山东省肿瘤医院已引进美敦力神经导航设备,已经开展立体定向脑内病变活检术!!!立体定向脑内病变活检术的“适应证”(1)常规开颅手术难以达到的脑深部病变,或由于各种原因不能耐受开颅手术而又必须明确病变性质者。(2)病变呈双侧生长或多发性生长者。(3)病变位于脑重要功能区,预计开颅手术将导致严重神经功能缺失者。(4)疑为炎性病灶或全身性疾病(如白血病,霍奇金病)造成的脑内病变,亦需在治疗前确定病理性质。(5)病变呈弥漫性生长而CT、MRI没有明确边界者。(6)肿瘤复发与放射性坏死间需做出鉴别诊断者。(7)准备接受间质内放疗、立体定向放射外科治疗或化疗,必须得出病理诊断者。(8)浸袭性病灶无明显占位效应和明确神经症状,开颅手术可能会加重症状。(9)经各种影像检查仍未能明确病变性质者。立体定向脑内病变活检术的“禁忌证”(1)年龄小于2岁,颅板薄(<3mm),不能固定立体定向仪者。(2)开颅手术易切除的病变。(3)CT、MRI影像学检查没有可见的目标。(4)脑室内病变。(5)呈弥漫性生长的低位脑干病变。(6)疑为血管性病变者。(7)凝血功能严重障碍者。(8)疑为脑囊虫或脑包虫者。
International Medical Press《临床神经外科杂志》的一项研究显示,大约有40%的患者在伽玛刀定位薄层图像扫描中发现转移瘤的数目增加,脑转移瘤患者的薄层MR增强扫描应当常规使用。方法:转移瘤的数量在治疗前和治疗中两次扫描图像上分别由2名医生确定,研究分析的两次MR图像间隔时间为4周以内。常规的增强MR扫描为层厚6 mm间隔2 mm,伽玛刀定位增强MR扫描是采取对刚性固定框架进行3.0 mm薄层无间隔扫描。结果:1336名患者中41.2%的患者在伽玛刀定位时发现转移瘤的数量增加,而数目相同者占58.8%,检测出从单发转移增加到多发转移占13.8%。在结直肠癌、食道癌病例中,单发转移的比例为66.2%,高于其他恶性肿瘤患者。
颅内转移瘤占颅内肿瘤的7%-17%,原发肿瘤最常见为肺癌和乳腺癌,其他依次为肾和肾上腺、消化道、皮肤、卵巢、前列腺、甲状腺、子宫和骨骼等,尚有10%-20%病例的原发肿瘤难以查明,甚至尸解也不能发现。国外综合文献报道(8414例)的各器官发生率在肺癌为45.58%、乳腺癌为9.38%、消化道癌肿为11.99%。脑转移是肺癌最常见的并发症,其发病率随着肺癌发病率的增加明显上升,约20%~50%的肺癌患者伴有脑转移。肺癌脑转移以腺癌最多见, 其次为小细胞肺癌(SCLC)。颅内转移灶的处理:单发脑转移瘤,原发肿瘤可以根除,无其他部位转移:手术+放疗+化疗;放疗抵抗的脑转移瘤患者,或颅内转移肿瘤体积偏大引起颅内压明显增高,或转移瘤继发颅内出血导致病情迅速恶化;如有1个以上病灶,可切除有可能威胁患者生命的病灶;原发灶处理:若病情允许可考虑先切除颅内转移灶,再摘除原发肿瘤;颅外其他部位转移:若全身情况较好,亦可考虑外科治疗;脑积水分流若肿瘤或水肿堵塞脑脊液循环通路引起脑积水,可行分流手术;髙颅压脑膜转移瘤,如不治疗存活不超过6周,脑室腹腔分流+侧脑室化疗泵置入术,全脑放疗46Gy/23f,替莫唑胺100mg/d同步化疗,阿糖胞苷50mg泵注,1次/周。平均存活5个月。
世界卫生组织(WHO)将胶质瘤分为I、II、III、IV级, II级为低度恶性,III、IV级为高度恶性,胶质瘤的手术治疗原则是在保护重要神经功能的前提下尽可能的切除肿瘤,I级如能完全切除,不需要放化疗,II级胶质瘤病人如果存在年龄大于40岁、跨脑叶、不能完全切除等危险因素,需要放化疗,III、IV级的病人,需要手术、放疗、化疗、靶向治疗等综合治疗。
