刘鹏英医生的科普号

多年来，肿瘤学领域利用循证方法来提高治疗效果和降低癌症治疗费用，朝着标准化治疗方向发展。现在，医疗行业讨论最为广泛的话题就是精准医学，精准医学利用患者癌症的详细的基因信息来达到精确治疗疾病和有效的针对肿瘤进行靶向治疗的目的。于是一个很重要的问题就显现出来了：精准医疗和循证方法可以相容吗？目标对比：精准医学VS循证医学表明上，精准医学和循证方法似乎是互相冲突的。毕竟，医生根据患者的基因信息来制定“个体化的”治疗，然而也遵循建立在循证方法上的标准化的治疗指南，这样的做法似乎是违反直觉的。仔细观察这两种治疗方式的目标和方法，可以发现不仅精准治疗和循证方法相容，并且它们在某种程度上来说也是相似和最互补的。由于研究的进展和药物的发展，用于治疗癌症的药物数量显著增加。治疗模式也多种多样，不断增加的证据显示某些治疗方法比其它方法更加有效和/或毒性更小。精准医学和循证方法均有助于识别合适的诊断方法、程序和有效的治疗方法。循证方法由肿瘤学家发明和利用，利用大量证据支持的临床指南作为基础，缩小治疗选择。临床指南最初作为一种标准的护理方法，主要的目标是提高患者的护理质量。治疗指南限制了治疗的差异性，而不影响临床疗效。循证方法的目标是对合适的患者采用合适的治疗方法。听起来很熟悉是吧？再来看看精准医疗，你会发现它们的目标很相似。通过更加详细地了解肿瘤的生物学特征，药物研发人员关注那些可作为靶标的引发肿瘤或肿瘤生长的突变。精准医疗不是一个新的概念，它已经存在很长的时间，并且证实了人们对人基因组及其对癌症和其他疾病影响的认知的不断加深，对我们如何评估风险和制定治疗决策产生了深远的影响。也许最有名的例子就是HER2/neu蛋白表达的识别。这项在上世纪八十年代中期的重要发现极大的改变了我们识别因HER2蛋白过表达而风险升高的女性的方法，同时也改变了我们对HER2阳性乳腺癌女性的治疗方法。另一个例子就是EGFR突变，该突变存在于一部分非小细胞肺癌（NSCLC）患者中。在2011年，ASCO发布了一项利用EGFR检测来帮助预测晚期NSCLC患者接受EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗的获益情况的暂行临床建议。ASCO做出这项建议是因为研究数据显示，携带EGFR突变的肺癌患者从靶向治疗中的获益概率大于未携带突变的患者。明确NSCLC患者的这种突变有助于指导肿瘤学家为患者选择最有效的治疗方法。指南建议的携带突变的NSCLC患者的一线治疗方案为EGFRTKI，替代了传统的未携带EGFR突变患者的化疗联合治疗方法。这些例子突出了精准医疗和循证方法之间有重要的联系。在这两个例子中，识别基因突变是提供最有可能使患者获益的治疗方法的关键。此外，由回顾研究、最好的临床实践和预期的疗效而发展出来的循证方法，向医生指出了被证实的各线治疗对患者的护理质量的影响，并导向疗效的提高。未来的精准医学与循证医学自从今年早期美国总统奥巴马宣布启动精准医疗计划之后，精准医疗就受到了广泛的关注。有很多关于未来精准医疗在医生诊断和治疗患者中如何发挥作用的讨论。大部分的专家认为，精准医疗会对未来的医疗产生重要的影响，因为医生可以更加有针对性地对患者的疾病进行靶向治疗。美国国立卫生研究院对精准医疗的投入将会转化为加速推进许多疾病的知识的增长。随着这些知识的增长，这项举措会使医生需要识别哪些患者应该在何时进行何种突变检测。就大部分的新诊断检测、技术和治疗方法来说，基因检测费用较贵，没有必要也不必向每例患者进行推荐。不仅循证方法会继续作为减少护理中的差异和提高治疗效果的方法，并且循证方法将会成为供临床指南指导医生如何和何时采用检测方法的重要工具。医脉通编译自：JodySheehanGarey,PharmD,CompatibilityCheck:CanPrecisionMedicineandPathwaysCo-Exist?December23,2015

