时间、性质和音调,是否与脉搏频率同步等,是否失眠、是否有焦虑或抑郁病史;外耳道流分泌物的量、形状(如脓性、血性)、是否有异味,是否有面瘫、发热、头疼、是否已停止流脓(干耳)以及是否伴有恶心呕吐等;眩晕是否为旋转性,有无颈椎病史,是否与头部变动有关,外伤否,心血管病史等;耳部或耳周出现包块的时间,生长速度,是否有血性分泌物及疼痛等。另外,别忘了把既往就诊的资料如听力、耳镜图和CT片等原始资料带上。上述内容也是每个耳科医生需要了解或掌握的内容。结束语爱耳日话爱耳,让每个人了解自己的耳朵、了解耳部的相关疾病,养成良好的保护耳朵的习惯,做好预防,做到耳部疾病的早发现、早治疗早干预、早康复!咨询:liujunent.haodf.com请关注微信公众号:刘博士耳科在线资讯
一、氨基糖甙类抗生素相关的线粒体基因突变经调查,大部分氨基糖甙类抗生素致聋家系遵循母系遗传方式,即线粒体遗传方式。国内外学者均证实:线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖甙类诱导的耳聋关系非常密切。 导致此类听力损害的原因是:携带有A1555G突变或C1494T突变的个体,该突变会导致线粒体空间结构的变化,使其结构与细菌DNA的结构相近,由于抗生素是通过与细菌DNA的特定基因位点结合,以阻断细菌的复制过程而发挥抗菌作用,同样,此变化会使得线粒体基因与氨基糖苷类抗生素的结合特别紧密,从而导致线粒体基因的复制表达发生异常,引起听力下降。 临床上常用耳聋基因试剂盒进行诊断。该试剂盒用于常规的临床诊断、新生儿的筛查、孕期的母亲筛查,和病因学的筛查手段。通过筛查,找出氨基糖甙类抗生素的敏感个体,予以早期预防耳聋的发生。 在一项对3750例耳聋患者的筛查中,筛查出144例患者携带有线粒体A1555G突变,其中一半患者来自母系遗传耳聋家庭,其发病多与氨基糖甙类抗生素用药有关,由此显示出此类筛查的预防性意义。 在家系调查中,平均每发现一个携带线粒体DNA A1555G突变的患者,可发现其家庭平均有2-3个耳聋患者,同时有十个正常听力的母系成员,这些正常听力的母系成员同样携带着此基因突变,在他们没有应用氨基糖甙类抗生素之前,听力还维持在很好的水平。所以发现144个阳性患者就代表发现了1440个对氨基糖甙类抗生素高度敏感的听力正常个体,对他们正确的用药指导可以有效预防耳聋的发生。A1555G 筛查和诊断的意义 1. 阐明了耳聋的病因。2. 提示了耳毒性药物导致耳聋的一个情况。 3. 对其他未发病的母系成员具有预防意义。 4. 通过孕期母亲或新生儿筛查可以预防散发性耳毒性药物致聋。病例1:甘某某,女性,因外伤进行抗生素治疗,应用盐酸异帕米星,后出现耳鸣、高频听力下降。 家族情况:母亲听力稍差、长兄应用庆大霉素后听力下降,三哥听力差,可能用过庆大霉素。基因检测结果显示,患者是A1555G阳性的个体。由此可见,患者是典型的母系遗传性耳聋,用药应极为谨慎,特别是那些新型的氨基糖甙类抗生素。病例2:图1是一个母系遗传的药物性耳聋家庭。箭头显示的是两个先证者,一个是哥哥,一个是他的小妹妹,他们两个都是因为用了庆大霉素和链霉素导致的重度耳聋。在这个家庭中,已有5个个体发生了耳聋,还有16个携带者未发生耳聋,通过基因诊断,对此16个携带者有很好的预防性指导的意义。 另外,此病例是从广东把血样寄到北京来做出明确诊断的。由此可见,远程诊断的方式通过发展和完善,可以大大减轻患者的经济负担。 二、耳聋基因诊断的对象1.先天性耳聋,为重点筛查对象。 2.双侧感应神经性耳聋患者。3.大前庭导水管的患者,95-98%的大前庭导水管患者可以检测出突变基因,明确分子学病因。 4. 有家族史的耳聋患者。5. 遗传性耳聋家庭成员再生育前。6. 正常夫妇生育前做预防检测。 三、基因诊 断的遗传学咨询以往由于没有基因诊断的手段,不明确耳聋的分子学病因,对于耳聋很难作出准确的遗传学指导。当基因诊断技术诞生后,就可以对耳聋做出准确的指导,并通过产前诊断来避免耳聋患儿的出生。 病例1:图2 是一个典型的中国人家系图,黑色实心方框代表一个男性耳聋患者,经检测是GJB2 235的纯合突变,另外有七个个体也是GJB2 235杂合突变的携带者。这就提示一个遗传性耳聋患者的家庭里面,往往有一个比较大的携带者群体,他们的每一次再生育都有发病的风险,需要通过产前诊断来预防。在这个家庭中,患者的父母是携带者,子女也全是携带者,此患者百分之五十的兄弟姊妹也是携带者,甚至其兄弟姐妹的子女也很可能是携带者,因此,不但遗传性耳聋患者本人应注意,他的直系亲属也同样应预防此遗传性耳聋的发生。 病例2:先证者,男孩,6岁,双侧重度感音性耳聋,语言能力差。母亲怀孕6个月,父母听力正常。希望通过检测来预测胎儿的听力情况。 检测结果:父母亲常见的耳聋基因都正常,先证者常见的耳聋基因包括GJB2、SLC26A4 和线粒体A1555G也都正常,胎儿产前诊断结果也正常,因此判断胎儿患常见遗传性耳聋的可能性比较小。4个月后,新生儿顺利通过新生儿听力筛查。 在耳聋基因诊断中,阳性结果可确定为遗传性耳聋;阴性结果提示由环境因素致聋的可能性增加。由环境因素致聋的患者再次生育时,完全重复患者的可能性较小。 四、基因诊断在聋哑人婚配生育指导中的作用耳聋基因诊断对于聋哑人夫妇的生育指导作用非常显著。对聋哑人病因的调查显示:环境因素估计占40-50%左右,GJB2耳聋大约占20%左右,大前庭水管或称SLC26A4耳聋大约也占20%,线粒体基因突变导致的耳聋大约占3%,病因不明的遗传性耳聋估计占到7-17%左右。 聋哑人婚配有一定的婚配模式。 1.如果夫妇双方均是由环境因素导致的耳聋,他子女患耳聋的机率比较低,基本与正常人夫妇后代患耳聋的机率是相同的。2.如果夫妻一方是遗传因素致聋,另一方是环境因素致聋,他们子女患耳聋的机率为2%到3%左右,和遗传性耳聋在正常人群里的突变携带率非常有关系。较正常夫妇后代患遗传性耳聋的机率高50到100倍。并且子女100%是突变基因的携带者。 3.夫妻双方是由同一种遗传病因导致的,如果丈夫一方是由GJB2突变导致的耳聋,妻子也是GJB2导致的耳聋,他们的孩子100%都会发生耳聋,也是GJB2突变导致的耳聋。如果丈夫是由SLC26A4导致的大前庭水管患者,妻子也是大前庭水管患者,他们的孩子也会100%患大前庭水管耳聋的疾病。如果丈夫是由一种遗传性因素导致的,如GJB2,而妻子是由另一种遗传因素导致的,如SLC26A4,他们生育的危险则约等于2%到3%。子女也都会是GJB2 或者是SLC26A4基因突变的携带者。 由此可见,对遗传性耳聋夫妇的基因检测非常重要,所以要及早对聋哑人群进行基因筛查和诊断,以明确病因,从而在择偶时,可以有意识地避免选择相同基因型的耳聋患者做配偶,减少后代发生耳聋的风险,做到优生优育。
