王鑫医生的科普号

静脉输液港是一种完全植入体内，可以长期留置在体内的闭合输液系统。可为恶性肿瘤需要化疗或反复输液治疗的患者提供一条长期、可靠、安全的中心静脉输液通道，与其他静脉通路比较，携带方便护理简单，使临床治疗质量和患者生活质量得到很大程度的提升。因为输液港显著优于其他长期静脉通路，是肿瘤化疗患者最佳选择，被誉为“化疗神器”。那么，什么是静脉“输液港“呢？输液港是由一根输注导管与港体(皮下药壶)相连构成，整个装置完全植入皮下，可长期向静脉输注药物，减少重复穿刺和药物对血管的刺激。“输液港“适合那些病人呢？1. 需长期反复输液治疗的患者；2. 需经静脉输入高渗溶液或强酸强碱类高危药物，易损伤浅表静脉者；3. 需要反复输注化疗药物的患者；4. 不能口服进食，需长期静脉营养液治疗的患者；5. 其他需要长期静脉治疗：输血、抽血、静脉输液等。与传统输液方式和PICC相比，输液港的优势有哪些呢？留管时间长（可留置一年以上，港体可耐受上千次穿刺进行输液）；美观大方（无外露部分，佩戴舒适、不易发现）；对日常生活影响小（不影响洗澡和日常基本活动）；感染风险低（完全埋植皮下，体表无开放通道）；维护周期长（非治疗期间，每月维护一次）；次均费用低（使用时间超过半年，次均费低于PICC）。埋入体内的输液港如何完成输液呢？每次输液，仅需要通过特殊的输液器连接港体，将所输液体通过植入皮下的输液港，通过导管输入人体内。当然，埋在皮下的小小输液港也需要精心维护，那么，输液港维护要注意哪些事项呢：拆线时间常为2~3周，拆线后48小时伤口干燥，局部无红肿、热、痛可沐浴；使用无损伤蝶翼针为您输液；治疗期间每日进行常规冲封管护理；治疗期间每七天更换一次无损伤针及敷料，治疗结束拔除无损伤针；治疗间歇期每四周返院一次。输液港港植入专家介绍：王鑫主治医师，肿瘤学硕士，博士在读。北京肺癌青年医学专家委员会会员，中国临床肿瘤学会会员。擅长化疗、靶向、免疫等治疗，对胸部、消化道、妇科和泌尿等恶性肿瘤进行规范化个体化的治疗。擅长胸壁、手臂输液港植入。主要研究方向肺癌分子靶向治疗。发表论文5篇，参编著作2部，主持中国临床肿瘤学会课题一项。参与国际、国内临床研究8项。

【JTO】PD-L1表达可预测EGFR TKIs的疗效和原发耐药本研究目的是评价肿瘤PD-L1表达是否可以预测EGFR TKI治疗EGFR突变NSCLC的疗效。回顾性分析广东省人民医院肺癌研究所自2016年8月至2017年9月间接受EGFR-TKIs治疗NSCLC的患者资料。同时分析PD-L1和EGFR状态。纳入符合条件患者101例，与PD-L1低或不表达比较，强PD-L1表达与ORR下降显著相关(ORR：35.7%对比63.2%对比67.3%，P=0.002)，与PFS显著缩短相关（PFS： 3.8个月对比6.0个月对比9.5个月，P<0.001），然而与EGFR突变状态无关（19del或L858R）。进一步分析，PD-L表达阳性患者观察到原发耐药发生率明显高于对EGFR TKIs继发耐药（66.7%对比30.2%，P=0.009）。该研究还发现，在PD-L1和CD8双阳性患者原发耐药发生率较高（46.7%， 7/15）。最后，1例对EGFR TKI原发耐药患者为PD-L1和CD8双阳性，抗PD-1治疗有效。研究结论为PD-L1表达是EGFR TKI疗效的负性预测因素，特别是原发耐药。这些研究提示PD-L1和CD8双阳性重塑了炎症免疫亚型可能对PD-1抑制剂治疗有效。https://www.jto.org/article/S1556-0864(18)30811-6/fulltext【Chest】对比EBUS-TBNA小标本和手术切除标本的PD-L1表达在晚期NSCLC中，源于EBUS-TBNA的小活检标本是分析PD-L1表达的唯一材料。该研究目的是探索比较EBUS-TBNA标本与对应手术标本PD-L1表达≥1% 和 ≥50%的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)。回顾性分析2016年7月至2016年9月先行EBUS-TBNA后手术切除的NSCLC。收集人口学和手术资料。重新分析和评价PD-L1表达。PD-L1表达阳性阈值定义为≥1%和 ≥50%。纳入患者61例。PD-L1表达≥1%，敏感性、特异性、PPV和NPV分别为72%、 100%、100%和80%。而PD-L1表达≥5%敏感性、特异性、PPV和NPV分别为47%、 93%、 70%和84%。PD-L1表达≥1% 和 ≥50%一致率分别为87% 和82%。研究结论为EBUS-TBNA 标本PD-L1表达阈值≥1%与手术切除标本一致性较高，而EBUS-TBNA标本PD-L1表达≥50%较手术标本的敏感性和PPV明显下降。当分析PD-L1表达阈值为≥50%时，EBUS-TBNA标本可能无法准确判断PD-L1状态。https://journal.chestnet.org/article/S0012-3692(18)31111-5/pdf已发表在肿瘤咨询。

