赵福友医生的科普号

上世纪终末期，肺癌只是个罕见病，仅占所有癌症病例的1%，而随着吸烟、空气污染、职业暴露等致病因素的不断加剧，肺癌的发病率逐渐攀升至一个极高的水平，由“罕见病”一跃成为目前全球发病率和死亡率最高的癌症。尽管各类靶向药和PD-1/PD-L1抑制剂看上去相当给力，但在临床实践中，不少肺癌患者却失望地发现，这种疗法对自己无效，耐药后的治疗更是棘手。 终于，这一瓶颈被打破。 Tedopi新表位肺癌疫苗问世！成为晚期肺癌患者新希望 2020年4月1日，OSE Immunotherapeutics公司宣布其新型抗癌疫苗Tedopi在非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验（代号为Atalante 1）取得了阳性结果，入组的所有患者在免疫检查点抑制剂（PD-1）耐药或失败后，二线或三线使用Tedopi疫苗，一年的总生存率达到46%，远超预设的25%！ 一位54岁的晚期肺癌患者在经过5次的新型肺癌疫苗注射后，肿瘤就迅速萎缩（从39毫米降至23毫米），截止报道时，生存期已经超过20.6个月，目前仍在随访中。 临床数据振奋人心，竟能破解PD-1耐药！ 在最新公布的这项再全球多中心进行的名为Atalante 1的3期临床试验中，纳入了99名IIIB期或转移IV期的HLA-A2阳性患者，这些患者全部是经过检查点抑制剂失败后，需要第二或第三线治疗的患者，2:1随机分为Tedopi疫苗治疗组或化疗组（培美曲塞或多西他赛）。 结果显示： 在Tedopi组的63例患者中，29例患者至少存活12个月，12个月生存率为46%，高于预先规定的25%。而在化疗控制组中，36例患者中有13例患者至少存活12个月，相当于12个月生存率为36%。 在此前II期临床试验中，这款疫苗也取得了很好的数据，入组了64名HLA-A2 阳性的NSCLC患者： 铂类化疗（92％）和靶向治疗（34％）失败 第四阶段（67％）非小细胞肺癌 66％的患者接受三线全身治疗 我们可以看到所有的患者都是标准治疗失败后，临床已经没有可用的治疗方案的非常晚期的患者，我们上文中介绍的患者就是其中之一，而接受Tedopi治疗的晚期NSCLC患者的中位总生存期（OS）达到17.3个月，并具有可控的安全性。 不得不说，Tedopi为晚期及PD-1治疗耐药后走投无路的患者提供了新的选择和希望！ Tedopi究竟是何方神圣？ 与直接杀死肿瘤细胞和体内正常快速分裂细胞的化疗和放疗不同，癌症疫苗可以在自身诱导免疫反应。癌症疫苗通常由癌细胞，部分细胞成分或纯抗原（癌细胞上的某些蛋白质）组成，将癌症疫苗注射到体内后，这些分子就充当抗原，可以通过病毒或细菌链接在T细胞上，训练免疫系统，将肿瘤细胞识别为攻击目标，从而消除癌细胞的“隐身衣”。达到阻止癌细胞生长，防止癌症复发，清除治疗后残留的癌细胞的目的。大多数癌症疫苗还含有佐剂，佐剂是有助于增强免疫反应的物质，如白细胞介素-2等。人类之所以将癌症疫苗视为攻克癌症的希望，主要是因为： 1.针对性强，癌症疫苗使免疫系统特异性的攻击具有一种或多种特定抗原的癌细胞。 2.副作用小：与化疗和放疗相比，癌症疫苗通常不会产生严重的副作用。 3.长久起效：由于免疫系统具有用于记忆的特殊细胞，因此疫苗接种后可能在体内持续发挥杀伤癌细胞的效果。 Tedopi的创新设计与以往的尝试不同。Tedopi是一种新表位疫苗，通过选择在多种肿瘤类型中发现的表达良好的抗原决定簇，使用靶向方法来对抗肿瘤异质性。Tedopi靶向针对肺癌细胞中频繁表达的五种与肿瘤相关的抗原，再从这5种与肿瘤相关的抗原中选择和优化的10种新表位的专有组合，可以更好的刺激T淋巴细胞识别和攻击癌细胞。 需要提醒大家的是，Tedopi仅限于HLA-A2阳性（约占45%）患者，该疫苗给经过免疫检查点抑制剂治疗失败后的晚期患者带来了新的选择和希望。 目前Tedopi ?已获得专利保护，并已在美国获得HLA-A2阳性非小细胞肺癌孤儿药地位。 此外，这款抗癌疫苗界的新秀即将挑战”癌王“胰腺癌，一项名为TEDOPaM的Ⅱ期试验计划评估，将Tedopi ?疫苗作为维持治疗，单独或与Opdivo组合? 对比化疗方案是否能给胰腺癌患者带来更大的生存获益，让我们共同期待。 肺癌疫苗，究竟离我们还有多远？ 五十年前，人类通过通过疫苗终结了肆虐的天花，麻疹。 但与这种预防性的疫苗不同，如果有一种癌症疫苗能够成功触发强烈的免疫应答并且在适合的人群中使用，就可以显著改善肺癌存活。临床研究显示，三种正在研究的肺癌疫苗如tecemotide，TG4010和belagenpumatucel-L暂时不符合主要终点。癌症疫苗的历史经历了许多失败，但癌症疫苗的研发一直是医学研究领域激烈探索的热点。 那么，究竟有没有一种可以治疗肺癌的疫苗呢？ 答案是：YES！ 除了Tedopi，美国纽约罗斯威尔公园癌症研究所正在测试一种蛋白多肽疫苗Cimavax-EGF联合PD-1在晚期肺癌肺癌中的治疗效果。 CIMAvax通过刺激针对循环EGF的免疫反应有效地使癌细胞饿死，而EGF是细胞生长和增殖所必需的。nivolumab是一种抗PD1“检查点抑制剂”，是抗药性或复发性NSCLC患者的标准疗法。 2018年9月，世界肺癌大会上，美国公布的第一次CIMAvax-EGF临床试验的初步结果表明，在肿瘤中PD-L1表达低且无法单独对nivolumab产生良好反应的患者中，疫苗联合疗法疗效令人鼓舞。目前二期临床试验正在顺利进行中（NCT02955290）。如果试验顺利，这款疫苗将在2023年在美国上市。一旦获得FDA批准，相信这款治疗型的疫苗将在全球迅速推广。