2015年10月，美国癌症学会(ACS)发布了一般风险女性乳腺癌筛查指南2015更新版。●乳腺癌平均风险的女性从45岁开始应该进行定期乳房X光筛查。●45岁-54岁的女性应该每年筛查一次。●≥55岁的女性应进行两年一次的筛查，如果条件允许，可保持一年一次的筛查。●应该给予40岁-44岁的女性每年筛查一次的机会。●身体健康、预期未来寿命≥10年的女性应该继续进行乳房X光筛查。●美国癌症学会（ACS）不推荐任何年龄段的平均风险女性采用临床乳腺检查来进行乳腺癌筛查。BreastCancerScreeningforWomenatAverageRisk2015GuidelineUpdateFromtheAmericanCancerSocietyJAMA.2015;314(15):1599-1614.（转自医脉通）

“简单最美”世界原本简单，复杂都是人为的，无论我们脑子里塞满了多少这样那样的想法，我们在生死面前是平等的，我们一样都对生怀着希望，对死怀着恐惧。无论此刻我们的生命附在一个什么样的载体上，我们都不可轻视另一个生命的尊严。如果我们在治疗中都能遵循对患者有利的原则，那么我们就一定会选择最合适的治疗，而不是一味去追求最豪华的方案。———南京军区南京总医院 肿瘤内科 陈龙邦主任导师谆谆教导，受用终生！

肺癌是世界发病率及死亡率最高的的恶性肿瘤之一。在我国，肺癌的发病率和死亡率分列男性肿瘤首位，女性肿瘤第二位和第一位。因此，肺癌的治疗长期以来一直是公众和医学界关注的热点议题。2013年3月8日，第十届中国肺癌高峰论坛在广州隆重召开。来自全国百余名肺癌领域的专家学者汇聚一堂，就非小细胞肺癌小分子EGFR TKIs耐药这一临床医生非常关注的议题展开了讨论，并最终形成了非小细胞肺癌小分子EGFR TKIs耐药处理共识。1、EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发性耐药患者。共识级别：32、对EGFR TKIs耐药的突变性肺癌，建议重新活检以明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：2A3、对EGFR TKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFR TKIs。共识级别：2B4、表现为孤立进展的EGFR TKIs继发耐药，建议在继续使用EGFR TKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗手段的选择以最小创伤为基本原则。共识级别：2B5、对EGFR TKIs获益、继发耐药后接受细胞毒药物治疗再次耐药的EGFR突变型患者，可再程考虑使用EGFR TKIs。共识级别：2B6、对一种EGFR TKI耐药的突变型肺癌，不推荐立即转换第二种EGFR TKIs。共识级别：2B高峰论坛共识级别：1A级：基于高水平证据（严谨的meta分析或RCT结果），专家组有统一认识。1B级：基于高水平证据（严谨的meta分析或RCT结果），专家组有小争议。2A级：基于低水平证据，专家组有统一认识。2B级：基于低水平证据，专家组无统一认识，但争议不大。3级：专家组存在较大争议

部分黑色素瘤亚型出现的KIT原癌基因扩增和突变为治疗提供了契机。对此，美国Dana-Farber癌症中心的F.StephenHodi博士等人进行了一项研究，该研究通过一项多中心临床II期试验，考察了伊马替尼对存在KIT扩增及/或突变的转移性黏膜型、肢端型或慢性日光损伤型(CSD)黑色素瘤的治疗情况。在研究中，患者每日接受一次剂量为400mg的伊马替尼治疗，或在未取到初始缓解时，采用每日两次400mg的伊马替尼治疗。在出现与治疗相关的毒性事件时，允许降低剂量。通过质谱法补充进行原癌基因突变筛查。该项研究结果发表于2013年7月8日在线出版的《临床肿瘤学杂志》(JournalofClinicalOncology)上。 该研究共招募了25例患者(其中24例为可评价患者)。其中8例(33%)患者存在KIT突变，11例(46%)患者存在KIT扩增，5例(21%)患者同时存在KIT突变及扩增。研究中位随访时间为10.6个月(范围，3.7个月至27.1个月)。最佳总缓解率(BORR)为29%(排除未验证的缓解事件后为21%)，双侧95%CI为13%至51%。BORR显著高于5%的虚假设，且BORR随突变状态而出现统计学意义上的显著不同(13例KIT突变患者中的7例或54%v仅存在KIT扩增的0%)。突变状态或黑色素瘤部位间在进展率或生存率方面并无统计学意义上的差异。总病情控制率为50%，但控制率随KIT突变状态而明显各异(突变患者77%v扩增患者18%)。4例患者在治疗前即存在NRAS突变，1例患者在治疗后KIT扩增增强。 该研究作者认为，黏膜型、肢端型或CSD皮肤黑色素瘤应进行KIT突变评价。伊马替尼可有效用于存在KIT突变的肿瘤，但对于仅存在KIT扩增的肿瘤并无疗效。此外，出现NRAS突变及KIT拷贝数增加可能为出现伊马替尼治疗抗性的机理。