耳聋基因检测我国听力语言残疾者达2004万,并以每年约2-3万人的速度增长,其中遗传性耳聋在出生听力缺陷中所占比例可达50%。要明确是否是遗传性聋需做聋病基因检测,解放军总医院的聋病分子诊断中心,可进行如下常见聋病基因的常规检测:线粒体DNAA1555G基因、GJB2基因、PDS基因、GJB3基因等。线粒体DNAA1555G基因:线粒体DNA A1555G基因突变与氨基糖甙类药物引起的药物性耳聋关系密切。GJB2基因:GJB2基因和先天性聋有着密切关系,中国先天性聋患者中携带有GJB2基因突变的约占20%。PDS基因:PDS基因突变可以导致大前庭水管综合征。GJB3基因:相对较少。上述四种基因引起的耳聋约占整个遗传性耳聋的80%。进行这四种基因的检测,可以明确大部分遗传性耳聋的原因。除了明确病因,聋病基因检查还有以下意义:1.指导抗生素的应用。抗生素用于预防感染和抗炎治疗,氨基糖甙类抗生素如庆大霉素、链霉素、丁胺卡拉霉素等,因其价格便宜和疗效好的原因,在临床被广泛应用,用药途径包括静脉、肌肉和局部,抗生素都均有一定的副作用,氨基糖甙类抗生素可导致耳聋,其中一部分患者(线粒体DNA A1555G基因突变)对上述药物极其敏感,少剂量短时应用此类抗生素后也有可能发生耳聋,所谓“一针致聋”。在用药前进行耳聋基因检测是非常必要的。除了明确耳聋的病因,尚可指导携带线粒体DNA A1555G基因突变但未发病母亲家族中的亲属用药,避免他们因使用氨基糖甙类药物也发生耳聋的悲剧。2. 减缓耳聋的发展。PDS基因突变导致大前庭水管综合征,此类患者应尽量避免头部外伤等原因引起颅压增高,损伤内耳,从而可减缓耳聋的发展。3.可预测电子耳蜗的疗效。如基因诊断结果提示先天性耳聋是由于GJB2基因突变导致的,那么该患儿的听神经及传导通路以及听觉语言中枢应该是正常的,进行人工耳蜗移植可以获得良好的效果。4.检测确诊为遗传性聋的患者及家庭可进行遗传咨询。评价再次生育子女出现耳聋的几率。常染色体显性遗传性聋:在两组染色体中,只要有一组有聋的成分,就会表现出耳聋。我们就可以看出一些规律。(1)父母双方有一方是聋人,他(她)们的子女出现耳聋的可能性为50%;如果父母均是聋人,则子女出现耳聋的可能性为75%。(2)耳聋子女的下一代仍可能是聋人,不聋子女的下一代不会再出现遗传性聋。(3)这种遗传性聋,没有性别差异。常染色体隐性遗传性聋:这种遗传性聋的特点:只有来自父母双方的染色体均含有致聋信息时,才表现耳聋。如果只有一方染色体有问题,子女不会出现耳聋,而成为携带者。同样可以找出一些规律:(1)如果父母双方不聋,但均为携带者,那么,其子女出现耳聋的可能性为25%,成为携带者的可能性为5O%,完全正常的可能性为25%。如果一方是聋人,另一方为正常人,则其子女均不出现耳聋,但均是携带者。如果双方均是聋人,则其子女出现耳聋的可能性为100%,所以要避免相同原因致聋的人婚配。(2)耳聋的子女如果同正常人结婚,其下一代不会出现耳聋,但均是携带者。不聋的子女的下一代是否会出现耳聋,则要看他(她)本人是否为携带者,同时还要看他(她)的配偶的情况,也就是说,不聋的子女的下一代,也可能会有聋。5. 进行产前基因诊断,优生优育,对于有生育耳聋患儿风险的夫妇意义特别重大。当他们生育一个聋儿后,迫切想知道第二个孩子的情况,这时的基因诊断加上产前诊断可以在怀孕10周后明确胎儿的耳聋基因状态,提前采取干预措施,避免聋儿出生。6.指导耳聋的子女婚配,避免或减少耳聋子女的下一代再出现遗传性耳聋。同样是耳聋,但原因可不同,通过耳聋基因检测,为尽量避免相同遗传因素导致耳聋的人婚配提供理论依据,减少遗传性耳聋发生。耳聋基因检查的适应人群:(1) 各种不明原因的耳聋人群,包括先天性聋和后天性聋。(2)病情需要使用氨基糖甙类抗生素的人群,如链霉素抗结核。(3)家族中有不明原因或明确遗传性聋的听力正常人群,检测是否为缺陷基因的携带者。(4)家族中有不明原因耳聋的听力正常人群婚前检查。(5)已生育一耳聋后代,做产前聋病基因诊断之前。(6)耳聋患者结婚或生育前。方法:只需采少量静脉血(1-4ml),送解放军总医院耳鼻咽喉科聋病分子诊断中心检测,约10个工作日即知道结果。耳聋者1500元,父母(验证)各500元!联系方式:解放军总医院耳鼻咽喉科聋病分子诊断中心 北京100853
一、 遗传性耳聋的发病概况耳聋在我国的发病率很高,据统计目前我国有两千多万聋哑人。新生儿耳聋发病率已达1-3‰,每年出生的聋儿约有3万。通过对耳聋致病因素的调查与研究,发现至少50%的先天性耳聋是由遗传性因素导致(也就是遗传性耳聋),由环境因素导致者占20%-25%,余下的25%-30%是散发性病例。在遗传性耳聋中,75-80% 是常染色体隐性遗传,18-20% 为常染色体显性遗传,其余为线粒体疾病、X染色体-连锁遗传或染色体疾病等。此外,大约有30万生有一个聋儿的育龄夫妇面临再次生育聋儿的风险。 二、耳聋基因诊断现状由于耳 蜗结构的复杂性、耳聋表型的相对均一性以及临床常规电生理测听检查、血液生化检查、酶学检测的非特异性,使临床医生和遗传学工作者不能准确地解析耳聋病因,以致难以确定遗传模式和预测再发风险。 近年随着人类基因组计划的实施与完成,大量与耳聋相关的基因被定位及克隆,耳聋基因诊断技术也随之应运而生。通过耳聋基因诊断,我们可以在分子水平上明确耳聋的病因,从而可以预防耳聋的发生,指导耳聋的治疗,判断耳聋的预后,同时也使耳聋遗传咨询更加客观、准确、全面,也使针对遗传性耳聋家庭的产前诊断成为了可能。 三、最常见的三种与耳聋相关的致病基因1.GJB2基因GJB2基因是先天性重度耳聋的主要致病突变,20%的先天性耳聋与此基因突变有关。GJB2 235 DelC 突变是中国人口的热点突变。在对1190例中国聋哑人的GJB2基因筛查中,发现88%的GJB2耳聋患者携带有235 DelC突变。GJB2基因突变引起的耳聋主要以常染色体隐性遗传方式。如果父亲和母亲均是该基因的正常携带者,其后代同时获得父母突变基因的几率为1/4,成为耳聋患者,同时获得非突变基因的几率也是1/4,其听力正常并且未携带突变基因。其后代有1/2的几率是从父母分别获得一个突变基因和一个正常基因,而成为跟父母一样的突变基因的携带者。 如图1 所示: GJB2基因除了在聋哑人中具有较高的发病率,在正常人群中也有一定的突变携带率。我们在对301例正常人群GJB2全基因筛查中,发现正常人群的GJB2突变基因携带率约为2-3% 。 2.SLC26A4基因(也称PDS基因)在先天性和进行性耳聋基因患者中,接近20%是由此基因突变导致的。PDS 基因突变主要导致一种颞骨畸形,也就是大前庭水管综合症。它主要遵循常染色体隐性遗传方式。在正常人群中PDS突变基因的携带率也大约2-3% 。 图2箭头所示即为大前庭水管。3.线粒体DNA A1555G突变在一项对近2000名中国耳聋患者的线粒体A1555G突变筛查中,发现4%的聋哑人此检查呈阳性。携带此基因突变的个体,对氨基糖甙类药物异常的敏感,单次计量的氨基糖甙类药物的使用即可导致此基因突变携带者发生重度的听力损失,而且听力损失是难以逆转的。