天津医科大学总医院肿瘤内科临床研究近期有更新（见列表），符合入组条件的患者可以免费用药，欢迎前来咨询适应症临床研究肺癌1. PD-L1联合化疗治疗IV期非鳞非小细胞肺癌2. 埃克替尼治疗ctDNA检测EGFR敏感突变的晚期非小细胞肺癌3. 贝伐株单抗联合化疗治疗晚期非鳞非小细胞肺癌结直肠癌国产西妥昔单抗联合化疗治疗RAS野生型转移性结直肠癌晚期实体瘤国产PD-L1治疗标准化疗后进展的晚期实体瘤肿瘤化疗中辅助治疗1. 脾氨肽口服冻干粉联合铂类化疗治疗晚期非小细胞肺癌、结直肠癌、乳腺癌2. EPO预防化疗相关贫血3. 福沙匹坦预防化疗相关呕吐

试验名称:一项在既往未接受过化疗的IV期非鳞状非小细胞肺癌患者中与卡铂或顺铂+培美曲塞相比评价Atezolizumab（MPDL3280A，抗PD-L1抗体）联合卡铂或顺铂+培美曲塞的开放性、随机化、III期研究.主要入选标准1.签署知情同意书2.年龄 18 岁及以上3.ECOG评分0 或 14.组织学或细胞学检查证实患有 IV 期非鳞状 NSCLC5. 既往未治疗过的 IV 期非鳞状 NSCLC6.新辅助治疗、辅助化疗、放疗或放化疗治疗非转移性疾病的患者必须自末次化疗和/或放疗后至随机分配至少间隔 6 个月。7. 已接受过治疗的无症状 CNS 转移癌病史患者8. 在筛选期扫描时检测到患者出现新的无症状 CNS 转移，则必须接受放射治疗和/或 CNS 转移灶的手术。9.治疗提交前肿瘤组织样本。10. 可测量病灶 11.满足要求的血液学和终末器官功能。联系人：王医生

过去20年，mCRC生存期提高到30个月以上，原因有三：一线方案疗效提高和优化、手术或局部消融治疗转移性肝/肺转移比例提高、后续药物选择增加。本文关注于氟尿嘧啶，奥沙利铂、伊立替康（或）联合靶向治疗进展的mCRC。CORRECT 和 CONCUR两项试验证明瑞戈菲尼延长标准治疗失败mCRC的OS。Ⅲ期RECOURSE研究显示曲氟尿苷（Trifluridine）较较安慰剂显著延长OS。对于进展期间无进展或因毒性导致停药可考虑引入原来使用过药物。一线/二线治疗进展后的选择化疗方案细胞毒药物如丝裂霉素、卡培他滨单药或联合后线治疗的随机研究未证明延长OS。吉西他滨联合持续滴注5-FU、S-1或卡培他滨临床获益不明显。EGFR抑制剂RAS野生型、一线/二线治疗未使用EGFR抑制剂，可选西妥昔单抗单药或联合伊立替康，且与既往是否使用伊立替康无关。氟尿嘧啶、伊立替康和奥沙利铂治疗进展或存在药物禁忌症患者，Ⅲ期研究证明较最佳支持治疗，西妥昔单抗显著提高OS。另外一项类似人群Ⅲ期究，帕尼单抗延长PFS，但OS无获益，原因可能是后续治疗交叉。20100007研究帕尼单抗治疗RAS野生型化疗耐药mCRC，帕尼单抗和安慰剂组中位OS分别为10个月和6.9个月（HR0.70，P=0.01）。非劣效ASPECCT研究帕尼单抗疗效与西妥昔单抗疗效类似，中位OS10.2个月对比10.4个月。以上试验发起于EGFR抑制剂还未作为标准一线或二线药物。因为一/二线右半RAS野生型mCRC抗EGFR单抗疗效不佳，后线是否可以使用还有争议。根据CO-17研究回顾性数据，后线使用EGFR抑制剂是合理的。VEGR抑制剂奥沙利铂、伊立替康化疗进展mCRC，前瞻性单臂研究贝伐珠单抗联合FOLIRINOX，客观有效率18%，PFS为5.8个月，OS11.9个月。Ⅱ期单臂研究贝伐珠单抗联合S-1三线治疗化疗耐药mCRC表现出良好抗肿瘤效果（PFS5.3个月OS9.9个月），但研究未设对照组，无法评估贝伐珠单抗的作用。瑞戈菲尼瑞戈菲尼是多激酶抑制剂。Ⅲ期CORRECT试验，标准一二线化疗和靶向治疗进展mCRC，瑞戈菲尼较安慰剂显著延长OS（6.4个月对比5个月），疾病控制率分别为15%和41%。针对亚洲人群CONCUR研究，重复出CORRECT试验结果，中位OS分别为8.8个月和6.3个月，PFS3.2个月和1.7个月。队列研究REBECCA和单臂非干预研究CONSIGN数据上与以上两项Ⅲ期类似。