「2020 ESMO」PROfound 再次怒放——最终OS数据公布，奥拉帕利显著延长OS！带领前列腺癌进入精准治疗新时代 壹生 4小时前 前言： 前列腺癌是一种常见而复杂的恶性肿瘤，严重威胁男性健康。全球范围内，前列腺癌占男性肿瘤年新发病例第二位，死亡原因第五位1。2015年，我国男性前列腺癌新发病例7.2万，为男性肿瘤发病第六位2，且呈现逐年明显增长趋势。 初诊的前列腺癌大多对雄激素剥夺治疗（ADT）敏感，但随着病程进展，几乎都会进入预后较差的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）阶段，尤其是转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC），通常是致命的3,4。同源重组修复（HRR）是DNA双链断裂的重要修复途径，HRR相关基因突变会导致基因不稳定并促进肿瘤生长5,6。相关研究显示，在mCRPC患者中，HRR基因突变大约占到20%~30%。既往已有研究提示PARP抑制剂在HRR突变mCRPC中的抗肿瘤活性与安全性7。 PROfound是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的III期试验，旨在评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物，在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展，且携带同源重组修复（HRR）通路相关基因突变的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中的疗效和安全性。去年ESMO，PROfound研究rPFS结果在地中海阳光之城巴塞罗那惊艳发布，证实了PARP抑制剂奥拉帕利在新型内分泌治疗后进展的转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）患者中良好的疗效和安全性。今年ESMO大会上，该研究的最终OS结果8公布，再次证实奥拉帕利对于前列腺癌精准医学新时代探索的成功。 奥拉帕利给HRR突变mCRPC患者带来新希望，前列腺癌开启精准治疗新征程 PROfound研究是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签的3 期试验。入组肿瘤组织检测证实携带同源重组修复基因突变（HRRm）且经新型内分泌治疗发生进展的mCRPC患者。根据基因突变亚型的不同，分入两个队列，分别是携带BRCA1/2、ATM突变的队列A和携带其他12个HRR相关基因突变的队列B。两个队列均按2:1随机分配至奥拉帕利治疗组或新型内分泌治疗组（恩杂鲁胺或阿比特龙）。如果影像学检查显示患者出现疾病进展可交叉至奥拉帕利组。 分层因素包括既往是否接受过紫杉烷类化疗、基线是否存在可衡量病灶。研究以组织检测结果为标准判定HRR突变状态，同时获得患者血液标本，进行检测胚系突变检测和ctDNA检测，以进行回顾性分析。 研究的主要终点为经BICR评估的影像学无进展生存（rPFS）（队列A），次要终点为OS（队列A）。去年ESMO年会上公布的rPFS结果显示，对于经新型内分泌治疗进展并携带BRCA1/2或ATM突变的mCRPC患者，与恩杂鲁胺或阿比特龙相比，奥拉帕利显著延长了BICR评估的rPFS，7.39个月对比3.55个月（HR=0.34; 95%CI 0.25~0.47; P

免疫治疗进军早期肺癌 辅助、新辅助双开花！ 3 月 22 日，罗氏宣布该公司研发的 PD-L1 单抗阿替利珠单抗的 III 期临床 IMpower010 （NCT02486718）达到无病生存期（DFS）主要终点。这是首个在 III 期临床中较之最佳支持治疗（BSC）表现出对早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫疗法。 相比于晚期肺癌的内科姑息治疗，可手术的早期肺癌患者是目前肺癌中最有希望长期治愈的人群，因此提高这部分人群的无病生存时间，是非常重要的临床方向。而免疫治疗，在拿下晚期肺癌后，已经不断向早期布局。 T药辅助治疗NSCLC曝阳 IMpower010 是一项随机、开放标签的全球多中心 III 期临床，评估 IB-IIIA 期 NSCLC 患者经手术切除并接受顺铂治疗后 Tecentriq 相比 BSC 的疗效和安全性。研究纳入了 1005 位患者，主要研究终点是 DFS，主要次要终点包括 OS。 结果显示，阿替利珠单抗在所有非小细胞肺癌（NSCLC）随机 II-IIIA 期人群中，在手术和化疗后作为辅助治疗的 DFS 均显示出统计学上的显著改善，且 DFS 获益的程度在 PD-L1 阳性人群中尤为明显。具体数据将在后续的医学会议上公布。 O、K、I、T纷纷布局辅助治疗 随着人们对免疫治疗不断的探索，免疫治疗在早期肿瘤中也展现出很好的应用前景。T药是首个在 III 期临床中较之最佳支持治疗（BSC）表现出对早期肺癌患者的 DFS 改善的免疫疗法。但其实，O、K、I药辅助治疗的临床研究也已经进入三期。 早期新辅助 O药率先交卷 在术前新辅助治疗方面，免疫治疗能否相比传统的化疗为患者获得更大的受益，O药首先做出了答案。 01 NADIM研究： O+化疗作为IIIA期NSCLC新辅助治疗， PFS和OS提升显著！ NADIM的研究是一项评价nivolumab联合化疗新辅助治疗IIIA期NSCLC疗效的开放性，多中心，单臂的2期试验。共纳入46例EGFR和ALK突变阴性的IIIA期NSCLC患者。所有患者接受每周期第一天静脉输注:O药(360 mg)、紫杉醇(200 mg/m)和卡铂(6 mg/mL / min)，21天为一个周期的新辅助治疗。在治疗第3个周期开始后第42-49天进行手术治疗，切除原发肿瘤和淋巴结。术后3-8周，患者手术恢复后开始静脉注射nivolumab作为辅助治疗，固定剂量为每2周240mg，持续4个月，然后每4周固定剂量为480mg，直到第12个月。主要研究终点是24个月时无进展生存（PFS）率,次要终点为3年的总生存(OS)率等。 中位随访24个月后，PFS和OS均未达到。但其他已成熟数据非常耀眼： （1）46例患者中有35例（76％）总体反应良好。2名（4％）达到CR，33名（72％）有PR，其余11名（24％）SD。ORR达到76%,DCR更是高达100%,新辅助治疗期间没有患者发生疾病进展。37例接受nivolumab辅助治疗的患者中有33例（89％）在CT等检查发现已无疾病迹象。 （2）病理缓解情况，41例接受手术的患者中有34例（83％；95％CI 68-93）产生良好的病理缓解，其中26例（63％）为病理完全缓解，包括9例疾病稳定患者中有3例（33％）和30例部分缓解中的22例（73％）。在接受手术的41例患者中，有37例（90％）实现了临床病理降期。 (3)长期疗效上，12个月PFS率为95.7％，18个月PFS率为87.0％,24个月PFS率为77.1%。这与传统单纯化疗IIIA期NSCLC患者中位PFS约为13个月相比，无病生存时间明显延长。 （4）12个月OS率为97.8％，18个月和24个月OS率分别为93.5％，89.9％。相比传统化疗新辅助的3年OS率仅在30%。提升显著！该研究结果也正式发表在柳叶刀杂志上，为为免疫新辅助出现的首个数据。 