回顾30年抗肿瘤药物发展史，分子靶向治疗的迅速发展使其成为了继手术、化疗、放疗后的一大新兴肿瘤治疗方法。自1997年首个靶向治疗药物获美国食品与药物管理局（FDA）批准上市以来，其已经迅速发展，成为应用于多种肿瘤治疗的新武器。■白血病 费城染色体开启靶向治疗之门早在1960年，美国费城的研究者发现慢性髓性白血病（CML）患者中存在一个染色体异常。数年后，研究者发现这是9号和22号染色体长臂易位的结果。由于这个染色体异常首先在费城（Philadelphia）发现，故命名为费城（Ph）染色体。该染色体也成为了40年后上市的CML靶向治疗的靶点。2001年，首个被证实可对抗费城染色体分子缺陷的药物——伊马替尼以FDA史上最快的速度（仅经过3个月评审）获批上市，自此成为CML的标准治疗，使CML成为一种可控制的慢性病。第2个治疗CML的靶向药物是达沙替尼，2006年被FDA批准用于伊马替尼不耐受或耐药的CML，2010年其适应证扩展至早期CML的初始治疗。同年，尼洛替尼获批用于CML。2012年，伯舒替尼（bosutinib）和普纳替尼（ponatinib）陆续获批治疗CML。■肺癌 从EGFR到VEGF、ALK1987年，研究者首次证实肿瘤细胞上的受体——表皮生长因子受体（EGFR）在非小细胞肺癌的生长和扩散中发挥重要作用。短短6年之后，首个靶向EGFR的非小细胞肺癌治疗药物EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼获FDA批准，次年同类药物厄洛替尼获批。在我国，自主研发的埃克替尼于2011年用于临床。以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的贝伐珠单抗于2006年获FDA批准与标准化疗联合，作为不可手术的非鳞癌、已发生肺内或肺外播散，或已复发非小细胞肺癌的初始治疗。2011年，靶向间变性淋巴瘤激酶（ALK）通路药物克唑替尼（crizotinib）获准用于ALK阳性晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗。■乳腺癌 HER2阳性患者的靶向治疗获益以人类表皮生长因子受体2（HER2）为靶点的首个乳腺癌治疗靶向药物曲妥珠单抗，可谓改变了HER2阳性乳腺癌患者的命运。从1998年到2006年，其适应证从HER2阳性的晚期乳腺癌扩展至早期乳腺癌。2007年，拉帕替尼获准用于对曲妥珠单抗无效的HER2阳性乳腺癌；2012年，帕妥珠单抗也获FDA批准，其HER2结合位点不同于曲妥珠单抗，二者联用显示更好疗效。2013年新近获批的曲妥珠单抗-微管蛋白抑制剂DM1嵌合药物（T-DM1）是一类新药，显示用于晚期HER2阳性乳腺癌，可显著延长患者无进展生存期和总生存期。■结直肠癌 晚期结直肠癌患者的治疗选择2004年，FDA先后批准了贝伐珠单抗和西妥昔单抗用于结直肠癌治疗。前者靶定VEGF，后者则为EGFR抑制剂。这两种药物也是目前我国临床主要使用的结直肠癌靶向治疗药物。此外，FDA于2008年批准了EGFR抑制剂帕尼单抗（panitumumab）、于2012年批准血管生成抑制剂阿柏西普（aflibercept）和多靶点酪氨酸激酶抑制剂瑞格非尼（regorafenib）用于晚期结直肠癌治疗。■肝癌 多分子通路异常，艰难中突破肝癌分子通路研究在2000年后取得较大进展。研究结果提示，肝癌发生与多种通路异常相关，即肝癌存在很多不同的基因型。这些结果解释了为何针对肝癌的分子靶向药物研发十分困难，但也为研究者提供了潜在的可探索治疗靶点。突破点来自索拉非尼，其在大规模研究中显示可延长不可手术晚期肝细胞癌患者的生存期，于2007年获得FDA批准，作为肝癌的首个靶向治疗药物，很快成为标准治疗。