安全性方面，CORRECT研究中，最常见3级以上毒性高血压（15%）、手足皮肤反应（14%）和乏力（13%），胆红素升高（13%）、AST升高（7%）、ALT升高（6%），较安慰剂瑞戈菲尼未影响QOL或健康状况。曲氟尿苷曲氟尿苷为胸苷酸类似物，抑制胸苷磷酸化酶。日本确立最大耐受剂量35mg/m2，每日2次。Ⅱ期随机研究，曲氟尿苷较安慰剂将OS从6.6个月显著延长至9.0个月。Ⅲ期RECOURSE研究纳入化疗耐药mCRC，较安慰剂曲氟尿苷显著延长OS（5.3个月对比7.1个月）、PFS（1.7个月和2.0个月）和DCR（16%和44%）。血液学毒性为曲氟尿苷最常见毒性，白细胞减少（38%）、粒细胞减少（21%）、贫血（18%）。正在研发的药物化疗耐药mCRC药物研发一是选择整体人群，二是根据分子标志物特征选择特定人群。首先介绍TKI制剂尼达尼布和Famitinib。2016年ESMO上LUME colon-1研究公布，标准治疗失败mCRC764例，尼达尼布较安慰剂显著提高PFS和有效率，但OS无差异。Famitinib作用于PDGF、VEGF、FLT-3和c-kit。Ⅱ期随机研究证明显著提高PFS（1.5个月对比2.8个月）和DCR（(57.6%对比30.9%）。MABp1是抗白介素-1α抗体，白介素-1α表达于恶性肿瘤细胞、浸润淋巴细胞和基质细胞，多种炎性介质通过白介素-1α促进肿瘤进展。Ⅲ期试验纳入化疗耐药有症状mCRC，首要研究终点疾病相关症状改善和瘦体重提高，MABp1将OS从4.5个月延长至11.5个月。以OS为终点MABp1后线治疗mCRC的Ⅲ期研究正在进行。三种针对特点人群的靶向药物正在研究阶段。Ⅱ期HERACLES研究纳入HER2扩增、KRAS外显子2野生型、对标准治疗耐药mCRC，曲妥珠单抗联合拉帕替尼治疗48例（5%，48/914），1例（4%）CR，7例（26%）PR，12例（44%）SD，中位PFS和OS分别为21周和46周。MyPathway试验纳入HER2阳性实体瘤，其中mCRC18例，接受曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗，ORR6例，SD7例。BRAF突变mCRC预后差、疗效不佳，与黑色素瘤不同，BRAFV600突变 mCRC，维罗菲尼单药无效。Ⅰ期剂量爬坡试验，18例BRAF突变mCRC，西妥昔单抗+伊立替康基础上联合维罗菲尼，中位PFS7.7个月。Ⅰb期及Ⅱ期随机研究，BRA抑制剂Encorafenib联合西妥昔单抗PFS5.4个月。免疫检查点抑制剂帕姆单抗（Premo）治疗dMMR的mCRC，ORR40%，20周PFS率78%，被FDA授予突破性治疗资格。Checkmate142研究，纳入100例dMMR和20例MSS患者，给予纳武单抗±伊匹木单抗治疗。在dMMR中，单药ORR25.5%，联合治疗ORR33.3%，12个月PFS率纳武单抗单药组45.9%，而联合组未达到，而MSS对免疫检查点抑制剂耐药。MEK抑制剂Cobimetinib可增加MHC I表达，促进CD8阳性T细胞浸润，Ib期研究，Cobimetinib联合Atezolizumab治疗23例mCRC（平均接受过3线治疗），ORR20%，SD40%，6个月OS率72%。再引入再引入是指重复使用既往获益或未进展而停用的方案（单药），停用原因可能是毒性积累或计划维持。过去一些年，在疾病进展前停药，一定时间后再引入计划方案也是标准选择。相反，再挑战是指重新使用既往耐药的药物。据既往治疗反应和/或毒性，再引入可能比瑞戈菲尼/曲福嘧啶更合理（图1）。间歇治疗患者，再引入奥沙利铂ORR20%，SD40%，FS3.5个月。对奥沙利铂间隔时间6个月以上者，PFS5.5个月。小型Ⅱ期研究再引入奥沙利铂中位PFS6.2个月。图1：一、二线标准指标失败转移性结直肠癌后续治疗流程图总结目前国际指南将瑞戈菲尼及曲福嘧啶作为三线或四线治疗，两个药物都证明较安慰剂延长OS。瑞戈菲尼及曲福嘧啶毒性谱不同，曲福嘧啶多是无症状的血液学毒性，日本回顾性研究中两药在PFS和OS无差异，但瑞戈菲尼及曲福嘧啶第一次评估50%患者会出现进展。若有患者有症状或需要缩小肿瘤，建议再引入原来使用过方案或药物，特别是奥沙利铂间隔时间超过6个月时。【参考文献】Treatment decisions in metastatic colorectal cancer - beyond first and second line combination therapies. Cancer Treatment Reviews. online 4 May 2017.