02 CheckMate-816研究： O药+化疗对比化疗的III期研究达到pCR终点！ 2020年10月7日百时美施贵宝官方宣布其三期临床研究（CheckMate-816）达到了可切除非小细胞肺癌（NSCLC）病理完全应答（pCR）的主要终点。在试验中，与单纯化疗的患者相比，术前接受Opdivo（nivolumab）联合化疗的患者在切除组织中没有发现肿瘤细胞迹象。 CheckMate-816是一项随机、开放标签、多中心三期床研究，旨在评价Opdivo联合化疗与单纯化疗作为可切除非小细胞肺癌患者新辅助治疗的疗效。在初步分析中，358名患者被随机分为两组，一组接受Opdivo 360mg+含铂两药化疗，一组接受单纯含铂化疗，每三周接受三次，至多三次，然后手术。试验的主要终点为病理完全应答（pCR）和无事件存活率（EFS）。 此次公布的结果显示，欧狄沃（纳武利尤单抗）联合化疗作为可切除非小细胞肺癌新辅助治疗，可显著改善肿瘤病理完全缓解，达到主要研究终点，这是免疫检查点抑制剂联合治疗在肺癌新辅助治疗中III期临床研究中达到的首个阳性结果，为可切除非小细胞肺癌患者带来显著优于化疗的治疗获益。为早期肺癌患者的长期生存提供了更优的治疗方案！ NADIM、Checkmate816研究和IMpower010研究纷纷曝阳，正式开启了早期肺癌免疫新辅助、辅助治疗的大门，为可手术肺癌患者提供了更优质的治疗方案，带来更长的无病生存和治愈可能。在晚期肺癌免疫治疗探索4年后，终于向早期肺癌发起了免疫进军！ 参考来源 https://www.onclive.com/view/atezolizumab-improves-dfs-over-bsc-in-pd-l1-resectable-early-stage-nsclc REFERENCE 声明：本资料中涉及的信息仅供参考，请遵从医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。 本文版权归找药宝典所有，任何个人或机构转载需获得找药宝典授权，在授权范围内使用，并标注来源“找药宝典”。 媒体合作请联系：xiaoxi730893 点击“阅读原文”，报名参加临床试验 阅读原文阅读 1427 分享收藏 赞8在看5 写下你的留言 搜索 pd-1对骨转移的疗效 2021自费pd1价格 上海免疫治疗癌症医院 pd1起效前兆 肺癌免疫治疗2年后停药 2021免疫治疗医保目录

超过3500万美国人每天都在服用他汀类药物来降低其机体的血脂水平，近日，一项刊登在国际杂志Proceedings of the National Academy of Sciences上的研究报告中，来自美国约翰霍普金斯大学等机构的科学家们通过在实验室对人类细胞进行研究后发现，他汀类药物或能帮助杀灭癌细胞，同时研究者还揭示了其杀灭癌细胞的分子机制。 相关研究结果或能提高此前的研究证据，即他汀类药物有望抵御多种形式的癌症，此外研究者还揭示了他汀类药物如何有效降低恶性前列腺癌的患病风险;研究者Peter Devreotes教授说道，流行病学研究证据表明，长期服用他汀类药物的人群患癌的风险更低，癌症侵袭性也更弱，而且他汀类药物还能在实验室杀灭癌细胞，但本文研究最初并不是来调查这些观察结果背后可能性的生物原因。 文章中，研究人员对FDA批准的大约2500种药物进行筛选来观察哪一种药物拥有对工程化修饰携带癌症基因PTEN突变的细胞最高的杀伤率，该基因能编码一种抑制肿瘤生长的酶类，在数千种药物中，研究者发现，他汀类药物，尤其是匹伐他汀(pitavastatin)有望成为抗癌领域的潜在竞争者，很多其它药物并没有效果或会以相同的比率杀灭正常和工程化的细胞，相同浓度的匹伐他汀能够引发几乎一半的工程化细胞发生死亡，而引发正常细胞死亡的比率较低。 随后研究者分析了他汀类药物发挥作用的分子通路，众所周知，他汀类药物能阻断一种制造胆固醇的肝脏酶类，但同时该药物还能阻断小分子物质香叶基香叶基焦磷酸(GGPP，geranylgeranyl pyrophosphate)的产生，其主要负责将细胞蛋白与细胞膜联系起来;当研究者将匹伐他汀和GGPP添加到了携带PTEN突变的人类癌细胞中后他们发现，GGPP能够抑制他汀类药物的杀伤性效应，同时癌细胞会存活下来，这或许就表明，GGPP或许是促进癌细胞存活的关键成分。随后当研究者在显微镜下对缺失制造GGPP酶类的细胞进行观察时，他们发现，当细胞开始死亡时，其就会停止移动，在正常情况下，癌细胞需要大量营养物质和能量来维持其失控的生长模式，其能够通过在表面产生突出物来“吮吸”周围环境的营养物质来维持生长。 研究者Devreotes说道，静止不动的癌细胞或许会真的被饿死，随后研究者通过将荧光标记添加到细胞环境的蛋白质中来测定被他汀类药物治疗的细胞的摄入情况;正常的人类细胞会在荧光标记的情况下发出明亮的光，这就表明，不管是科学家们是否在营养物质和细胞混合物中添加他汀类药物，这些细胞都会从周围环境中摄取蛋白质，然而，当科学家们添加了他汀类药物后，携带PTEN的人类癌细胞几乎就不会吸收任何发光的蛋白质，而且被他汀类药物治疗的癌细胞似乎就无法制造能够帮助摄入蛋白质等营养物质的突出物，从而就会导致饥饿发生。

全球肿瘤医生网 2月19日 作为发病率与死亡率都排在全球首位的癌种，肺癌一直受到研究者们的广泛关注。因此肺癌的靶向药研发及上市一直是所有癌症里最多的，靠着一代一代的靶向药活过五年十年的肺癌患者已经数不胜数。对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！全球肿瘤医生网医学部为大家整理了目前肺癌治疗的最新进展及已获批的药物治疗，供大家参考。 肺癌精准治疗时代-靶向药悉数登场 靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23?27个月，5年生存率可达14.6%。 根据最新版NCCN肺癌指南（2020.1版）的晚期肺癌靶向治疗方案如下： 非小细胞肺癌新靶点及药物方案如下： 因此，2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。 EGFR EGFR(epidermal growth factor receptor，ErbB-1或HER1)表皮生长因子受体主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%，常见的突变位点是外显子19和21，占90%，称为经典型突变，其余10%为外显子18和20的突变。 