1.药物治疗适应证:对不同大小的垂体泌乳素腺瘤,其治疗的目的是不一样的。对泌乳素微腺瘤患者,治疗的目的是控制PRL水平,保留性腺功能和性功能;对泌乳素大或者巨大腺瘤患者,除了控制PRL水平、保留垂体功能之外,还要控制和缩小肿瘤体积,改善临床症状,防止复发。 药物治疗的适应证包括:不孕不育,肿瘤引起神经系统症状(尤其是视力缺失),烦人的泌乳,长期的性腺功能低下,青春期发育改变,预防妇女由于性腺功能低下引起的骨质疏松。轻度的高泌乳素血症,月经规则,想怀孕的妇女需要治疗。2.药物选择:多巴胺激动剂(DA),为PRL腺瘤患者的首选治疗,目前主要有溴隐亭(BRC)和卡麦角林(CAB),其他还有培高利特(pergolide)和喹高利特(quinagolide)。药物能使绝大多数病人PRL水平正常和肿瘤体积显著缩小,而且药物治疗适用于各种大小的肿瘤。由于培高利特和喹高利特较少使用,因此本共识不作推荐。(l)溴隐亭:服用方法:溴隐亭(2.5mg/片)治疗的初始剂量为0.625-1.25mg/d,建议晚上睡前跟点心口服。每周间隔增加1.25mg直至达到2片/d或3片/d。通过缓慢加量计划和睡前跟点心同服的方法来减少上胃肠道不适和直立性低血压的不良反应。7.5mg/d为有效治疗剂量,如果肿瘤体积和PRL控制不理想,则可以逐步加量至15 mg/d。继续加量并不能进一步改善治疗效果。因此,不建议15 mg以上的大剂量,而是建议改为卡麦角林治疗。由于溴隐亭已经证实其安全有效,且价格相对便宜,在我国大部分医疗部门可以提供,因此溴隐亭为我国推荐治疗催乳素腺瘤的首选药物。(2)卡麦角林:服用方法:0.5mg/片的初始治疗剂量为,每周0.25-0.5mg,剂量每月增加0.25-0.5 mg直到PRL正常,很少需要剂量超过每周3 mg。对比溴隐亭,卡麦角林服用更方便,患者的耐受性更好,对溴隐亭耐药的患者可选用卡麦角林治疗。(3)药物不良反应:溴隐亭的不良反应包括:头痛、头晕,恶心、呕吐、消化性溃疡等消化道症状,鼻腔充血,便秘,体位性低血压,严重的患者甚至会出现休克表现;乏力、焦虑、抑郁、酒精不能耐受;药物诱发垂体瘤卒中。卡麦角林的不良反应同溴隐亭,消化道不良反应比溴隐亭轻,其他包括精神疾病,潜在的心脏瓣膜病。3.泌乳素微腺瘤治疗:临床上治疗PRL微腺瘤的首要目的是保留性腺功能和生育功能,而药物治疗能显著有效地达到这一目的,即药物能有效得控制PRL水平,而且经过长期有效的DA治疗,微腺瘤经常缩小,有时会消失。由于只有5% - 10%的微腺瘤进展为大腺瘤,因此,控制肿瘤体积不是药物治疗的首要目的,对于不想生育的妇女可以不接受DA治疗。停经的妇女可以接收雌激素治疗,但应该对PRL水平进行定期评价,包括复查动态强化MRI以观察肿瘤大小变化。4.催乳素大腺瘤和巨大腺瘤治疗:治疗催乳素大或者巨大腺瘤患者,除控制PRL水平、保留垂体功能之外,还要缩小肿瘤体积以改善临床症状。除了急性肿瘤卒中诱发视力急剧下降需要急诊手术减压之外,DA仍然是绝大多数催乳素大或巨大腺瘤患者的首选治疗。对于敏感病例,开始药物治疗后1或2周内即可以使PRL水平迅速下降,同时肿瘤明显缩小,视力改善。DA治疗通常能有效恢复视觉功能,其效果与外科行视交叉减压手术相当。所以,视野缺失的大腺瘤患者不再被认为是神经外科急症。但在一些耐药病例,药物治疗几个月肿瘤体积也不会明显缩小。肿瘤的持续缩小乃至消失需要几个月或甚至几年的时间。药物治疗后定期的MRI复查是需要的,开始治疗后的3个月1次,之后半年复查1次,以后可以间隔长一些。治疗的目的是PRL水平尽量控制在正常水平,为了能最大程度地缩小肿瘤体积甚至于促使肿瘤消失,最好是降低PRL水平到可能的最低值。即便PRL水平下降到正常范围,仍需服用足量的DA用以进一步缩小肿瘤体积。当PRL水平保持正常至少两年,肿瘤体积缩小超过50%,才考虑DA逐步减量,因为在这一阶段,低剂量能维持稳定的PRL水平和肿瘤大小。然而,停止治疗可导致肿瘤的增大和高催乳素血症的复发。基于这一原因,对大或者巨大腺瘤患者药物减量或停用后必需进行严密随访。