(氨基糖甙类药物主要是指链霉素、青钠霉素、小诺霉素、妥目霉素等,由于它抗菌普广,价格低廉,在我国广大的不发达地区,特别是农村地区,应用非常广泛。) 线粒体基因突变所导致的药物性聋,主要是遵循母系遗传方式。该方式的特点是:女性可以将突变传递给后代,而男性则不会把基因突变传递给后代。女性将突变全部都传给了后代,后代不分性别,都成为了线粒体基因突变的携带者;他们如果接触了氨基糖甙类药物就会发生耳聋。男性基因突变携带者不会将突变基因传递给后代。 四、耳聋遗传咨询基本情况耳聋遗传咨询是指由遗传学者及临床医生根据遗传学评估结果及耳聋基因检测结果解答耳聋患者及家属提出的有关 耳聋的病因、是否有遗传性、遗传方式、诊断、治疗及预防等问题,估计患者子女再发风险,并提出建议及指导,以供患者及亲属参考。 耳聋遗传咨询的意义主要是它可以减轻患者身体和精神上的痛苦,减轻患者及其亲属的心理压力,帮助他们正确对待遗传性耳聋、了解耳聋发病率,采取正确的预防、治疗措施,从而最终降低人群遗传性耳聋的发病率。 耳聋遗传咨询的对象,主要有以下几类: 第一是已生育聋儿的正常夫妇询问再发风险者。第二是有耳聋家族遗传史的正常夫妇,担心后代会遗传此病者。第三是未婚或已婚的男女双方均为聋哑人或其中一人为聋哑人,需要给予婚前婚配指导或婚后生育指导者。第四,GJB2和PDS基因在正常人群中也有一定的携带率,所以有婚配或生育要求但无耳聋家族遗传史的正常人也在耳聋遗传咨询服务对象范围之内。 五、耳聋遗传咨询的三大步骤 (一) 首先是遗传学评估。 遗传学评估主要包括询问病史,体格检查,听力学检查及影像学检查。1.通过遗传学评估,我们可以首先排除智力因素导致的言语障碍,由于遗传性耳聋多表现为双侧耳聋,所以通过体格检查和听力学检查可以排除单侧耳聋的情况。 2.通过体格检查还可以排除患综合征型耳聋的情况。3.通过详细的家族史调查,可以排除常染色体显性遗传的可能性。 4.通过影像学检查,我们可以判断患者是否有大前庭倒水管、Mondini畸形等内耳结构的异常。 (二) 其后进行耳聋遗传基因检测。 对于以上排查为阴性的患者, 我们可以进行常规的耳聋基因检测。耳聋基因检测主要是检查以下常见的耳聋基因。第一是线粒体基因A1555G突变的筛查。 第二是GJB2全基因测序。第三是PDS基因突变热点区域的检测。由于PDS基因主要导致大前庭倒水管等颞骨畸形,所以对于CT显示大前庭倒水管综合征、Mondini畸形等内耳结构异常者,PDS基因是重点筛查基因。(三) 最后提供遗传信息。 通过遗传学评估和耳聋基因检测的结果,我们可以向咨询对象提供以下遗传信息。 (1)对于已生育聋儿的正常夫妇询问再发风险者,我们有以下三种情况:1.第一若患儿经过耳聋基因检测,发现他是线粒体DNA A1555G阳性者,那么我们所提供的信息主要有以下几点: 患者是由线粒体DNA A1555G突变所导致的遗传性耳聋:他的发病是与使用耳毒性药物也就是氨基糖甙类药物密切相关,此遗传性耳聋遵循母系遗传方式。所以母亲及其所有后代和母系家庭成员均为线粒体DNA A1555G突变携带者,并且她们都应该终生禁止使用氨基糖甙类药物,以防止耳聋的发生。 对于此类家庭,我们都会给家庭成员分发一个用药指南的卡片,上面就列出了常见的氨基糖甙类药物,以便患者及其家庭的母系成员在到医院去就医时,可以出示给医生,以防止不慎应用氨基糖甙类药物而出现听力上的损失。 2.第二种情况是,经过基因检测,患者检测出是GJB2纯合或复合突变,或者是PDS纯合或复合突变 。提供的信息主要有以下几点: 确定患者是为GJB2或PDS基因突变所导致的遗传性耳聋,那么按理论上讲,父亲和母亲都应该为相应突变基因的携带者。GJB2耳聋和PDS耳聋均遵循常染色体隐性遗传方式,那么父母再生育耳聋患儿的风险为1/4。当父母的基因型明确之后,再生育前可以行产前诊断判断胎儿的基因型,从而可以预测胎儿出生后的听力状态 。对于PDS检测是阳性的家庭,一般这些患者都是大前庭倒水管综合征的患者,我们都会给他分发一个注意事项的卡片,以指导这些家庭注意,注意日常的护理工作。 卡片如右图所示: 3.第三种情况是患者及父母的耳聋基因检测均为阴性。 此类患者由环境因素导致耳聋的可能性大大的增加了,而遗传因素导致的可能性则大大降低,但是耳聋基因检测并不能排除少见的遗传因素。所以再次怀孕时,少见的遗传因素和环境的致聋因素依然还是存在的,所以建议家庭做好围产期的保健护理工作,尽量减少接触致聋因素的机会。 (2)对于正常夫妇询问后代患耳聋风险者,有以下几种情况: 1.通过耳聋基因检测,如果夫妻一方 是线粒体DNA A1555G突变携带者,而另外一方耳聋基因检测是阴性的,那么当丈夫是线粒体DNA A1555G突变携带者时, 由于线粒体,线粒体疾病遵循母系遗传方式,所以丈夫的突变是不会传给后代,那么 后代与其他正常夫妇的后代患耳聋的几率是相同的。但是如果妻子为基因突变携带者时, 那么后代将不分性别,将都会是基因突变的携带者,但后代只要终生避免接触氨基糖甙类抗生素药物就可以预防耳聋的发生。 2.第二种情况是若夫妻一方为GJB2或PDS基因突变携带者,而夫妻的另一方为相同基因突变的携带者,这个意思就是说夫妻同为GJB2基因突变的携带者或者是夫妻同为PDS基因突变的携带者,那么他们后代将有25%的耳聋风险, 但是这类的夫妻,可以在生育生育前进行产前诊断来判断胎儿的基因型,防止防止聋儿后代的出生 。 3.第三种情况是丈夫是GJB2基因的携带者,而妻子是PDS基因突变携带者,也就是说两个人所携带的基因突变的基因型是不一样的,那么他们的后代将有25%的几率成为GJB2或/和PDS基因突变的一个携带者。但不会发生GJB2或PDS耳聋。 六、小结 通过遗传咨询的实践与研究,我们可以得出以下结论:1.基因诊断是耳聋遗传咨询的有力工具。 2.基于基因诊断的耳聋遗传咨询可提供更全面、客观、准确的遗传信息与指导。
常见的耳聋易感基因主要有以下三种:1、GJB2基因突变,为常染色体隐性遗传,纯合突变或复合杂合突变才会发病,单杂合突变(也叫携带者)不发病。发病大多可导致重度或极重度感音神经性聋,部分为轻中度感音神经性聋。2、SLC26A4基因突变,为常染色体隐性遗传,纯合突变或复合杂合突变才会发病,单杂合突变(也叫携带者)不发病。发病可导致大前庭水管综合征,头部磕碰、感冒发烧等诱发因素可导致听力突然下降,表现为进行性和波动性听力下降。3、线粒体12SrRNA 基因突变,可导致药物敏感性耳聋,对氨基糖甙类抗生素(如庆大霉素、链霉素)敏感,接触可以导致不可逆的感音神经性听力损失,也就是常说的“一针致聋”基因。