EGFR靶向治疗方案 1划重点-靶向治疗方案： 有基因检测的病友可以拿出来参考下。 EGFR（19DEL，L858R）：NCCN指南推荐一代EGFR抑制剂易瑞沙，特罗凯和二代EGFR抑制剂阿法替尼一线治疗。国产药凯美纳也在CSCO指南中推荐用于一线治疗。 EGFR（G719X、S768I、L861Q）：阿法替尼 EGFR 20 ins插入突变：目前尚无批准的药物，很多研究在开展，可参考的治疗方案如下： 1.化疗 2.阿法替尼和达可替尼 3.波奇替尼波奇替尼（Poziotinib）数据更新，ORR达到55% 4.奥希替尼治疗EGFR 20 ins的NSCLC患者，疾病控制率100% 5.TAK-788治疗EGFR20ins后线有效率43% 6.JNJ-372后线治疗EGFR 20ins，DCR为100% 7.新药C225可增加阿法替尼，AZD9291的疗效 2划重点-EGFR耐药方案 使用A+T、化疗联合TKIs方案延缓耐药或再次进行基因检测，如 EGFR 20外显子T790M突变：AZD9291 新药JNJ-372用于C797S、20ins、MET扩增患者有效； HER3突变：新药U3-1402 ALK 对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会，ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。 ALK靶向治疗方案 KRAS KRAS突变是最致命的癌症生长和发展的初始驱动遗传因子之一。表现出这种突变的患者通常预后较差，并且对护理标准治疗的抵抗力很差。据统计，KRAS基因突变出现在近： 90%的胰腺癌中， 30-40%的结肠癌中， 15-20%的肺癌中（大多为非小细胞肺癌）。 近期，研究发现，KRAS G12C是一种特定的亚突变，是非小细胞肺癌腺癌中最常见的个体KRAS突变，占14％，大肠腺癌占5％，胰腺癌占2％。 KRAS G12C突变频率 尽管几十年前研究人员就已经将KRAS确定为癌症的重要治疗靶点，但长期以来人们一直认为它是一种“不可摧毁的”蛋白质。这是因为这种蛋白质缺乏明显的靶点可以让小分子药物可以结合并损害其功能。至今没有一种靶向药获批。 在2019的ASCO 上，一款新药AMG510攻破了KRAS这个坚硬的堡垒，疾病控制率达到了100%，震撼了整个肿瘤界。 Ⅰ期临床研究（NCT03600883），29例KRAS G12C突变实体瘤可供评估，其中10例NSCLC，19例肠癌等实体瘤。 重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而疾病控制率更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510将来来逆转奇迹！5例部分缓解的患者仍在继续服药中（7.3-27.4周），最长的已经超过27周。 AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。 ROS1 ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。 临床研究显示，克唑替尼对 ROS1 阳性的 NSCLC 有效，其 ORR 达 56%。除此之外，治疗ROS1融合的药物还有色瑞替尼，劳拉替尼，Entrectinib以及在研的TPX005,以及DS-6051b。 Entrectinib 2019年8月16日，FDA加速批准了全球第三款广谱“治愈系”抗癌药Entrectinib（Rozlytrek，恩曲替尼，RXDX-101）上市，用于治疗成人和儿童患者神经营养原肌球蛋白受体激酶（NTRK）融合阳性、初始治疗后局部晚期或转移性实体肿瘤进展或无标准治疗方案的实体瘤患者，以及ROS1阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。 在局部晚期或转移性ROS1阳性非小细胞肺癌NSCLC患者中，临床试验结果表明，在51名ROS1阳性NSCLC患者中，总缓解率达到78%，完全缓解率达到5.9%。在肿瘤缩小的40名患者中，55%患者的缓解持续时间超过12个月。值得一提的是，这些患者包括20名（占总入组患者的37.7％）未治疗和治疗的伴有脑转移患者，反应率为55％！ Repotrectinib 针对ROS1 / TRK / ALK 的第二代广谱酪氨酸激酶抑制剂（TKI）Repotrectinib(普罗替尼，代号TPX-0005)也已横空出世，其效力比克唑替尼高90倍。 首次人体I / II期临床试验的早期结果证实：11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，每日160mg或更高剂量人群缓解率为83％。 令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％。超越目前所有的靶向药。 有趣的是，先前接受克唑替尼治疗的5名患者再使用repotrectinib治疗，肿瘤均消退。 目前这款新药计划进行全球第二阶段研究。临床试验信息：NCT03093116，详情可致电全球肿瘤医生网医学部咨询（400-666-7998）。 RET NCCN指南建议凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。最近报道的RET抑制剂BLU-667和LOXO-292以及RXDX-105在治疗RET融合的NSCLC患者中效果也是非常不错！ LOXO-292 在带有RET融合变异的患者中，LOXO-292的总体缓解率为77%。其中，非小细胞肺癌的总体缓解率也为77%。 BLU-667 在2019ASCO最新公布的数据中，BLU-667在48例可评估疗效患者中，总体客观缓解率为58%，疾病控制率高达96%。既往做过铂类化疗患者（n=35）的有效率为60%，疾病控制率高达为100%。 另外，重点是对于未接受过其他治疗晚期癌症患者，采用BLU-667初始治疗，在7名患者中的5名患者中缩小了肿瘤，有效率为71％。 值得大家注意的是，BLU-667对RET的选择性比其他激酶测试的选择性高100倍！并已被证明可有效阻止与多种激酶治疗抵抗有关的基因突变！目前BLU-667已经获得了美国FDA授予的突破性疗法认定。我们共同期待这些药物早日获批造福大众！ MET MET 是一种络氨酸激酶受体，它的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。