【JTO】一文掌握少见和常见EGFR突变肺癌【百字文摘】EGFR突变超过200种，分为常见突变和少见突变。少见突变约占10%，需明确少见突变的预后和预测价值。来自美国范德堡大学肿瘤科Emily Castellanos对少见和常见突变进行综述，分析不同EGFR TKIs对少见和常见突变的疗效。EGFR TKI发展简史EGFR是NSCLC最常见突变基因，10%高加索人及50%亚洲病人突变阳性。突变发生在EGFR基因外显子18~21。一代TKI吉非替尼和厄洛替尼上市早于EGFR基因突变的发现，主要用于非选择人群。据BR21的研究，美国FDA批准厄洛替尼用于一线化疗进展NSCLC，较安慰剂显著提高总生存期（OS 6.7个月对比4.7个月）和有效率（8.9%对比＜1%），肿瘤相关疼痛、咳嗽和呼吸困难得到改善。而类似的ISEL研究，因吉非替尼只是改善至治疗失败时间（TTF）却未改善OS，未获得FDA批准。这些研究都在分子检测前完成，发现具有女性、不吸烟或轻度吸烟、亚裔和腺癌临床特征的病人有效率高、生存时间长。据临床特征纳入病人的IPASS研究，发现EGFR突变与TKI疗效关系，后续研究证明EGFR突变是TKI最重要的疗效预测因子。据LUX-LUNG3、6两项研究，FDA批准二代EGFR TKI阿法替尼治疗19缺失或L858R点突变的NSCLC。一代、二代共三个TKI药物，PFS波动在9.2~16.4个月，但因化疗后TKI交叉，OS无明显改善。EGFR常见突变19外显子缺失和L858R点突变占80%~90%，厄洛替尼和吉非替尼对这两个位点疗效差异不大。在一代TKI中，较L858R点突变，19外显子缺失有改善趋势，但该差异未转化OS的不同。OPTIMAL、ENSURE研究，厄洛替尼改善19外显子缺失PFS较L858R点突变更明显。几项有关阿法替尼研究，分析了常见和少见突变。LUX-LUNG2研究纳入患者129例，常见突变和少见突变有效率分别为61%和39%，PFS分别为13.7个月和3.7个月。LUX-LUNG3、6研究综合分析阿法替尼较化疗PFS改善而OS未改善，而预设亚组19外显子缺失OS显著改善（LUX-LUNG3：OS33.3个月对比21.1个月，HR0.54,P=0.0015；LUX-LUNG6：OS31.4个月和18.4个月，HR0.64，P=0.023），而在L858R点突变未看到这种现象。纳入7项研究1649例患者meta分析变类型对PFS影响，其中872例含19外显子缺失，686例含L858R点突变，19外显子缺失较L858R点突变PFS获益增加50%（p＜0.001）。EGFR少见突变多数TKI临床研究或排除少见突变，或单纯分为常见和少见突变，少见突变的临床随机数据很少。但从各种病例报道、回顾性研究和合并分析中，可看到少见突变的生物学行为和对治疗反应。少见突变发生率和对一代、二代和三代EGFR TKI的有效率见表1，少见突变临床研究汇总见表2。总体来说，除外20外显子突变，18、19和21突变对TKI敏感。表1：EGFR突变类型、发生率及EGFR TKI有效性++++：强抑制、+++：中度抑制、+：轻度抑制、—：无抑制表2：EGFR TKI治疗少见突变临床研究汇总少见突变对TKI有效率低于常见突变，但需要个体分析。18外显子突变对 TKI治疗敏感，最常见的是G719X突变，其次E709X突变。G719X较EGFR野生型突变增加EGFR活性10倍，但体外细胞系研究中对吉非替尼敏感性低于L858R突变，TKI治疗G719X突变有效。阿法替尼治疗18外显子缺失（E709X）中位TT12.2个月，而一代TKI或化疗治疗10例G719X患者，中位TTF仅为2.6个月，有趣的是，18外显子共突变病人TKI疗效好于单点突变者。回顾LUX-LUNG2、3和6研究，838例病人中100例（12%）为少见突变，16例为L861Q突变，阿法替尼有效率56.3%，PFS和OS为8.2个月和17.1个月。对其他发生率＜0.5%突变，如19外显子插入、18~25外显子激酶区复制和基因重排，有病例报道对TKI有效。尽管EGFR和RAD51基因重排，或与富嘌呤元素相关蛋白（PURB）结合体外实验有效，但近期发现靶向治疗疗效不佳。S768I在研究中有效率低，但阿法替尼治疗PFS可达14.7个月，中位OS未报到。尽管EGFR存在突变，但对TKI耐药是临床一大挑战。20外显子突变率约2%，尽管与常见EGFR特征类似（女性，亚洲人和未吸烟），多项研究证实该突变点对KI原发耐药，有效率10%，PFS月2.5个月。尽管20外显子突变激活EGFR，但与常见敏感EGFR突变不同，激活EGFR未增加受体与TKI结合力。但注意的是，A763_Y764insFQEA对TKI有效。T790M突变是TKI最常见获得性耐药机制。原发T790M突变率低，检测技术不同，发生率0.32%~79%。较19外显子缺失，L858R点突变更容易出现T790M突变，这可能也是19外显子缺失PFS更长的原因。一项三代TKI获得性耐药研究，在T790M基础上出现C7797S，细胞系研究发现顺式构象时一代联合三代TKI有效。结论EGFR突变NSCLC是一组异质性疾病，不同突变亚型 TKI治疗疗效不同。19外显子缺失和L858R点突变存在差异，TKI治疗后2种突变表现出不同生物学行为，仅可改善19外显子缺失的结局。少见突变约占10%~20%，异质性更强。基线T790M突变或20外显子插入的病人原发耐药。随着越来越多的突变类型被发现，发展综合动态数据引导的工具来帮助临床决策。【参考文献】DrivenbyMutations:ThePredictiveValueofMutationSubtypeinEGFR-MutatedNon-SmallCellLung Cancer. J Thorac Oncol.2016 Dec 22.