耳聋的流行病学概况最新的流行病学统计结果显示:每1000个新生儿中平均有1.3-2.3名耳聋患儿,他们中的50%属于遗传性耳聋,其中,75%-80%归为常染色体隐性遗传,常染色体显性遗传则占到18%-20%,少数为线粒体遗传、X-连锁遗传或其他染色体疾病。此外,有相当比例的婴幼儿在两三岁左右会发生迟发性耳聋,与每年30000名患重度或极重度耳聋的新生儿一起,构成了我国每年新发生的耳聋儿童达8万名的庞大数字。二、临床耳聋基因诊断概述我们通过耳聋基因诊断,期望达到什么样的目的呢?第一、在 分子水平上明确病因,确定导致耳聋的基因缺陷。第二、预防耳聋的发生。第三、指导耳聋的治疗。第四、判断耳聋患者的预后,提前预知综合症型耳聋患者其它器官可能发生的异常,及早提出预防措施。通过成功的耳聋基因诊断,在临床上就可以进行耳聋的遗传咨询,并通过产前诊断,避免耳聋患儿的出生! 三、耳聋常见的遗传模式临床上常见的耳聋基因的遗传模式有以下三类: 1.常染色体显性遗传常染色体显性遗传方式是说,人体只要带有一条突变的等位基因,就可能发生耳聋,另一条等位基因可是正常或突变的基因。在这种遗传方式下,只要父母任何一方带有一条突变的等位基因,其后代就会有50%的几率遗传到该突变的等位基因并因此而发病;另50%未获得该突变基因的后代则不会发病。如图1所示: 2.常染色体隐性遗传在常染色 体隐性遗传方式中,只有当两条等位基因均为突变基因时,后代才可发病。在常染色体遗传模式下,当家庭中父母均为突变基因的携带者时,其后代同时既拿到父亲突变的等位基因,又拿到母亲突变的等位基因的几率为25%,也就是该后代发病的几率是25%。另有50%的几率是后代获得一条突变基因,一条正常基因,从而成为同其父母一样的携带者。同时拿到父母正常基因的概率是25%,后代不发病,也不会成为携带者。如图2所示:3.线粒体遗传 线粒体遗传模式的特点是,所有突变基因都是通过母亲往下传,男女都能发病。因为通过母亲的线粒体传给后代,所以经常会造成一个发病大的家庭。 如图3所示:第一代女性的六个子女中,一个正常,两个部分发病,三个耳聋很重。第二代第7号女性成员的所有后代都发生了耳聋,这是母系遗传的一个特点。四、GJB2基因突变的检测和快速筛查 在中重度先天性耳聋中,GJB2基因突变的监测和快速筛查非常重要。 1. GJB2在世界上的分布情况:GJB2是高加索人群常见的致聋基因(高加索人群分布在欧洲、美国、东欧、西欧等地区,白种人大部分属于高加索人群),35delG 缺失是导致高加索人群耳聋最常见的一个突变。在犹太人群中,另外一个突变热点就是167delT缺失。在东亚人群(中国、日本、南韩等地区),热点突变是 235delC 缺失,经流行病学调查,这个缺失在中国非常常见。 2.GJB2 235 delC突变在中国的分布情况在对中国3029例重度耳聋患者的GJB2 235 del C缺失突变的筛查结果发现:238 例带有纯合GJB2 235 del C缺失突变,即两条等位基因都带有突变;259例带有杂合GJB2 235 del C缺失突变 ,即带有一条突变的等位基因。该基因突变总的检出率是16.4%。 3.GJB2 基因突变的多态性和检出率在对1190例耳聋患者和301例正常对照者所做的GJB2全序列分析中,发现GJB2 突变呈多态性,突变频率很高。大多数致病突变为框架位移突变(即插入或缺失非3 的整数倍的核苷酸时,导致转译时密码子的阅读出现错误),88%的GJB2耳聋患者携带的是235delC缺失突变。另外,我们确定79 G>A和341A>G是正常的多态,在正常人群里我们发现有 3% 的个体携带有GJB2致病性突变,这是我们国家GJB2遗传性耳聋高发的一个很重要的原因。 图4显示的是GJB2基因突变的分布和频率。由图可见,235突变的检出率非常高,在1190例耳聋患者中,有315例是235delC等位基因的缺失,其次是299-300 AT缺失的突变,第三位是176del16位点的缺失突变。由此可见,GJB2基因突变的发生率非常高,突变的形式多种多样。4.GJB2基因突变的检测对象一般说,不明原因的双侧中重度感音性耳聋都应该做GJB2基因突变检测;对于先天性双侧中重度感音性耳聋,由GJB2基因突变导致耳聋的可能性是非常大,尤其应作GJB2基因突变检测。 5.GJB2基因突变检测的意义通过GJB2突变基因的检测,可以明确耳聋的分子病因,从而避免为了排除综合征性耳聋所做的其它病因学检查。同时,配合新生儿的听力筛查手段,可以及早明确GJB2基因突变导致的耳聋,由于GJB2耳聋有着良好的电子耳蜗移植的治疗效果,可进行早期听力康复。 6.GJB2 基因突变病例举例病例1:患儿语言发育不良,听力检查显示重度感音性耳聋,2岁时行电子耳蜗移植术。患儿父母及双方家族均无类似病例。 经基因突变检测分析,发现患儿GJB2基因第235位点C缺失,导致在转译时终止密码子提前出现,其蛋白产物大大短于正常产物,蛋白功能严重异常,导致耳聋。 诊断结果提示:患儿的先天性耳聋是由于GJB2基因突变导致的,其父母均为该突变基因的携带者,再次生育聋儿的几率为25%。通过进行产前诊断可以避免聋儿的出生。病例2:一男性患儿,6岁,先天性耳聋。ABR显示双侧听力大于100 db, 父母听力正常,母亲怀孕4个月。 通过基因检测,发现该患儿的GJB2 基因带有两个突变:一个是GJB2 235 del C,一个是508 ins AACG插入突变。他父亲携带GJB2 235 del C突变;母亲携带508 ins AACG突变。由此可知,该患儿属于遗传性耳聋,其父母生育的再发风险是25%,可行产前诊断。因怀孕4个月,故直接抽取羊水,提取DNA对胎儿进行检测。检测结果显示:胎儿仅带有父亲的GJB2 235 del C突变,而没有遗传到母亲的突变。因此胎儿不会重复先证者的遗传性耳聋。胎儿发生耳聋的机会与正常人群相同。五、SLC26A4基因突变的检测和快速筛查1.大前庭水管综合征概述SLC26A4基因突变所导致的大前庭水管,常合并耳蜗和半规管畸形,如耳蜗转速不够,前庭池扩大、半规管壶腹扩大等。此类患者的听力呈进行性或波动性下降,与轻度的头部外伤有密切关系。典型表现为:患儿出生后学话较晚,两三岁才学会说话,口齿略有不清。常在五、六岁时因突然的外伤或其他的不明原因而致听力突然下降。 图5所示为颞骨CT,箭头所示为正常的前庭水管,可见前庭水管非常窄,前庭后的骨质非常密实,很好地隔绝了前庭和颅腔之间的空间。 图5所示为颞骨CT,箭头所示为正常的前庭水管,可见前庭水管非常窄,前庭后的骨质非常密实,很好地隔绝了前庭和颅腔之间的空间。 图6所示为扩大的前庭水管,由图可见前庭水管呈三角形扩张,骨质呈三角形缺损,这就导致颅腔内的压力很容易传导到很小的前庭,它会因为一个轻微的外伤或颅内压力的增高而导致前庭环境剧烈的变化,最终导致耳聋。对该病例进行基因诊断,结果显示为SLC26A4-VS7-2 A-G纯合突变所导致的前庭水管扩大。 在对大前庭水管综合征与SLC26A4基因之间的关系研究中发现,95%的大前庭水管患者存在该基因的突变,表现为纯合突变、复合突变或杂合突变。提示该类患者存在SLC26A4的高频突变及热点突变。 2.大前庭水管综合征的筛查结果在对赤峰地区的135例聋哑患儿的基因筛查中,通过对基因热点突变的筛查,发现了18例大前庭水管的患者;进一步通过热点区域的筛查,新发现4例大前庭水管综合征的患者;最后,通过对SLC26A4基因的全序列分析,又新发现2例。