目前针对MET基因异常的药物较多，克唑替尼及卡博替尼在临床中应用比较普遍，除此Capmatinib(沃利替尼INC280)、Tepotinib（特泊替尼）、Onartuzumab (MetMAb)、Rilotumumab、Savolitinib等药物也逐步进入II及III期临床试验。 capmatinib 近日，FDA已受理MET抑制剂capmatinib（INC280）的新药申请（NDA）并授予了优先审查。 capmatinib正被评估用于治疗携带MET外显子14跳跃突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，包括一线治疗（初治）患者和先前接受过治疗（经治）的患者。 II期临床研究GEOMETRY mono-1的阳性结果显示，共97例患者入组： （1）在初治患者（28例，先前没有接受过治疗）中，总缓解率（ORR）为67.9%，疾病控制率（DCR）为96.4％，中位缓解持续时间（DOR）为11.14个月，中位无进展生存期为9.69个月。 （2）在经治患者（69例，先前已接受过治疗，88.4%含铂化疗）中，总缓解率ORR为40.6%，疾病控制率（DCR）为78.3％，中位缓解持续时间DOR为9.72个月，中位无进展生存期为5.42个月。 （3）约有一半的脑转移患者对capmatinib应答（13人中有7人；54％）。在这些患者中，有4例完全消除了脑部病变（31％），颅内疾病控制率DCR为92.3％（12/13）。 Tepotinib Tepotinib是一种高选择性、ATP竞争性、可逆的、强效的MET TKI（酪氨酸激酶抑制剂）。 正在进行的VISION研究的数据显示：在液体活检（LBx）或组织活检（TBx）检测到MET基因存在第14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者中，不论患者之前接受过多少种疗法治疗，与当前可用的疗法相比，tepotinib改善了患者的治疗结果。 HER2 在非小细胞肺癌中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。 HER2（ERBB2）突变： T-DM1、阿法替尼、曲妥珠单抗、吡咯替尼（Pyrotinib）和波奇替尼，DS-8201a。在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。目前还有曲妥珠单抗和阿法替尼治疗HER-2阳性非小细胞肺癌患者的研究在进行，我们只能拭目以待。 BRAF 只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现腺癌、女性和不吸烟的患者中。 FDA获批了达拉菲尼（150mg bid）联合曲美替尼（2mg qd）的治疗方案，有效率ORR是64%，疾病控制率DCR为72%，PFS为9.7个月。 除此，达拉菲尼、威罗非尼单药都用于BRAFV600E突变肺癌患者的治疗，威罗菲尼单药治疗有效率ORR 42%，PFS是7.3个月。达拉菲尼单药治疗有效率ORR是33%，DCR是56%。 NTRK 自从2018年，全球首款不限癌种的靶向药-拉罗替尼上市以来，又一个“钻石”靶点基因-NTRK迅速的火遍了癌友圈。但在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，只有1%~5%的患者存在这种突变。 目前，已经上市的拉罗替尼和恩曲替尼对NTRK融合的非小细胞肺癌患者的效果都非常显著。 未完待续，期待新老靶点的新药... 现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。 而对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。如何选择基因检测公司，请参阅：每个癌症患者都需要做的基因检测，这十个问题一定要了解！ 随着医学的发展，我们离”治愈“的那一步会越来越近，大家一定要坚定信心，在权威正规的治疗方案后，结合近年来最新的抗癌技术综合治疗，并采取积极的措施预防癌症的复发和转移，才能提高五年生存率，战胜癌症。

1. 100%入脑！脑转移神药AZD3759在中国开启临床研究 Zorifertinib（AZD3759）是一种可逆性的新一代EGFR TKI，具备强效的血脑屏障穿透能力，在脑脊液、脑组织中可达到与血浆中相近的药物浓度，即药物吸收后可以完全入脑。 一项Ⅰ期研究显示AZD3759的血脑屏障渗透率为100%，超过其他靶向药物，现有的三代王牌药奥希替尼也只达到2.5%-16%。 AZD3759的I期研究BLOOM试验结果在2017年发表在《柳叶刀》子刊。剂量扩增组共纳入了38例患者，其中包括既往未接受过EGFR TKI治疗的脑转移（n=16）和脑膜转移（n=4）患者，以及既往接受过靶向治疗的脑膜转移患者（n=18）。初治患者的颅内ORR（客观缓解率）达到83%之高，颅外ORR为72%。经治的脑膜转移患者中，ORR达到28%，DCR达到78%。根据现有的生存数据来看，EGFR TKI初治脑转移患者接受Zorifertinib治疗后，其中位PFS（无进展生存期）可达14个月左右，即便在既往接受过EGFR TKI治疗的脑膜转移患者中，其中位OS（总生存期）也能够达到10个月左右。其中有4例患者至今仍在接受AZD3759治疗，活过了3年。 图A和B分别为颅内外靶病灶变化。图C和D分别为未经靶向治疗患者的颅内外疗效。图E和F分别为EGFR靶向耐药的脑膜转移患者用AZD3759的疗效。 目前，该药也已经在国内开展了临床试验，包括： ①一线头对头对比1代TKI治疗EGFR脑转移患者的II/III期研究； ②治疗EGFR突变合并脑转移NSCLC患者的I/II期研究。 2. 第四代ALK抑制剂：TPX-0131可解决劳拉替尼耐药 美国Turning Point Therapeuti进入宣布推出一款ALK抑制剂TPX-0131，将在2020年上半年公布临床前数据。由于该药对现有的ALK抑制剂，包括1-3代药（克唑替尼、塞瑞替尼、布加替尼、阿来替尼及劳拉替尼）耐药后继发的点突变有抑制作用，因此有着“第4代ALK靶向药”的属性。 研究发现，TPX-0131除了对第1-2代ALK抑制剂共有的耐药突变G1202R敏感之外，还对劳拉替尼的耐药突变G1202R/L1196M、G1202R/L1198F、G1202R/C1156F和L1196M/L1198F敏感。 