1. 试验药物简介MPDL3280A是罗氏研发的抗PDL-1单克隆抗体，本试验的适应症是含铂类化疗治疗失败的非小细胞肺癌。2.试验目的在含铂类方案治疗期间或治疗后疾病进展的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中，描述MPDL3280A相比多西他赛在总生存期、抗肿瘤效应改善方面的疗效特征及药代动力学特征，评估MPDL3280A较多西他赛的安全性和耐受性、抗治疗抗体的发生率、出现患者报告的肺癌症状的恶化时间。3.试验设计试验分类：安全性和有效性试验分期：其他设计类型：平行分组（试验组：MPDL3280A，对照组：多西他赛）随机化：随机化盲法： 双盲试验范围：国际多中心试验人数：总体563人，中国450人4.入选标准1 签署知情同意书2 有遵守研究方案的能力3年龄大于或等于18岁4组织学证实目前为局部晚期或转移性（即，不符合根治性放化疗标准的ⅢB期、Ⅳ期或复发性）NSCLC（按照UICC/AJCC分期系统第7版；Detterbeck etal.2009）；病理学特征可以来自较早期NSCLC采集的肿瘤样本，但必须足以确诊患者疾病的组织学分类（鳞癌或非鳞癌）5在入选研究前，为集中检测并确定可评估PD-L1和EGFR 突变状态，患者需有代表性的福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）肿瘤标本（首选），或至少15张未染色切片，以及相关的病理报告；非鳞状NSCLC患者研究入选研究前需至少提供15张未染色切片。鳞状NSCLC患者，基线时仅有少于15张未染色切片的的经与医学监查员讨论同意后才有可能合格入选。6 既往针对局部晚期、无法手术切除/不能手术或转移性NSCLC，进行了含铂化疗方案治疗，治疗期间或治疗后出现疾病进展，或含铂的辅助化疗和/或新辅助化疗或治愈为目的的联合治疗（如放化疗）后6月内疾病复发。7按RECIST v1.1定义，有可测量病灶8ECOG体能状态评分为0或19 预期生存时间大于或等于12周10 按下述实验室检查结果定义，有足够的血液学和终末器官功能，这些检查结果需在首次研究治疗前14天内完成11 ANC大于或等于1.5*109/L（为确定患者的入选资格，实验室检查前2周内，不得进行过粒细胞集落刺激因子支持治疗）12WBC计数大于2.5*109/L和小于15*109/L13淋巴细胞计数大于或等于0.5*109/L14血清白蛋白大于或等于2.5 g/dL15血小板计数大于或等于100*109/L（为确定患者的入选资格，实验室检查前2周内，不得有输血史）16血红蛋白大于或等于9.0 g/dL；为达到这一标准，患者可输血或接受促红细胞生成素治疗。17肝功能达到以下任一条标准：AST或ALT小于或等于2.5*正常上限（ULN），同时碱性磷酸酶小于或等于2.5*ULN；或AST和ALT小于或等于1.5*ULN，同时碱性磷酸酶大于2.5*ULN18血清胆红素小于或等于1.0*ULN；已知患有Gilbert病的患者，血清胆红素水平小于或等于3*ULN可以入选。5.排除标准1 筛选期和既往影像学评估中，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的CNS转移癌；对于具有无症状CNS转移癌病史且接受过治疗的患者，只要符合下列所有标准，可参与本项研究：中枢神经系统之外可测量的疾病；2 未接受手术和（或）放疗根治性治疗的脊髓压迫，或既往诊断的脊髓压迫经治疗后没有临床证据显示在随机分配前疾病稳定大于或等于2周3 软脑膜疾病4 未控制的需要反复引流的胸腔积液、心包积液，或腹水5未控制的肿瘤相关疼痛6未控制的高钙血症

【前言】可切除和可能切除（border:1px solid #000;"font-size: 19px; font-family: 仿宋_GB2312;">）胰腺癌仅占20%，报道的术后最好5年生存率25%~30%之间。 尽管“可能切除”在文献和临床中广泛使用，但不同医生和中心定义差异较大，“可能切除”无证据及共识支持，本指南不再使用“可能切除”这个术语，而归于可手术切除或术前治疗后可切除的范围内。关于可治愈胰腺癌高质量RCT研究数量有限，且多数样本量小（＜250例），入组中位年龄比实际发病年龄小5~10岁。另外，指南采纳12项系统评价和meta分析，但未进行质量评价。【方法】目标人群可治愈胰腺癌患者。