即在135例聋哑患儿中,共发现24例大前庭水管综合征的病例,该基因突变的发病率达到17.8%。 在对全国较大范围的大前庭水管综合征的筛查中,进一步提示了大前庭水管综合征的高发病率。对中国21个城市的1488名重度感音神经性耳聋患者进行的筛查结果显示:77名患者带有SLC26A4 IVS7-2 的纯合突变,115名耳聋患者带有IVS7-2 A>G杂合突变。即在重度感音性耳聋患者群中,仅此突变的携带率就达到12.9%,可见大前庭水管综合征的发病在中国耳聋人群中具有普遍性。据推测,大前庭水管综合征的发病率,在中国耳聋患者人群中达到20%左右,与 GJB2的发病率基本相当。 3.SLC26A4基因突变检测的意义 1.明确耳聋的分子病因学诊断。 2.指导患儿日常行为及注意事项。由于SLC26A4基因突变可引起甲状腺肿,通过基因诊断可提前注意这种情况的发生。另外该基因突变的患儿不适合做剧烈的体育活动,一旦发生头部外伤,就可能引起的听力突然下降。3.由于该基因突变的高突变率、高检出率,很适合做产前诊断和筛查。 4. SLC26A4基因突变病例举例病例1:16岁,女性,5岁时发现听力差,发音不清,测听结果显示轻中度耳聋,父母听力正常。耳聋基因检测结果显示:患者带有两个SLC26A4 IVS7-2突变,母亲带有一个SLC26A4 IVS7-2突变,父亲没有该突变。颞骨CT证实患者为大前庭水管综合征的患者。病例2:男孩,6岁, 迟发性耳聋,ABR显示 L/R 80 dbnHL. CT显示大前庭水管综合征,父母听力正常,现在母亲怀孕有6周。 基因检测证实,先证者带有两个突变:一个是IVS 7-2的突变,一个是IVS 15+5 的这么一个突变。父亲携带的是: IVS 15+5的突变, 母亲携带的是IVS 7-2的突变。由基因诊断结果证实:此患儿是大前庭水管综合征的患者。其父母再生育聋儿的风险是25%。对该孕妇在怀孕十一周时,取羊绒毛膜组织进行DNA提取,做基因检测。 经基因型分析证实,胎儿携带有父亲的IVS 15+5的突变,但未携带母亲的突变。由此可知:胎儿不会复制先证者的听力结构,患耳聋的风险等同于正常人群。出生后检测,胎儿听力正常。
随着遗传学的发展,大部分重度和极重度感音神经性耳聋的分子发病机制逐渐明确,先天性耳聋一半以上与遗传因素有关,与耳聋相关的GJB2、SLC26A4基因突变和线粒体DNA A1555G突变最常见,常染色体隐性遗传性聋多表现为重度或极重度语前聋。人工耳蜗植入是一种治疗和康复重度和极重度感音神经性聋的最有效方法,本文介绍了重度和极重度感音神经性聋患者的耳聋分子发病机制,明确其遗传学病因,总结和分析不同遗传性聋患者人工耳蜗植入术后的效果,为通过聋病基因诊断结果初步预测人工耳蜗植入效果奠定基础。耳聋是困扰人类的最常见的疾病之一。据世界卫生组织估计,全世界有2.5亿人患有中度以上听力损失。2006年第二次全国残疾人抽样调查显示,我国各类残疾人的总数为8296万人,其中听力残疾2780万人,占各类残疾的首位,且每年新增聋儿2~3万名。1992年一篇关于耳聋致病基因-遗传性耳聋的文献报道,成为遗传性耳聋研究的里程碑。研究推测先天性耳聋一半以上与遗传因素有关,而遗传性聋大部分是重度或极重度感音神经性聋,人工耳蜗植入(cochlear implantation,CI)是其最有效的治疗和康复方法。遗传性聋因致病基因不同,CI疗效不尽相同,CI术前通过耳聋基因检测,明确耳聋的分子发病机制,有针对性地选择治疗方案,可以初步预测CI的疗效。1遗传性聋患者人工耳蜗植入的疗效目前,全世界CI手术例数已逾40万,我国自1995年开始开展多导CI,现已完成CI手术4万多例。解放军总医院耳鼻咽喉头颈外科自1998年初开展CI,至今本部完成手术2534例。收集2012年6月~2015年6月在该院接受CI的1123例患者的血样,患者CI年龄为9个月~75岁,平均6.5岁,对上述患者进行重点致病基因GJB2基因突变、SLC26A4(PDS)基因突变、线粒体DNA A1555G突变基因和GJB3基因突变的检测,发现GJB2基因突变是CI人群的主要致病因素,检出率约26%;其次为SLC26A4基因突变,检出率17.1%;线粒体DNA A1555G突变检出率约0.5%;GJB3基因突变较少见。不同遗传因素导致的耳聋CI术后康复效果存在较大差异,本文通过回顾这些患者CI植入后的疗效,并查阅相关文献,对已知遗传性聋的分子发病机制及CI术后疗效小结如下:1.1 GJB2基因GJB2基因编码缝隙连接蛋白Cx26,GJB2基因1993年被克隆,定位于13 q11-12,DNA全长4804 bp,编码区为678 bp,因其是第一个被发现的导致常染色体隐性遗传性耳聋的基因,故该基因被命名为DFNB1,该基因突变是导致非综合征性聋的主要原因之一。GJB2基因编码的Cx26与相邻细胞的缝隙连接蛋白组成一个完整的缝隙连接通道,该通道在信号传导和物质交换时起着重要作用,是电解质(尤其是钾离子)、第二信使和代谢产物在细胞间转换的重要通道,钾离子在内耳毛细胞和耳蜗内淋巴液的循环受上述缝隙连接蛋白通道调控。钾离子通过缝隙连接进入血管纹,由中间细胞释放进入血管纹间隙,在此处返回内淋巴[8]。Cx26在人类耳蜗毛细胞高表达,提示GJB2基因突变与耳聋密切相关。致聋原因可能是GJB2基因编码区的突变导致蛋白质翻译过程中的移码突变,产生无功能的蛋白质,影响缝隙连接蛋白的结构,从而影响通道的正常开闭。由于连接通道的异常,使钾离子回流进入内淋巴液的循环受到影响,浓度发生异常改变,达到一定浓度会导致毛细胞钾中毒,从而导致感音神经性聋,而且大多数人表现为先天性聋。GJB2相关性耳聋患者的听神经末端正常,有足够的神经节细胞数,因此,此类患者非常适合行CI手术,并且预后效果满意。1.2 SLC26A4(PDS)基因大前庭水管(large vestibular aqueduct,LVA)是最常见的先天性内耳畸形,导致的耳聋属常染色体隐性遗传非综合征性耳聋(non-syndromic hearing loss,NSHL),与SLC26A4基因突变有密切的关系。SLC26A4基因定位于7q31,非综合征性耳聋DFNB4和引起Pendred综合征的SLC26A4基因定位在同一区域,但是DFNB4耳聋有颞骨畸形并不伴有甲状腺异常。SLC26A4基因含21个外显子,开放阅读框架2343 bp,除外显子20外,其它外显子上均分布有突变位点。突变包括错义突变、无义突变、同义突变、移码突变以及大片段的碱基缺失,其中大部分突变是错义突变,可以导致蛋白截短。致聋机制可能是前庭水管异常扩大扰乱了内淋巴循环平衡,内淋巴囊的高渗液反流入耳蜗导致听神经上皮损伤,从而产生感音神经性聋,同时扩大的前庭水管还存在内淋巴囊重吸收功能障碍,导致电解质平衡破坏,内淋巴代谢物聚集也会扰乱耳蜗毛细胞功能。SLC26A4基因突变致聋患者听神经末端正常,有足够的神经节细胞数,故大前庭水管综合征患者适合行CI手术。