具体可以复制链接到浏览器查看： https://www.streetinsider.com/SEC+Filings/Form+8-K+Turning+Point+Therapeuti+For%3A+Jan+13/16327433.html 3. 第四代EGFR抑制剂：国产药TQB3804可解决奥希替尼耐药 2019年10月，正大天晴在全球临床试验官网（clinicaltrials.gov）公示，可以克服奥希替尼耐药的第四代EGFR抑制剂TQB3804正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，在使用了3代TKI奥希替尼耐压后，无药可用的困境或将得到解决。 在2019年AACR大会上公开了TQB3804前期实验结果。该药除了可以抑制C797S突变，解决奥希替尼耐药外，还对1/2代TKI耐药后的T790M双重突变有疗效。研究显示，该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S，L858R/T790M/C797S，d746-750/T790M及L858R/T790M的IC50（即杀死一半癌细胞所需要的药物浓度）为0.46,0.13,0.26及0.19nM，提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力（如下图所示）。相比之下，而奥希替尼对于C797S的抑制能力较弱。TQB3804在19del/T790M/C797S的不同模型中，都能较好地延缓肿瘤的增长，而奥希替尼却无法阻止C797S肿瘤的生长。 TQB3804的1期研究（NCT04128085）计划招募30例受试者，口服给药28天，每日一次，主要研究者为吴一龙教授，地点为广东省人民医院。 4. TAK-788进入中国：EGFR20ins难治性靶点有望被攻克 2020年1月，CDE公示，武田（Takeda）研发的TAK-788在中国获得一项临床默示许可，用于治疗EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者。目前，国内尚未针对EGFR20ins的药物上市，该药进入中国临床可谓对中国患者带来大好消息。 一项1/2期研究分析了TAK-788 160mg/天治疗EGFR20ins的疗效，目前共分析了28例患者，既往中位治疗线数为3，其中有43%患者伴脑转移。结果显示，ORR为43%，DCR（疾病控制率）为86%，中位PFS为7.3个月。无脑转患者的PFS（无进展生存期）更长（3.7 vs 8.1个月）。在28例患者中，有25例患者病灶测量值缩小，中位最佳变化百分比为-32.5%（-100%, 26.3%）。 亚组分析发现，对于不同的20ins亚型（769_ASV、773_NPH等），TAK-788都能起效，ORR都可以达到40%以上。 5. 免疫新药SIGLEC-15抑制剂：NC318对PD1耐药NSCLC还有效 NC318是免疫新靶点siglec-15的抑制剂。Siglec-15蛋白表达在肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面，能够强有力地抑制T细胞的激活，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应，在多种肿瘤细胞中含量明显增加，是肿瘤细胞逃脱免疫细胞追杀的办法之一，可用于免疫治疗新靶标。NC318正是通过阻断siglec-15介导的免疫抑制，恢复T细胞的正常功能来杀伤肿瘤。 1/2期多中心研究截至2019年8月，6个剂量递增队列（8-800mg，2周一次）共纳入了43例经治晚期实体瘤患者，包括13例非小细胞肺癌、7例卵巢癌、7例黑色素瘤、4例乳腺癌和3例结直肠癌。患者对NC318的耐受性良好，未出现剂量限制性毒性（DLTs）。在PD1耐药的10例可评估NSCLC患者中， 1例患者达到CR（完全缓解），已持续了41周；另外1例PR（部分缓解）也持续了14周；还有3例患者达到疾病稳定SD（其中1例为持续了26周的肿瘤缩小），DCR为50%。 在NSCLC中，siglec-15的表达与PDL1的表达并不重叠，而且两者在肿瘤细胞内的蛋白表达水平还有此消彼长的现象。这意味着，对于PDL1低表达的患者，虽然PD1/PDL1单抗治疗效果不理想，但大有可能是Siglec15高表达人群，用siglec-15抑制剂治疗可起效。Siglec15抑制剂为PD1单抗治疗无效的患者带来了另一全新的免疫疗法，扩大了免疫治疗获益人群。 肺癌4代靶向药

国内八大PD-1/PD-L1已上市！这份详尽的用药指南快收藏 前天 13:35 · 优质健康领域创作者 以往，抗癌药进入国内至少需要3~5年的时间，而近两年，随着政府的重视，我国加快了抗癌药入市的步伐： 在2019年的最后一个月，国内首款PD-L1免疫抑制剂Durvalumab（度伐利尤单抗，英飞凡）注射液获批上市； 紧接着，百济神州12月28日宣布，其抗PD-1抗体药物百泽安?批准用于治疗至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）患者，这也标志着第4款国产PD-1终于获批； 而在2月13日，国内小细胞肺癌患者也终于迎来了首款PD-L1免疫检查点抑制剂。 至此，国内已有8款免疫检查点抑制剂上市，包括4款国产PD-1，2款进口PD-1和2款进口的PD-L1。中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！ 国内已上市的八款PD-1/PD-L1用药信息大盘点 PD-1和PD-L1究竟谁的抗癌效果更好？ 说到PD-1，大家都不陌生，近两年，多个PD1扎堆国内上市，让大家几乎认为免疫治疗=PD1，但其实PDL1单抗近期也在不断的爆出数据，甚至更为亮眼。 与PD1类似，PD-L1可以阻断PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。与PD1单抗不同的是，它与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合，而PD-1单抗与PD-1结合。 ? PD-L1单抗的优势是： 第一，只阻断PD-1～PD-L1通路，并不影响PD-1～PD-L2通路，避免间质性肺炎等副作用的发生。 