本文对2018年来较为有代表性和影响力的部分胶质瘤临床试验及研究进行梳理及汇总,以强调目前胶质瘤治疗多元化的局面,便于更新当前的治疗策略同时发现更多的潜在治疗方法。一,细胞毒治疗与放疗在近70年治疗胶质瘤路程中,细胞毒化疗一直扮演着重要角色。替莫唑胺(TMZ)、亚硝脲为代表的甲基化药物分别是一线、二线用药的代表。O~6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)是细胞中维持基因组稳定,修复DNA损伤的一类蛋白质,可以使胶质瘤细胞对化疗药产生抗性,而其启动子区甲基化将使MGMT沉默从而提高肿瘤的化疗药敏感性。MGMT启动子区甲基化是胶质母细胞瘤患者的重要预后标志,也是预测TMZ治疗老年胶母细胞瘤是否有效标志。针对MGMT甲基化状态有什么明确的可重复阈值,能够快速准确筛选出对TMZ化疗敏感和不敏感的脑胶质瘤患者?尤其是筛选出不适合替莫唑胺化疗的人群以使用新治疗手段加以治疗;就此问题,2018年12月Clinical Cancer Research发表了来自瑞士洛桑大学医院的Monika E Hegi教授团队关于“应用MGMT启动子甲基化阈值来筛选出不适合替莫唑胺治疗的人群”的荟萃分析研究,即入选4个方法学相同的III期及II期临床试验,通过统计学方法获得区分MGMT甲基化患者的上下界值,将胶质母细胞瘤患者分为MGMT启动子甲基化(Methylated),灰区(Gray-zone)以及真性非甲基化(truly unmethylated)三类,并证明替莫唑胺对于此三类患者的预后影响具有显著差异,由此可以筛选对TMZ不敏感的胶质母细胞瘤患者,对于MGMT启动子非甲基化患者在指导临床化疗用药方面,入选临床试验方面具有重要意义。2019年2月Lancet杂志发布了一个开放标签、随机对照实验,旨在比较放疗结合lomustine(洛莫司汀,CCNU)与TMZ联合疗法与放疗结合的TMZ单药的标准治疗在有MGMT启动子甲基化突变的新诊断胶母细胞瘤患者(nGBM)中的作用。CCNU是亚硝脲类抗肿瘤药,具有脂溶性能通过血脑屏障;可使肿瘤细胞的DNA断裂。该III期临床试验入组129名,放疗+CCNU+TMZ联合治疗组66人,放疗+TMZ单药标准治疗组63人。联合治疗组总生存期(overall survival, OS)为48.1 月,单药标准治疗组总生存期OS 31.4月。联合治疗组中有39人(59%)有3级及以上副作用, TMZ单药标准治疗组中有32人(51%)有3级以上副作用。两者副作用相当,无统计学差异。该实验证实:CCNU+ TMZ联合应用能提升MGMT突变的胶母细胞瘤患者的总生存期,但因其结果比较靠近临界值,故在向临床转化时需要更加谨慎。二,分子靶向治疗2019年1月Lancet杂志发表了一个开放标签、随机对照的II期临床试验,对比瑞戈非尼(regorafenib)和CCNU在复发胶母(rGBM)的有效性和安全性。Regorafenib为口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI) ,可以抑制血管生成以及其他肿瘤驱动基因通路,能阻断肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖并调控肿瘤微环境,从而抑制肿瘤的增殖与侵袭。