1.3线粒体DNA A1555G1993年Prezant等[11]发现氨基糖甙类药物引起的非综合征性耳聋的分子病理基础为线粒体DNA 12SrRNA A1555G点突变,随后与线粒体有关的致病突变不断被发现,现在已知与人类疾病有关的线粒体DNA突变已达270种以上,而与耳聋有关的线粒体DNA突变约有18种。线粒体遗传具有母系遗传特性,药物性耳聋以线粒体DNA A1555G突变为热点,特定人群可因携带该致病突变而发病,根据这一特点可制定预防药物性耳聋的策略,降低药物性耳聋的发病率。有关线粒体DNA A1555G突变致重度/极重度聋患者行CI的报道显示,耳毒性药物主要损伤耳蜗毛细胞,而对耳蜗神经及后通路影响不大,此类患者CI术后效果较好。1.4 OTOF基因OTOF基因编码otoferlin蛋白,位于2号染色体短臂上2p23.1,在DFNB9基因内可分离出OTOF基因,该基因DNA序列全长含101496 bp个碱基,有4种长短不同的转录变异体,mRNA长度分别为7172、4970、5124、4772 bp,对应编码的蛋白质氨基酸长度分别是1997、1230、1307、1230个氨基酸。otoferlin是一种含有钙离子结合区域的跨膜蛋白,该基因在细胞膜运输和信号传导方面起重要作用,可能充当钙离子感应器的角色,影响内耳毛细胞带状突触的胞吐作用及神经递质传递,尤其是在内毛细胞上起作用。此基因突变可导致语前极重度耳聋,为常染色体隐性遗传非综合征性听力损失,发病早期可同时伴有听神经病。病变主要累及突触,耳蜗神经未受累,所以CI植入效果好。1.5 CDH23基因CDH23基因编码钙粘蛋白23,此基因位于10号染色体,定位于10q21-22,可在耳蜗毛细胞和Reissner膜处表达,推测CDH23在毛细胞的作用主要是形成硬纤毛连接和顶端连接,将淋巴机械性压力传进离子通道,使听觉的机械性刺激转换为电化学信号,从而产生听觉。当CDH23基因突变使细胞黏附作用降低时,会影响离子通道的传导功能,无法产生听觉反应,导致耳聋。该基因参与毛细胞静纤毛的侧方连接的发育,其突变导致非综合征性耳聋DFNB12和USH1D。人工耳蜗植入术后效果良好。1.6 MYO6基因MYO6基因编码肌球蛋白6,与DFNA22和DFNB3 7两个基因座相关,该基因定位于染色体的6q13,有32个外显子,此基因全长约70 kb,MYO6蛋白在组织中起到膜稳定作用,与毛细胞细胞膜的完整性有关。此蛋白在毛细胞的胞质表达,该基因突变可导致毛细胞静纤毛在基底部融合,基因纯合突变可导致先天性极重度非综合征性耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。1.7 MYO7A基因MYO7A基因编码肌球蛋白7A,该基因有49个外显子,编码2215个氨基酸。MYO7A基因编码非传统的肌球蛋白,该蛋白是一种马达分子,结构上包含保守的、可以向肌动蛋白丝运动的头部。它们尾部具有高度趋异性,限定了尾部与不同的大分子结构物质相结合,并将其运送到相对应的肌动蛋白丝,从而完成输送物质的功能。此蛋白多在内耳和视网膜的上皮组织中表达。研究推测毛细胞束的外形依赖于MYO7A、Harmonin b和CDH23蛋白构成的功能单元,MYO7A蛋白沿着发育中的静纤毛的肌动蛋白核运送Harmonin b,Harmonin b则将CDH23锚在静纤毛微丝上,三者的相互作用确保了静纤毛的内聚性。MYO7A基因突变与Usher综合征(耳聋-眼盲综合征)1B型、常染色体隐性遗传性聋DFNB2、常染色体显性遗传性聋DFNA11相关。此基因突变导致的耳聋人工耳蜗植入术后效果良好。1.8 KCNQ1基因KCNQ1基因编码蛋白为“钾离子电压门控通道蛋白亚家族KQT成员1”,编码的KCNQ1蛋白分布于内耳血管纹边缘细胞的顶膜。该基因位于染色体21q22.1-22.2 11p11.5,KCNQ1是参与维持耳蜗钾离子代谢的重要通道,维持耳蜗电位,该基因突变导致钾离子不足而使内淋巴电位下降和消失,引起毛细胞的去极化障碍,导致I型Jervell和Lange-Nielsen综合征,又称为先天性聋及功能性心脏病,表现为先天性耳聋和长QT综合征。人工耳蜗植入术后效果良好。1.9 TMC1基因TMC1(transmembrane channel-like 1)基因定位于9q21.12,基因组包括314551个碱基对、24个外显子,该基因突变与DFNA36、DFNB7和DFNB11相关。该基因编码的蛋白功能不明,在鼠类该基因突变可导致毛细胞退行性改变,因此被认为在出生后毛细胞的发育或维持中发挥作用。TMC1基因突变既可引起常染色体隐性遗传性聋(DFNB7和DFNB11),也可引起常染色体显性遗传性聋(DFNA36),表现为渐进性听力损失。人工耳蜗植入术后效果良好。1.10 COCH基因COCH基因是凝集因子C同族体,是唯一伴前庭症状的常染色体显性遗传非综合征性耳聋基因。该基因编码Cochlin蛋白。该蛋白的具体功能尚不清楚,但免疫组织化学研究揭示该蛋白仅表达于中胚层起源的组织中,如膜蜗管中的螺旋韧带、螺旋缘、骨螺旋板通道,神经外胚层组织衍生的组织则缺乏Cochlin蛋白的表达。此外前庭迷路中的感觉上皮和壶腹嵴下的纤维细胞和间质亦高表达Cochlin蛋白。此基因突变可导致非综合征性耳聋DFNA9,好发年龄为40~50岁,听力损失常以高频为主,呈渐进性下降,并可伴随前庭功能异常。此类遗传性聋患者的蜗管和前庭神经有粘多糖沉积,从而导致树突纤维的退行性变。人工耳蜗植入术后效果良好。1.11 LOXHD1基因LOXHD1基因编码蛋白“脂氧化酶同源结构域包含蛋白1”,此蛋白在钙离子跨膜转运、感知机械刺激和声电转化等生理过程中发挥作用。如此基因突变可导致耳聋,表现为儿童期和青少年期轻到中度的中-高频听力下降,后期也发展成重度/极重度耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。1.12 MYO15A基因MYO15A基因编码肌球蛋白15A,此蛋白主要在毛细胞肌动蛋白组织中发挥至关重要的作用;该蛋白与whirlin相互作用,并将后者移至静纤毛的顶端连接。该基因突变导致常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋。人工耳蜗植入术后效果良好。1.13 TECTA基因TECTA基因编码蛋白为tectorin,该蛋白是盖膜的细胞外蛋白中的一种,并在耳蜗和前庭系统的耳石膜中表达。其基因突变可导致常染色体显性遗传性非综合征性耳聋或常染色体隐性遗传性非综合征性耳聋。纯合突变可导致语前聋,耳聋程度为重度或极重度耳聋,杂合突变可导致稳定型或渐进性听力下降。人工耳蜗植入术后效果良好。1.14 ACTG1基因ACTG1基因编码ACTG1蛋白,该蛋白属于肌动蛋白家族,该家族是高度保守的细胞支架蛋白,在几乎所有的真核细胞生物活动中发挥重要作用。