Largestcancergenedatabasemadepublic美国国家癌症研究所（NCI）科学家发布了有史以来规模最大的癌症相关基因变异数据库，为研究者们提供了迄今为止最全面的方式，搞清楚如何将治疗药物靶向疾病。周一NCI在一份声明中称，基于基因组学研究的新数据库，将对全球开放获取，预计将有助于研究人员加快新药的开发，同时能够更好地将患者与疗法进行匹配。当前所使用的大多数抗癌药物，都是基于其实证作用（empiricalactivity）。其中的大多数药物，我们知道存在作用靶标，但这些药物并没有与任何基因组学联系起来。大多数的癌症治疗涉及很多的猜测工作，因为医生也没有办法确定某一特定患者是否有可能对当前许多常用药物或化疗有响应，抑或其癌症是否会对所用药物产生抗性。为了创建数据库，NCI研究团队对60株人类癌细胞系进行了测序，得到了一张针对身体不同部位癌症特异性基因突变的详尽列表。该项研究的成果已发表于美国癌症研究协会期刊《癌症研究》（CancerResearch）。研究人员现在可以对数据库进行挖掘，比如确定化疗药物顺铂（Cisplatin）是否与特定的基因突变有关联。而目前已知，仅有约一半的女性卵巢癌对顺铂有反应，制药公司则可能不会受到很大的激励，来确定是否一种现有的癌症药物应该仅应用于某一亚组（subset）患者群体。近年来，许多获批的抗癌药物均为靶向治疗药物，这些药物旨在阻断癌细胞用于生长和增殖的特定通路。在给药前，对患者进行特定基因突变的筛查，可能能够使某些患者获得最大的治疗益处。例如，由罗氏（Roche）销售的一款黑色素瘤药物Zelboraf，旨在靶向一种特定的基因突变，该突变存在于大约一半的黑色素瘤中。辉瑞（Pfizer）的抗癌药物Xalkori，则靶向于ALK基因中的一种突变，该药仅对约4%的肺癌患者有效。

A mechanism that cells use to group together and move around the body – called 'chase and run' - has been described for the first time by scientists at UCL.Published inNature Cell Biology, the new study focuses on the process that occurs when cancer cells interact with healthy cells in order to migrate around the body during metastasis.Scientists know that cancer cells recruit healthy cells and use them to travel long distances, but how this process takes place and how it could be controlled to design new therapies against cancer remains unknown.Now, using embryonic cells called 'neural crest cells' (which are similar to cancer cells in term of their invasive behaviour) and placode cells which are the precursors for cranial nerves (the equivalent to healthy cells) researchers at UCL have started to unravel this process.They have found that when neural crest cells are put next to placode cells they undergo a dramatic transformation and start 'chasing' the placode cells.At the same time placode cells exhibite 'escape' behaviour when contacted by neural crest cells.The chasing behavior depends on the production of small chemical molecules by the placode cells that attracts neural crest cells toward them.The authors of the study are confident that the process whereby cancer cells attached to healthy cells in order to migrate around the body is comparable.Healthy cells of the body try to escape from tumour cells, but are followed by malignant cells because the healthy cells produce an attractant for the cancer cells.Dr Roberto Mayor, UCL Department of Cell and Developmental Biology and lead author of the research, said: "We use the analogy of the donkey and the carrot to explain this behaviour: the donkey follows the carrot, but the carrot moves away when approached by the donkey. Similarly the neural crest cells follow the placode cells, but placode cells move away when touched by neural crest cells.""The findings suggest an alternative way in which cancer treatments might work in the future if therapies can be targeted at the process of interaction between malignant and healthy cells to stop cancer cells from spreading and causing secondary tumours."He added: "Most cancer deaths are not due to the formation of the primary tumour, instead people die from secondary tumours originating from the first malignant cells, which are able to travel and colonise vital organs of the body such as the lungs or the brain."