纳入2002年1月至2015年6月间9篇随机对照研究。指南就手术前评估、手术适应症、术前治疗、术后治疗、姑息治疗、随访6项核心问题，给出15条建议。文中 I、II、III 为推荐等级，A、B、C 为证据等级。【内容】1、病理确诊可治愈患者手术前评估1.1腹部和盆腔CT或MRI评估肿瘤与邻近组织解剖学关系、是否存在远处转移；超声内镜或腹腔镜检查提供病理诊断和分期资料；胸部X线检查除外肺转移；有症状时行相关影像学检查。术前基线CA19-9检验。（I、A）1.2 谨慎评估患者体能状况、症状和合并症。（I、B）1.3 结合患者意愿及支持系统，与患者及照料者讨论治疗目的。（I、B）1.4 多学科协作。（I、B）1.5 提供相关临床试验信息（例如：一线治疗、后续治疗、姑息治疗、生物/生物标志物或观察性研究）。（非正式共识，I、B）2、根治性手术适应症2.1 胰腺癌根除术的获益人群标准为：无远处转移、体力和身体状况可耐受腹部手术、高分辨影像图像上肿瘤和肠系膜血管间脂肪间隙清晰、可接受CA19-9升高水平（除外黄疸）。（I、B）【说明】辅助治疗较单纯手术可延长生存期和减少肿瘤复发。在CONKO-001研究中，368例单纯手术患者DFS仅为6.7个月，5年生存率10.4%，而吉西他滨辅助化疗组DFS13.4个月，5年生存率20.7%。尽管辅助治疗显著改善可手术胰腺癌患者预后，但在临床实践中，仅50%患者接受辅助治疗，影响因素有高龄、术后并发症。体积较小转移灶被切除但预后仍较差，肿瘤侵及范围和术后切缘也是重要的预后因素。CT上肿瘤无血管无粘连者DFS为24.4个月、出现粘连门静脉、肝总动脉、肠系膜上动脉 DFS分别为14.9, 14.3和12.8 个月。CA19-9是胰腺癌重要预后因子，影像学检查为局部病变，高水平CA19-9预示可能存在远处转移。50 和100 U/mL的临界值可预测早期复发和预后。术后CA19-9降到正常值或下降20%~50%与OS改善相关。术前CA19-9临界值目前还未达成共识，100~400 U/mL提示可能存在早期远处转移。手术优先策略在胰腺癌中并不不理想。手术是局限性胰腺癌的标准治疗，但单纯手术治治愈率低，与化疗联合可延长生存期。手术优先仅适用于从手术中获益最大的人群。术前应综合考虑手术风险、是否R0切除、存在亚临床转移可能及术后辅助治疗。3、术前治疗3.1 推荐术前治疗标准为：影像学可疑但未确定的胰腺外转移、体力和身体状况目前不耐受（但可逆转）腹部手术、高分辨影像图像上肿瘤和肠系膜血管间脂肪间隙不清晰、CA19-9升高（除外黄疸）提示远处转移。（I、C）3.2 术前治疗可作为未达到3.1推荐标准的替代治疗。（I、C）3.3 完成术前治疗后计划手术患者，按照1.1~1.5的建议再次评估。（I、B）【说明】以下情况患者治疗目的是姑息性的而非根治：腹腔干或肠系膜上动脉包饶超过180°，肝静脉或下腔静脉堵塞无法重建，体力差、合并症多无法耐受手术。4、R0或R1切除的术后治疗4.1 未接受术前治疗患者，推荐术后接受6个月吉西他滨或5-FU/CF的辅助治疗。辅助治疗在术后8周内开始。目前，在辅助治疗上联合化疗无数据支持，除非进行临床试验。（I、A）4.2未接受术前治疗R1切除和/或淋巴结阳性患者，完成4~6个月辅助化疗后建议放化疗。（非正式共识，Ⅱ、B）4.3接受术前治疗患者，术后辅助治疗无证据支持。专家组推荐进行共6个月药物治疗（包括术前方案）。（非正式共识，I、C）【说明】因胰腺癌术后生存率很低，常规推荐辅助治疗。辅助疗方案，特别是同步放化疗仍存在争议，但辅助治疗可以将单纯手术10%的5年生存率提高到20%~30%。Ⅲ期临床研究ESPAC- 1，2 *2析因设计，分为化疗组( 5-FU /CF) 、 5-FU联合放疗组、化放疗 + 化疗组、单纯手术组，含辅助化疗与不含辅助化疗比较5年生存率分别为21%对8%（P＜.001）,值得注意是该研究目的是放化疗能够将5年生存率由10%提高至20%。CONKO- 001Ⅲ期临床研究，与单纯手术比较，术后6周期吉西他滨带来DFS和OS获益。ESPAC-3研究，术后给予5-FU/CF或吉西他滨疗效无差异，但5-FU/CF3级以上不良事件发生率高（14%对7%）。RTOG研究表明将吉西他滨加入到含5-FU同步放疗中，可延长OS(20.6个月对16.9个月)，但无显著差异。