在本次rGBM临床药物试验中,有59人接受瑞戈非尼治疗,60人接受CCNU治疗,mOS (regorafenib VS lomustine 7.4 月 VS 5.6 月,P=0.0009); 33人(56%)在瑞戈非尼组有3~4级副作用,24人在CCNU组有3~4级副作用(40%)。该试验证实瑞戈非尼是一种可行的治疗复发胶母的药物,其副作用需要进一步探究。2019年初,发表在Clinical Cancer Research杂志上的一个II期临床试验:Iniparib [PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制物,依尼帕利布联合TMZ 同步放化疗+辅助化疗治疗nGBM,患者耐受性良好,Iniparib每周用量可以达到17.2 mg/Kg 。本试验组中mOS为22个月(95%CI:17~24),2年和3年OS分别为38%和25%。对比历史数据,试验组中位生存时间有明显延长,该治疗模式有潜在抗肿瘤效应,在其他治疗疗效研究前,Iniparib的药物剂量优化应予进行。Int J Radiat Oncol Biol Phys杂志2018年发布了一个II期临床实验,评估Bortezomib (蛋白酶体抑制剂,硼替佐米)联用TMZ以及局部放疗在nGBM中的疗效和安全性。Bortezomib抑制了细胞中某些蛋白的水解,从而抑制了细胞黏连、血管新生和细胞因子介导的胞间通讯,从而影响肿瘤微环境。该小型II期临床试验总共有24名患者入组,有MGMT甲基化人群中(10人),mPFS为24.7月 (95%CI,8.5~41.0),mOS为61月,无MGMT甲基化的人群中(13人),mPFS为5.1月(95%CI,3.9~6.2),mOS为16.4 月(95%CI,11.8~21.0)。Bortezomib+TMZ+局部放疗对有MGMT甲基化的人群有更大获益,其副作用整体也偏小。三,免疫治疗免疫治疗正在成为继手术、放疗、化疗、靶向治疗后又一肿瘤治疗方案,通过调节免疫应答治疗疾病,在多种肿瘤中有着良好的耐受性并能显著提升患者预后。然而,中枢神经系统有着非常特殊的免疫环境,血脑屏障使得中枢神经系统成为了相对的免疫豁免区,经典淋巴系统的缺乏、主要组织相容性复合物表达的减少、常驻抗原呈递细胞受限均抑制着抗肿瘤免疫反应。在2018年以前,针对新诊断胶质母细胞瘤EGFRvIII靶点的多肽疫苗Rindopepimut、针对复发胶质母细胞瘤的PD-1单抗Nivolumab的III期临床试验(分别为ACT IV, Checkmate 143)均宣告失败,为胶质瘤的免疫治疗蒙上阴影。尽管如此,肿瘤免疫学家、神经肿瘤学家仍在不懈努力,在2018年取得了多项突破性成果。抗原肽疫苗也是一种常见的主动免疫治疗,具有针对预先确定的抗原产生免疫应答的优势,给药便捷,副作用较小。相比于固定靶点的疫苗,个体化多肽疫苗可以根据患者体内不同的突变位点、类型和特异性表达的肿瘤新抗原设计免疫靶点,继而个性化激活免疫系统,实现真正的个体化精准治疗。2019年Neuro-oncology杂志发表了一个开放标签的随机对照试验,来评价个体化多肽疫苗在复发胶母细胞瘤中的作用。58位患者接受个体化多肽疫苗注射,30人接受安慰剂注射,在mOS方面,多肽疫苗为8.4月,安慰剂为8.0月[HR:1.13 (95%CI, 0.6~1.9);P=0.621]。