通过基因分析，Lehmann等的研究结果指出(J Clin Invest 121:2750-2767, 2011)三阴性乳腺癌能够被分为6个集群——基底细胞样1（BL1）、基底细胞样2（BL2）、免疫调节（IM）、间充质样细胞（M）、间充质样干细胞（MSL）和管样雄激素受体（LAR），以及不稳定的集群（UNS）。目前已知三阴性乳腺癌患者对化疗的治疗反应各不相同，但是不同亚型的三阴性乳腺癌患者和其对治疗反应的之间究竟存在怎样的关系，目前仍没有研究者能就上述问题的给出确定的答案。研究者定量复制了Lehann等的研究，采用了来自公共数据库中的Affymetrix CEL。在03/00 至03/10期间，研究者确定了130名TNBC基因表达微序列。所有的患者都接受新辅助化疗，治疗方案为序贯紫杉烷和基于蒽环类药物的方案，并且这些患者都具有可供评价的病理肿瘤应答（pCR）数据。在本研究中，中位随访时间是68.1月（5.1-147.5）。研究者采用Lehmann基因标记对TNBC样本进行分类，然后应用Fisher精确检验来确定TNBC和pCR状态之间的联系。为了评估TNBC亚型对预测pCR状态的独立作用，研究者根据其数据建立了一个Logistic回归模型，并将年龄、临床分期、治疗方案和核级作为可能的解释因素。同时，研究者也比较了PAM50内在亚型和RCB指数。研究结果指出BL1亚型pCR率最高（52%）；BL2和LAR的pCR率最低，分别为0%和10%。TNBC亚型和pCR状态显著相关（P=0.044）。似然比检验提示TNBC亚型是pCR状态的独立预测因素。与PAM50内在亚型相比，Lehmann亚型分类能更好的预测pCR状态（基底细胞样vs非基底细胞样）。本研究结果指出，将TNBC分成7个亚型能预测pCR率。这种基于7个亚型的分类是一种针对TNBC患者的新的个体化的分类系统，可帮助进行治疗策略的制定。但是我们仍需要设计前瞻性的研究来证实与pCR相关的TNBC的7个亚型是否能用于预测三阴性乳腺癌患者的长期预后情况。

背景：根据相关报告，多西他赛(75 mg/m2)可用于西方晚期NSCLC患者群的一线和维持治疗。而目前亚洲患者在进行多西他赛治疗时，用药剂量却有所不同(60 mg/m2)。这种差异或可通过不同种族间在紫杉醇代谢方面的药物遗传变异予以解释。TFINE研究对多西他赛维持治疗的药效、安全性以及耐受性进行了评价，同时本研究也试图确定亚组人群在进行多西他赛治疗时的最佳剂量。方法：本研究入选人群为此前未接受过治疗、年龄介于17岁至75岁之间、经组织学或细胞学确认为晚期NSCLC，且PS评分为0-1的患者。患者首先随机(R1, 1:1)接受顺铂(75 mg/m2)及75 mg/m2或60 mg/m2多西他赛的联合治疗，共进行4个周期。随后对于通过初始治疗后病情得到控制的患者，按随机分配方式(R2, 1:2)进行最佳支持治疗(BSC)，或通过60 mg/m2的多西他赛进行为期6个周期的维持治疗。本研究前瞻性采集了所有招募患者的基因组DNA。主要终点为R2后的PFS，次要终点则包括ORR、总生存率以及毒性。本研究已在ClinicalTrials.gov进行了注册(NCT01038661)。结果：本随机研究同时在中国的15家中心进行。共有378例患者被招募至R1，184例(48.7%)患者被招募至R2(61vs. 123)。与BSC相比，多西他赛维持治疗联合BSC可显著延长患者的PFS (5.4个月 [95% CI 2.8, 7.0] vs. 2.8个月 [1.8, 3.1]; P=0.002)。初始化疗期间的ORR并无显著差异，60 mg组ORR为32.4%，75 mg组为33.7%(P=0.80)。在随后的会议期间，将发布总生存率和毒性相关数据，以及药物遗传变异相关信息。结论：多西他赛维持治疗的耐受性良好，且可改善晚期NSCLC患者的PFS。与75 mg/m2剂量相比，60 mg/m2的多西他赛可获得类似疗效，且具有更高的耐受性，因此，亚洲人群优选60 mg/m2剂量。临床试验信息：NCT01038661。