最后，日本的JASPAC- 01研究，入组R0或R1切除385例患者，随机分入S-1组或吉西他滨组，与吉西他滨比较，S-1组死亡风险下降44%，2年生存率分别为70%和53%，但该项研究仅限于日本地区。Meta分析显示，与单纯手术比较，5-FU死亡风险0.62（0.42~0.88），吉西他滨死亡风险0.68（0.44~1.07），放化疗死亡风险0.91（0.55~ 1.46）,放化疗联合5-FU死亡风险为0.54（0.15~1.80）, 放化疗联合吉西他滨死亡风险为0.44（0.10~1.81）,但在淋巴结阳性患者中，与辅助化疗比较，放化疗未带来生存获益反而毒性更大，特别是放化疗联合吉西他滨方案。专家组推荐术后接受6个月吉西他滨或氟尿嘧啶辅助治疗，前者毒性更低。辅助放化疗争议较大，不常规推荐放疗。放疗目的是减低局部复发，R1患者在完成4~6个月辅助化疗后可考虑局部放疗。对于新辅助治疗方案和治疗持续时间，目前无RCT研究，专家组建议总共6个月药物治疗。5、姑息治疗5.1早期全面评估症状、精神状态、社会支持，必要时正规的姑息治疗和服务（Ⅰ、B）6、随访6.1建议3~6个月随访影像学评估和监测治疗毒性。随访间隔时间可逐渐延长，随访持续时间尚不确定。（非正式共识，Ⅱ、 C）【说明】缺乏随访可带来生存获益的RCT研究。分析1991年至2005年SEER2200例胰腺癌根治性手术患者，5年内CT检测次数从1991的2.9次增加到2005年的5.1次，但未带来明显生存获益。在实践中，随访方案差异较大，缺乏规范的标准。根据胰腺癌生物学特点和参考其他癌种，专家组推荐每隔3~6个月随访一次，2年后随访时间可延长。如果术前CA19-9升高，术后同样每隔3~6个月复查一次CA19-9。影像学检查获益程度还不明确，主要发现无症状复发患者。【参考文献】Potentially Curable Pancreatic Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol.2016 May 31文章已发表于肿瘤咨询。

本文以授权肿瘤咨询。【要点】雄激素阻断作为转移性前列腺癌标准治疗超过半个世纪，这一治疗模式极可能被化疗联合雄激素阻断的新模式取代。【背景】雄激素阻断治疗（androgendeprivationtherapy, ADT）是晚期前列腺癌（PCa）的一线标准治疗，有效时间12~18个月。发表在NEJM的E3805、法国GETUG-AFU15、2015ASCO报道STAMPEDE三项研究，多西他赛联合ADT闯入转移性PCa一线治疗领域，挑战60年以来ADT一枝独大地位。E3805和STAMPEDE研究化疗激素联合可延长总生存期（OS），而AFU15研究化疗激素联合治疗无生存获益。该文章对三项研究进行系统评价和Meta分析。【方法】检索PubMed、Embase、重大国际会议报道，时间截止至2015年6月。纳入3项临床研究。【结果】1.检索全文发表文献466篇，排除464篇，纳入GETUG-AFU15和CHAARTED-E3805研究。会议报道STAMPEDE研究符合条件纳入meta分析。3项临床研究主要特征见下表。3. 治疗依从性和毒性。完成治疗计划在AFU15、E3805和STAMPEDE研究中比例分别为48%、86%和76%。在AFU15中11%， E3805中26%患者需要减量，而STAMPEDE未见报道。多西他赛联合ADT主要毒性为骨髓毒性（贫血、血小板减少和中性粒细胞减少）和胃肠道毒性（恶心、呕吐、腹泻和便秘）。AFU15、E3805和STAMPEDE研究中多西他赛联合ADT组中性粒细胞缺乏性发热比例分别为8%、6%和12%，而ADT组为0%~1%。4．总生存期。较单独ADT，多西他赛联合ADT可以显著带来生存获益（HR0.73;CI0.60~0.90;P=0.002），见下图。三项研究无明显异质性（P=0.15，I2=48%）。在高瘤负荷亚组，多西他赛联合ADT可以带来生存获益（HR0.67;CI0.51~0.88），而在低瘤负荷亚组无显著生存获益（HR0.80 ; CI0.0.49~0.1.32）。三项研究总生存见下表5、无进展生存期。多西他赛联合ADT可以显著延长PFS（HR0.63;CI0.57~0.70;P＜0.001），见下图。三项研究无明显异质性（P=0.8，I2=0%）。【结论】多西他赛联合雄激素阻断治疗延长激素敏感前列腺癌总生存期。【点评】该meta分析证实多西他赛联合雄激素阻断治疗激素敏感前列腺癌可显著延长OS和PFS。