第二，PD-1的临床研究显示，EGFR/ALK突变阳性的肺癌患者耐药后使用PD1获益更大，而PD-L1对EGFR/ALK阳性的PDL1表达≥25%的肺癌患者也能明显获益。 第三，PD-L1单抗除了可以抑制PD-1 - PD-L1通路外，还可以通过阻断B7.1和PD-L1的共抑制功能，有利于全面激活T细胞功能和细胞因子产生。因此，理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后竟能神奇起效。 PD-1国产好还是进口好? 目前，国内上市的六款免疫检查点抑制剂包括三种国产的和三种进口的，那么究竟是国产的效果好还是进口的好呢？（备注：不同药物在某个病种中 的疗效数据不能简单对比，因为不同研究的入组条件，人口信息分布，临床分期，观察指标等不能完全匹配，请读者谨慎看待。） ? 中国的癌症疾病流行病学特点与西方有很大不同。以美国为例，肺癌发病率高，是PD-1/PD-L1的适应症开发的重点，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是国内最常见的四种实体瘤。中国的临床开发应侧重于这四种主要适应症的一线综合治疗。而实际上，中国四大国内制药公司恒瑞，信达，百济和君实则是通过国内不太普遍的适应症，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作为其快速进入市场的途径。比如国内上市的三款PD-1第一个批准的适应症是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是从数据上看，对于特定疾病的疗效国产药优于进口药。 黑色素瘤 ? 霍奇金淋巴瘤 ? 当然，临床中具体选择哪种药物，还是要让医生根据获批的适应症，临床经验和数据，患者的情况等综合因素选择，我们也期待国产药物能早日在更多的癌症中取得优异的临床成果，早日斩获更多的适应症造福国内的患者。 如何预测用药效果？ 购买PD-1药仍是一笔很大的开支，但最最让人心塞的是，有些患者花了这么多钱，却没有得到较好的治疗效果。临床研究表明，只有约20%的患者能从PD-1药物中获益，换一句话说，那些不能获益的患者钱白花了。我们总结了最近关于预测PD-1疗效的相关研究，找出以下五种预测因子，希望能够帮助患者节约时间和金钱。 1、PD-L1表达水平 PD-1与PD-L1如同一对“情侣”，其中PD-1位于免疫细胞的表面，而PD-L1则主要位于肿瘤细胞的表面。这对“情侣”一旦结合，负责杀伤肿瘤细胞的免疫细胞就会把肿瘤细胞当作“朋友”，从而不再对其进行攻击。 研究发现，当肿瘤细胞表面有PD-L1的表达，那么使用PD-1抑制剂或者PD-L1抑制剂抑制肿瘤的概率就会增加，所以，肿瘤组织中PD-L1的表达情况，就成为预测PD-1/PD-L1抑制剂有效率的一个指标。 高表达PD-L1的患者使用PD-1药物效果较好。 PD-1表达程度： 高表达（≥50%） 表达（≥1%） 不表达（＜1%） 2、肿瘤突变负荷（TMB） TMB是一种定量的生物标志物，它表示了人体内每百万个碱基中发生错误的数量。具有高TMB的肿瘤细胞具有较高的新抗原水平，这被认为可以帮助免疫系统识别肿瘤并刺激抗肿瘤T细胞的增殖和抗肿瘤反应。 《新英格兰医学杂志》曾发表过一个有趣的数据，作者将TMB及PD-1治疗有效率的临床结果，汇成一张图，结果显示：各大常见肿瘤接受PD-1治疗的有效率和TMB大小几乎是线性关系。 TMB越大，PD-1药有效率就越高。 ? 而《Nature》子刊近日发表了一项重要的研究结果，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心（简称MSKCC）的研究人员发现肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB)是可以预测哪些患者最适合采用免疫检查点抑制剂治疗。研究人员在众多类型的癌症中发现一个普遍现象：癌细胞的突变水平越高，患者接受检查点抑制剂治疗后的生存率越高。 在所有患者中，较高的体细胞TMB（即每个组织学分组中最高的那20％）与更好的总体存活率相关。 ? 各类癌症类型中，TMB越高，患者接受免疫检查点抑制剂后的整体生存率越高。 从大多数癌症组织学对比结果中，研究人员观察到较高TMB和改善的存活之间的关联，可改善生存期的TMB切点值在不同癌症类型之间存在显著不同的差异，也就是说，不同的癌症类型，预测免疫治疗效果的TMB值是不同的。 ? 对不同种类的癌症和不同的用药方案分类分析，不同癌种TMB值差异较大 （依次分别是：全部样本；膀胱癌、乳腺癌（ER+、ER-）、不明原发灶癌、结直肠癌、食管癌、神经胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌；联合治疗、CTLA4类、PD1/PD-L1类） 研究至此，基本已经确定了TMB与免疫治疗、患者存活率之间的关系：TMB高，免疫治疗生存率高！ 那TMB是多少时才能算高呢？ 一般认为 高：TMB>20突变/Mb 低：TMB

不久前，《自然》发表的一组重磅研究，同期刊发的三篇论文共同发现，癌细胞和神经细胞竟可以形成所谓的“突触”连接直接相互作用，从而促进致命脑瘤的生长，并且让癌细胞变得更具侵袭性。这一事实和其他一些证据强有力地表明，神经元是肿瘤微环境的关键组成部分。 那么，好好儿的神经细胞，怎么会在肿瘤微环境里生长并为虎作伥呢？今天，《自然》在线发表的一篇新论文中，来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心（The University of Texas MD Anderson Cancer Center）的一支科研团队挑战了这一难题，揭示出肿瘤是如何劫持神经元来促进自身生长的。这一发现也为新的抗癌疗法提供了线索。 这支研究团队主攻头颈外科，大部分发生在口腔、咽喉、鼻腔等部位的各类肿瘤被归为头颈癌。像吸烟、饮酒、嚼槟榔等都会加大罹患头颈癌的风险。 根据外科医生们在临床上的观察，当切除的头颈癌肿瘤包含很多神经末梢时，往往患者病情恶化程度更高，复发率更高，生存率更短。头颈外科主任、本次研究的共同通讯作者Jeffrey Myers医学博士说：“但我们不清楚是肿瘤生长在了神经中，还是神经生长在了肿瘤中，以及是什么信号推动了它们的相互作用。” 利用四种不同的口腔癌小鼠模型，并比对从癌症患者活组织检查得到的临床数据，研究人员首先发现，p53缺陷的肿瘤比野生型p53的肿瘤形成更多的神经元。