令人遗憾的是,本次Ⅲ期临床试验既未达到主要终点(OS),也没有达到次要终点(1年生存率、抗肿瘤反应、PFS、6个月时无进展生存期、肽特异性IgG反应和细胞毒性T淋巴细胞活性),然而统计发现,个体化多肽疫苗患者OS的预后不利因素包括治疗中选择SART2-93多肽,年龄≥70岁,体重>70kg或ECOG评分大于3分,提示着有选择性地应用个体化多肽疫苗仍有可能使患者获益。此外,2018年底Nature连发两篇个体化多肽疫苗I/II期临床试验研究:Keskin等发现在个体化多肽疫苗给药后,来自外周血的新抗原特异性T细胞可以迁移到颅内GBM肿瘤处,产生有效应答,证明了多表位、个性化新抗原疫苗接种的策略对于低突变负荷、冷肿瘤微环境的GBM是可行的;Hiff等发现肿瘤相关抗原肽与肿瘤特异性均展示出了良好的安全性,个体化的肿瘤相关抗原肽可持续诱导CD8+T细胞应答,个体化的肿瘤特异抗原肽则能同时诱导CD4+和CD8+T细胞应答。这些结果为个体化多肽疫苗的应用带来曙光。2019年2月,Nature Medicine发表了西班牙Navarra大学的Ignacio Melero教授团队关于“Nivolumab新辅助治疗对可切除性胶质母细胞瘤免疫微环境的调控”的报道,对nivolumab(中文名:纳武单抗)这一PD-1抑制剂联合手术治疗胶质母细胞瘤的安全性、可行性和有效性进行了评估。本研究基于开展的单臂II期临床试验(NCT02550249),通过对30位罹患胶质母细胞瘤患者进行细胞学、分子学、临床统计学等方面的分析,结果显示出了纳武单抗新辅助治疗可以提高机体的抗肿瘤免疫活性,部分接受治疗的患者至今已获得了超过2年的无病生存期。此外,该研究还发现TCR的表达情况是一筛选治疗敏感患者的潜在指标。过去一年,胶质瘤免疫治疗领域飞速发展。尽管免疫治疗仍未能普适性地应用在全部患者中,但多个研究均表明,具有部分子生物学特征的患者能够从免疫治疗获益。因此,在继续探索各种免疫治疗在胶质瘤中的安全性及整体效果的同时,筛选对治疗敏感的患者,进而针对性地对这些患者进行免疫治疗,也将是未来的研究重点之一。四,病毒疗法2018年NEJM杂志发表了杜克大学病毒疫苗疗法的最新进展,旨在说明脊髓灰质炎-鼻病毒疫苗在复发胶母细胞瘤中的作用。有61人接受病毒疫苗治疗,有104人在该医学中心既往接受过相关治疗。实验组的median OS为12.5月,对照组的median OS为11.3月;2-year OS%分别是21% VS 14%;3-year OS%分别是21% VS 4%。病毒疗法的毒副作用并不明显。综上脊髓灰质炎-鼻病毒疗法在复发胶母细胞瘤中安全、可行。五,老药新用值得注意的是一些研发已久的药物组合起来可能也会在胶质瘤方面具有出其不意的效果。例如Cancer杂志在2018年发布了一项I/II期临床实验,探究美金刚、甲氟喹和二甲双胍在胶质瘤中的作用。美金刚可以对瘤周神经组织保护抑制胶母细胞瘤及其他高级别胶质瘤细胞的增殖;抗疟疾类药物(甲氟喹)因其具有能够插入DNA双螺旋结构的能力及其亲溶酶体的性质,使其能够改变细胞的功能,进而使人们认识到了它抗肿瘤的潜能;二甲双胍可降低细胞周期蛋白D1的表达和诱导细胞凋亡来阻断细胞周期进程,同时它也可以下调VEGF-MAPK-mTOR通路起到抗肿瘤作用。在本项临床试验入组85名胶母细胞瘤患者中,m OS为21个月,2-year OS%为43%,最常见的副作用为淋巴细胞减少症(53人,66%)。美金刚、甲氟喹和二甲双胍与TMZ联合应用于新诊断胶母细胞瘤可能是安全可行的。本研究针对TMZ联合美金刚、甲氟喹和二甲双胍对GBM的瘤作用进行了深入探索,并确定了这三种药物与TMZ联合使用时的最大耐受剂量和剂量限制毒性,这为此三种药物的进一步大规模临床试验奠定了坚实的基础。