Meta分析结果提高多西他赛联合ADT治疗前列腺癌的证据级别。三个临床研究结局不同，特别是首先公布的AFU15研究，与ADT比较多西他赛联合ADT并未延长OS，恰相反E3805多西他赛联合ADT显著延长OS。该meta 分析缺点之一是未采用个体数据分析（IPD）方法，但基于发表数据常规meta分析也能接受。两项RCT研究TAX327及SWOG-9916确立多西他赛（DOC）是去势抵抗性PCa有效的化疗药物。前列腺癌同时存在雄激素受体（AR）依赖和非依赖的细胞，内分泌治疗后雄激素非依赖细胞成为优势细胞进展为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）。多西他赛提前使用，可以杀伤AR非依赖细胞，延长至耐药时间。多西他赛通过干扰微管聚合、阻断AR细胞核易位和抑制AR诱导的基因表达。从临床角度，在激素敏感阶段使用化疗具有以下优势：肿瘤负荷低、患者体力状态更佳、能耐受多周期化疗。化疗联合ADT降低转移性PCa死亡风险27%，降低高容积疾病组死亡风险33%。在其他实体瘤中很难看到如此大的生存获益，E3805总生存期延长13个月，STAMPEDE延长18个月。我们要个体化分析获益风险比，在E3805中高瘤负荷比低瘤负荷生存获益更加明显。既往高瘤负荷定义为内脏或四肢骨转移，在E3805和AFU15中定义为内脏转移、4处以上中轴骨转移、1处以上除中轴骨以外骨转移。但我们未发现疾病负荷和疗效之间有明确关系，并不能证明化疗激素联合在低瘤负荷上无效。STAMPEDE组高危局部晚期PCa未纳入本meta分析。安全性方面，AFU15中出现4例治疗相关死亡（1例粒缺发热、1例中性粒细胞减少感染、1例器官功能衰竭、1例肺栓塞），E3805中1例治疗相关死亡，总体上化疗联合激素是安全的。3项研究＞70岁患者占23%，入组中位年龄小于人群发病年龄，化疗在真实世界毒性会更大。多西他赛联合雄激素阻断一线治疗转移性前列腺癌的地位的证据业已成熟，或者成为标准一线治疗方案之一。【参考文献】TucciM.al.AdditionofDocetaxeltoAndrogenDeprivationTherapyforPatientswithHormone-sensitiveMetastaticProstate Cancer: ASystematic ReviewandMeta-analysis. Eur Urol.2016 Apr;69(4):563-73.

招募晚期肺癌患者肺癌是临床常见的恶性肿瘤，发病隐蔽，进展迅速。在世界范围内，肺癌已成为癌症死亡的主要原因。在中国，不论是发病率还是死亡率，肺癌都占据了首位，严重威胁着人民的健康。根据中国肺癌诊疗指南，晚期治疗方案主要为：含铂类药物的双药治疗方案为标准的一线治疗；表皮生长因子（EGFR）突变患者，可选择EGFR小分子抑制剂（TKI）治疗。二线治疗可选择多西他赛、培美曲塞或EGFR-TKI进行单药治疗。二线进展后尚无标准治疗方案可供选择。阿帕替尼是全球第一个上市的用于治疗胃癌的小分子靶向药物，于2014年底上市，疗效确切，取得骄人的成绩，目前已经被广泛用于胃癌的治疗。既往研究表明，阿帕替尼可以显著延长晚期肺腺癌患者的无进展生存期，患者获益明显。您被邀请参加的这项研究是由上海市肺科医院和中山大学附属肿瘤医院牵头，全国46家大型三级甲等医院参与的多中心临床研究。该研究已经取得CFDA、我院伦理委员会的批准。本研究计划在全国招募417名晚期肺癌患者。如果您符合以下主要条件，请您联系医生作进一步筛查：（1）年龄：18~70岁；（2）无法手术或手术后复发的肺癌患者；（3）经过化疗治疗失败或复发；（4）自愿参加本试验，愿意签署知情同意书。如果您符合以上基本条件，请与我们的负责医生联系。在记录病史等基本信息后，我们将免费对您进行体检、化验检查、影像学检查等评估，如果经评估后医生认为我们的治疗方案与您的病情相适合，您即可参加我们的临床研究。在整个研究期间，如果针对您的病情发现有更好的治疗方式，或您在治疗期间发生较为严重的不良反应，您可以随时退出研究，且不会受到任何不公正待遇。我们声明，每一个加入该项临床研究的患者，将获得如下权益：1.在临床研究过程中，您将免费使用研究药物（阿帕替尼每月费用约2.7万元，有效的患者可以一直免费服用）；2.您可以随时与您的负责医生 过交流，得到及时的治疗3.研究过程中，免费基因检测，免费定期化验检查、影像学检查等