细胞的分化、运动、胞饮、产生收缩力以及细胞形态的维护均依赖于肌球蛋白Actin。根据表达模式,肌球蛋白分为几种异构体,如表达在横纹肌和平滑肌上的肌肉肌动蛋白ACTA1和ACTA2,而细胞质中非肌肉肌动蛋白ACTG1和ACTB在所有细胞中均有表达。该基因定位17q25.3,基因突变导致Baraitser-Winter综合征(一组以特殊颅面结构、眼缺损和神经元迁移缺陷为特点的一组症候群)和DFNA20/26。人工耳蜗植入术后效果良好。1.15 TMPRSS3基因跨膜丝氨酸蛋白酶3(transmembrane protease serine 3,TMPRSS3)是迄今为止发现的第一个致聋的蛋白酶,位于染色体21q22.3,跨度约24 kb,它由13个外显子组成,外显子从44 bp(外显子7)到889 bp(外显子13)大小不等,基因编码蛋白为跨膜丝氨酸蛋白酶3,此蛋白属于II型跨膜丝氨酸蛋白酶家族,常在螺旋神经节、血管纹和Corti器中表达,但其功能尚未知。TMPRSS3基因缺陷是遗传性耳聋DFNB8/10的遗传基础,该基因突变导致患者重度/极重度耳聋,但发病年龄、严重程度和进展速度不尽相同。人工耳蜗植入术后效果良好。1.16 MYH9基因MYH9基因编码蛋白为MYH9,该蛋白为肌球蛋白复合体的组成成分。MYH9对维持T细胞的形态非常重要,而与突触的结构无关,T细胞抗原识别受体(T-cell receptor,TCR)诱导MYH9基因多聚化结构域磷酰化提示肌动蛋白在T细胞识别抗原的“终止”反应中发挥关键作用。MYH9突变与多种疾病相关,除可以引起DFNA17外,还可以引起Epstein综合征、费希特纳综合征(家族性血小板减少症)、巨血小板减少症合并渐进性感音神经性耳聋、梅-海二氏异常以及塞巴斯坦综合征(异常血小板减少症),这些综合征是一类少见的常染色体显性遗传病,以血小板减少、血小板体积增大、中性粒细胞包涵体为临床特点,同时可伴有听力减退、白内障、肾功能损害等。人工耳蜗植入术后效果不确定。1.17 POU3F4基因POU3F4基因是X染色体上唯一已克隆的非综合征性耳聋相关基因,POU3F4基因编码蛋白为“POU结构域3类转录因子4”,此蛋白在耳蜗形态发育中发挥重要作用。POU3F4转录因子由361个氨基酸构成,其中第194~260位氨基酸构成特异结构域,同时第276~335位氨基酸构成同源结构域,上述两个区域通过15个氨基酸连接。此基因突变可导致X连锁遗传性耳聋,表现为渐进性感音性耳聋,如伴镫骨固定也可导致传导性聋;患者内听道异常扩张,内听道与内耳之间异常沟通,术中可出现脑脊液“井喷”现象。人工耳蜗植入术后效果不确定。1.18 PCDH15基因PCDH15基因编码蛋白为原钙粘蛋白15,该基因定位于10q21.1,是钙粘蛋白家族成员,编码结合膜蛋白质类,调节细胞间的粘附作用。此蛋白在内耳发育中发挥重要作用,可能参与构成内耳的顶端连接。CDH23和PCDH15这两种钙粘蛋白与耳聋的遗传模式相关,两者可相互作用构成顶端链接和连接静纤毛的胞外丝,影响机-电转导通道。此基因突变可导致DFNB23、USH1F和Usher综合征1D/F,表现为先天性极重度感音神经性聋,可伴前庭功能丧失和进展性视网膜色素变性。人工耳蜗植入术后效果不确定。1.19 CHD7基因CHD7基因编码蛋白为“染色质域解旋酶DNA结合蛋白7”,其定位于8q12.2,是一种转录调节子,此蛋白在内耳发育中发挥重要作用,与Charge综合征和低促性腺素功能减退症伴或不伴失嗅综合征有关。此基因突变可导致内耳畸形、后鼻孔闭锁、先天性心脏病、泌尿生殖系统异常、视网膜畸形和发育迟缓等。人工耳蜗植入术后效果差。1.20 IMM8A基因IMM8A基因编码蛋白为“线粒体内膜输入移位酶亚单位Tim8A”。该基因突变可导致Mohr-Tranebjaerg综合征,症状表现为隐性神经退行性变综合征,首发症状为儿童期进展性语后感音神经性聋,随后可出现一系列多神经系统病变。人工耳蜗植入术后效果差。1.21 PLVK基因PLVK基因编码蛋白Pejvakin,此蛋白在螺旋神经节神经元表达,可能参与动作电位传导或胞内运输。此基因突变可导致听神经病。因其病变部位常不位于内毛细胞或突触,人工耳蜗植入术后效果差。1.22 Waardenburg综合征相关基因Waardenburg综合征(Waardenburg syndrome,WS)是1951年荷兰眼科及遗传学医师Waardenburg首先在文献提出的一种新的症候群病患,是2号染色体的畸变。有6种基因与WS有关:PAX3、MITF、SNAI2、EDNRB、END3和SOX10。其中PAX3、MITF、SNAI2、SOX10是转录因子,EDNRB和END3是信号分子。WS又称内眦皱裂耳聋综合征或耳聋白发眼病综合征,通常以感音神经性聋及虹膜、头发和皮肤的色素分布异常为主要特征,又称听力-色素综合征,但是对视力却没有影响。人工耳蜗植入术后效果良好。2展望2.1完善遗传性聋的病因学研究,提高CI的康复疗效目前关于遗传性聋人工耳蜗植入术后康复的研究有很多不足之处。耳聋的遗传学病因并未完全明确,约44%的CI患者为常染色体隐性遗传性耳聋,加上其他遗传性聋,理论上遗传性耳聋的发生率占整个耳聋人群的60%左右,还有10%左右的患者需要进一步研究。遗传性聋患者通过CI进行听觉和言语康复,大部分取得了较好疗效,但也有效果差或无效的,需要进一步分析疗效差异的原因,同时进一步提高人工耳蜗的性能,以适应各种分子发病机制的遗传性耳聋患者。CI还有很多局限性,如CI虽然能够解决很多遗传因素所致听力障碍问题,但昂贵的费用和部分患者植入后效果不佳,令许多患者及家庭难以接受,因此也需要寻找其他有效的治疗感音神经性聋的方法,如干细胞移植、毛细胞再生和耳聋基因治疗2.2积极探索遗传性聋的预防策略和精准医学治疗积极预防是解决遗传性聋这一难题的有效途径,在遗传性耳聋胚胎植入前诊断(preimplantation gene diagnosis,PGD)技术出现之前,一般选择在孕11~22周抽取羊绒毛膜及羊水或胎儿脐带血进行耳聋基因产前诊断。PGD是指在人工辅助生殖的过程中,对人工体外受精的卵裂球或囊胚进行活检和遗传学分析,从中选取遗传学正常的胚胎进行移植,从而获得健康下一代的过程,即俗称的第三代试管婴儿。曾有一例SLC26A4致聋基因携带者的夫妇通过PGD成功生育听力正常双胞胎的报道,此例将目前国际上最先进的单细胞全基因组扩增技术(multiple annealing and looping-based amplification cycles,MALBAC)和下一代测序技术首次联合应用于遗传性耳聋PGD。该项技术的优点是:可以均衡扩增早期胚胎的微量组织,在诊断单基因遗传性耳聋的同时对全部染色体进行精密扫描,精确诊断胚胎是否携带致聋基因,并全面排除胚胎染色体疾病;耳聋基因诊断的同时可以利用全基因组二代测序的方法进行染色体非整倍体和拷贝数变异(copy number variations,CNVs)检测,能够识别染色体微小片段异常,不但能够检出和避免唐氏综合征等常见染色体异常导致的出生缺陷,同时筛选排除复杂染色体片段缺失、重复的胚胎,尽可能避免因染色体异常导致的植入后流产和胎停育,提高植入成活率。目前国际最先进的MALBAC技术,可提高扩增DNA产物均一性,避免基因片段丢失造成的误诊,技术偏倚性低,灵敏度高,适合用来检测单基因病。此外,感音神经性聋的精准医学治疗——基因治疗也是研究的热点,但目前处于动物实验阶段,相信将来此领域会取得突破,使人类耳聋的基因治疗成为可能。综上,遗传性耳聋(重度/极重度感音性聋)患者接受CI及听觉言语康复训练后,大部分取得了好的疗效,康复效果与致聋基因不同有关;在积极进行CI康复遗传性聋的同时,应积极探索遗传性聋的精准医学治疗和预防策略。本文原文已由作者刊发于《中国听力语言康复科学杂志》2016.14(1).1-6,欢迎查阅!文中图片部分来自网络,如有版权问题请联系编辑删除,谢谢!原创声明如要转摘请与后台管理员联系,经同意后要求必须注明出处,以及“阅读原文”能正常显示本文的全部,谢绝编辑、修改和摘录,否则保留追究侵权的权利!如有任何关于耳科的疑问,可免费咨询本公众号耳科公益专家,请扫描微信二维码。本号管理后台将不回复相关问题,谢谢您的理解!免费咨询网站更多耳科知识请关注微信公众号:刘博士耳科在线资讯
一、最常见的耳聋基因(一)中国耳聋人群的病因分析(二)国人三种最常见的耳聋基因:1、GJB2基因:GJB2基因占耳聋病因的21% ,引起的耳聋绝大部分是先天性重度或极重度的听力下降。GJB2相关耳聋遗传方式:常染色体隐性遗传。即父母的听力都是正常的,但因为他们都是基因突变的携带者,那么他们的后代就有25%的几率发生耳聋,50%的几率会是和父母一样的基因突变的携带者,另外25%的几率是完全正常的。GJB2相关耳聋的突变及听力表现:——21%耳聋患者可检出GJB2 基因突变; ——3%正常个体携带GJB2基因突变。听力表现:大部分表现为先天性重度耳聋,少部分表现为轻中度耳聋、儿童期发生的迟发性或进行性耳聋。2、SLC26A4基因:SLC26A4基因占耳聋病因的19%,这个基因和颞骨畸形(大前庭导水管综合症)有关,绝大部分会导致先天性或迟发性耳聋。SLC26A4相关耳聋遗传方式:和前面讲过的GJB2一样,也是常染色体隐性遗传。SLC26A4基因突变与大前庭水管综合征联系密切。SLC26A4相关耳聋的突变及听力表现:——19%耳聋患者可检出SLC26A4 基因突变;——3% 正常个体携带SLC26A4基因突变。听力表现:大部分表现为先天性重度耳聋,一部分表现为程度不等耳聋、儿童期发生的迟发性或进行性耳聋,轻度的头部外伤可诱发及加重耳聋。患者注意事项:3、线粒体基因(主要是mtDNA A1555G/C194T这两个位点的突变):占耳聋病因的4.4%,是一种氨基糖甙类药物致聋的敏感基因。注:氨基糖甙类抗生素的种类很多,包括链霉素、庆大、卡那、妥布及小诺霉素等,这种抗生素有严重的耳毒性副作用且导致的听力下降不可逆。目前在大医院应用比较少,但是一些社区医院或者相对落后的地方仍应用广泛。线粒体突变相关耳聋的遗传方式:母系遗传(人的线粒体都是从母亲处而来,如果母亲是这种线粒体基因突变的携带者,那么她的孩子,不管男孩还是女孩,都会携带这种基因,如果她的孩子是个女孩,那么这个女孩还会继续传给她的后代。)对于药物性耳聋易感基因携带者,需要在就医时出示下面这个用药指南:药物性耳聋易感基因携带者听力表现:大部分表现为出生时听力正常,部分表现为高频听力下降性耳聋、迟发性耳聋。年龄越轻,应用氨基糖甙类抗生素出现的听力损失就越重,甚至会一针致聋。二、耳聋基因诊断及遗传咨询(一)耳聋遗传咨询1、定义:由专业人士应用遗传学评估及耳聋基因检测结果,解答耳聋个体和家庭提出的关于耳聋遗传学方面的问题,在权衡现在与未来、个人与家庭、社会利弊的基础上,给予婚姻、生育、防治、预后、教育等方面的医学指导,最终降低人群遗传性耳聋的发病率。2、耳聋遗传咨询的步骤:(二)耳聋基因诊断方案1、耳聋基因诊断方案有很多,最主要的方案有2种:——常见耳聋基因序列分析: GJB2,SLC26A4,线粒体基因,GJB3,检测手段包括两种:耳聋基因诊断芯片;基因序列分析。——更多已知耳聋基因检测2、门诊耳聋基因诊断流程三、耳聋产前诊断(一)需要做产前诊断的家庭1、GJB2耳聋家庭;2、与SLC26A4基因突变相关的大前庭水管耳聋家庭;3、其他已知耳聋基因突变导致的严重耳聋家庭;4、线粒体耳聋由于其肯定的母系遗传规律,只做预测,无须产前诊断;(二)产前诊断的前提条件明确先证者(第一个孩子)与父母基因型以及三者基因型间的对应关系,排除非亲生关系或新生突变。(三)产前诊断技术1、超声引导下羊绒毛膜取样(怀孕11-13周);2、超声引导下羊膜腔穿刺羊水取样(怀孕18~22周);3、超声引导下行脐带穿刺脐带血取样(约24~~26周)。注:胎儿脐静脉穿刺相比绒毛活检及羊水穿刺相关并发症和流产率均较高,仅适用于作为产前诊断的补救措施或某些特殊疾病的诊断手段,不应该成为产前诊断的常规手段。(四)产前诊断流程四、胚胎植入前诊断除了产前诊断,还有一种遗传性耳聋的预防方法是胚胎植入前诊断。(一)胚胎植入前诊断的概念:取母亲和父亲的卵子和精子在体外发育一个胚胎,待胚胎发育至第五天,取1~3个细胞进行检测,然后选择正常的胚胎植入到妈妈的肚子里,这样基本就可以保证孩子生下来没有听力问题。(二)基本流程:五、常见问题解答1、耳聋不可治疗,无需干预,无需检测?答:检出药物性聋可预防家族人群发生类似问题;出生即聋,不检测可能在2岁后才发现,就错过了安装耳蜗的最佳时机;出生不聋,青少年时听力下降,父母如忽视,也将错过早期最佳治疗阶段。2、诊断收费较贵?答:基因诊段费用:1000-1500元,北京新生儿免费。3、是否只有有家族史的家庭才适合做检测?健康人为何要普筛?答:人群中耳聋突变携带率达到了6%(健康人),301医院对535个阳性患者的检测中,只有13个有家族史,仅占2.42%(可以说绝大多数中国耳聋患者均无家族史)。4、应该在哪个孕周做检测?答:a: 不晚于妊娠中期,建档时或做唐筛时最合适;b: 唐筛结果高危人群要在羊穿前做检测,羊穿时多备出羊水做耳聋DNA测序,产前诊断。5、为何丈夫也要检测?答:a.导致耳聋的基因绝大部分都是隐性遗传方式,即夫妻各携带一条突变的等位基因;b.丈夫家庭可受益:药物性耳聋基因突变率为2~3‰,因为男性当中也会有一些药物性耳聋基因突变携带者,若发现丈夫为阳性药物性聋体质,其家族成员就也有部分此体质,可对其整个家族进行预防;c.弥补位点覆盖不足:丈夫做检测会使遗漏降低。6、检测出夫妻双方都为基因突变携带者后,有的孕妇会提出:耳聋孩子我也要,是否就不用做检测?答:当然是否做是自愿的,但还是建议最好做一下检测。可以明确病因,便于后续的咨询与指导。发生连续几胎均为聋儿的家庭,父母也会产生巨大的心理及经济负担。