p53蛋白与癌症关系非常密切，正常情况下起抑癌作用，可一旦发生突变，反而促进癌症发展。编码p53的基因TP53是头颈癌中最常见的突变基因。 在过去，科学家们了解到肿瘤细胞会释放囊泡与邻近细胞沟通。此次经过分析，研究人员发现，当细胞内有表达正常的p53时，分泌的囊泡含有一种微RNA（miRNA），可以阻止邻近神经元增殖。然而，突变p53的癌细胞分泌的囊泡中缺少这种miRNA，于是会促成新神经元的形成。 “过去我们以为神经只是随机扩散进入肿瘤，现在看来完全不是这样。”第一作者Moran Amit博士总结说。 更有意思的是，科学家们发现，突变p53癌细胞释放的信号不仅让周围神经元增多，竟然还会让神经元发生功能变化。具体来说，它们让神经元变成了肾上腺素能神经元，分泌去甲肾上腺素来帮助癌细胞维持生长。 观察到肾上腺素能神经元被癌细胞利用的现象后，科学家们想到了一条抗癌治癌的新思路：试试治疗高血压的药物！这是因为，有一些治疗高血压或是心律不齐的处方药，比如卡维地洛（carvedilol），正是通过阻断肾上腺素能受体来起作用的。事实上，过去也有一些流行病学的分析表明，使用卡维地洛与降低某些癌症的发病风险有关。 这个设想随后在口腔癌小鼠身上得到初步验证。 当小鼠接受 p53缺陷的肿瘤细胞移植后，用卡维地洛阻断肾上腺素能信号通路，可以有效减缓肿瘤生长。这或许为靶向肿瘤提供了一种新的治疗工具。 《自然》对这项研究的重要性给予了很高的评价。专文评述指出，p53突变不仅在头颈癌中常见，也是在很多其他类型癌症中常发生的重要突变，比如60%的结肠癌、50%-80%的肺癌和95%的卵巢癌。许多科研人员正在针对p53突变设计抗癌药物，而根据这项研究，“值得检验的是，同时使用卡维地洛和针对突变p53的药物或许能更有效地治疗致命癌症。”

近日，美国加州大学洛杉矶分校的AntoniRibas教授团队首次探明了晚期黑色素瘤接受抗PD-1免疫治疗后出现获得性耐药的新机制。该研究发表在了最新一期《The New England Journal of Medicine》上。该研究通过搜集黑色素瘤病人治疗前及复发后组织标本，采用全外显子测序技术，分析比较了pembrolizumab（anti-PD-1）治疗前及复发耐药后肿瘤细胞的全基因组序列。结果分析发现两个患者肿瘤发生了JAK1和JAK2基因的功能缺陷，第三个患者则出现B2M基因突变。研究进一步表明前者主要参与免疫系统对肿瘤细胞的杀伤作用，而后者则主要通过影响抗原提呈从而参与免疫系统对肿瘤细胞的识别。这一新的发现对于未来攻克免疫治疗耐药这一领域将提供重要的理论依据，同时也将有助于我们更好地设计下一代的肿瘤免疫治疗药物。 该研究从15例接受pembrolizumab治疗并出现局部缓解及复发进展的黑色素瘤患者中筛选出4例患者，对其治疗前及复发耐药后肿瘤标本进行全外显子测序。作者首先对4例筛选患者不同治疗时段（baseline，activeresponse 和relapse）的肿瘤标本进行相关免疫分子检测。结果提示基线状态下PD-L1与CD8+ T细胞主要共定位存在肿瘤外侵边缘，当肿瘤获得有效控制时则主要表现为CD8+ T细胞明显增多，而当肿瘤出现复发进展时，肿瘤细胞PD-L1表达阴性，肿瘤边缘的巨噬细胞及基质细胞PD-L1表达阳性。不同治疗时间点PD-L1及CD8表达的动态变化也反应了机体免疫微环境发生了相应改变。 作者通过分析肿瘤标本测序结果发现1号患者及2号患者复发后肿瘤标本分别存在JAK1及JAK2基因突变，且都同时伴有相同染色体杂合性缺失（Lossof heterozygosity，LOH）。作者进一步从体外细胞实验探讨了JAK1/JAK2基因功能缺失对机体免疫抗肿瘤反应的影响。结果分析复发后黑色素瘤细胞株M464（JAK2突变）与基线黑色素瘤细胞株M420相比，Interferon(IFN)-γ信号通路（JAK2/STAT/IRF1）失活及免疫相关分子PD-L1和MHC-I表达下调。 3号病人复发肿瘤外显子测序表明存在B2M基因的突变，B2M是MHC-I分子的组成部分，在免疫治疗抗原提呈过程中发挥重要作用。以前多项研究也早已表明B2M基因缺陷是免疫治疗获得性耐药的一个重要机制。且该例患者基线及复发肿瘤MHC-II均表达阴性，提示在MHC-I功能缺陷的状态下MHC-II分子也不能发挥代偿作用。因此，B2M基因的突变可能是导致该患者出现anti-PD-1耐药的主要原因。

“癌症疫苗”，一直是领域内许多研究人员的梦想。我们现在所见的癌症疫苗一般都是“治疗性疫苗”，通过增强免疫系统攻击肿瘤的能力，减小、甚至消灭肿瘤。然而这和我们认知中的疫苗不太一样，从小到大，我们接种的都是预防性疫苗，将疾病扼杀在摇篮中的那种，那癌症能不能也这样呢？ 在不久前的《细胞 干细胞》杂志上，斯坦福大学心血管研究所负责人Joseph Wu博士和他的同事就发表了一项癌症预防性疫苗的研究，他们使用诱导性多能干细胞（iPSCs）作为疫苗的“本体”，在小鼠中成功抑制了移植的癌细胞发展为肿瘤，有几只接种了疫苗的小鼠存活时间超过一年，抗体水平始终保持如初，再次移植的癌细胞也被免疫系统“团灭”。 Joseph Wu博士 他们是怎么做到的呢？ 故事要从胚胎干细胞说起。胚胎干细胞本身有可能癌变，发展成畸胎瘤，而癌细胞的无限增殖特性也和胚胎干细胞有着相似之处，这种相似让研究人员忍不住猜测，从分子角度上来说，胚胎干细胞与癌细胞是不是也“表里如一”的相似呢？结果研究发现，胚胎干细胞与多种癌细胞果然“共享”转录组和抗原。 那么让我们回想一下，传统疫苗是怎么做的？是将减毒或灭活的病原体上的大量抗原提呈给免疫细胞，让免疫系统记住它们，在病原体再次入侵时就可以循着记忆去消灭。所以这就意味着，让胚胎干细胞来“扮演”这个病原体，它就能成为癌症疫苗了。 但是呢，胚胎干细胞的应用有非常严肃的伦理问题，真正进行临床研究或是推广都会面临巨大的挑战。不过还好它们有“替身”——iPSCs，将转录因子用载体送入成熟细胞中，细胞会发生重编程，重获多能性，这样得到的iPSCs从形态和功能上都和胚胎干细胞相似，所以，研究人员希望能用iPSCs来代替胚胎干细胞成为疫苗。 虽然来源不同，但是胚胎干细胞（ES）和iPSCs外形相似，且都具有多向分化的能力 完成这个愿望的第一步就是要验证iPSCs是否也像胚胎干细胞一样和癌细胞具有相同的抗原。研究人员将11种不同来源的人源iPSCs与癌症数据库中的数十种癌细胞系进行比较，发现它们的基因表达谱有显着的相似性，共享表面抗原。这一点在小鼠中也得到了验证。 接下来就是看看iPSCs做成的疫苗是不是真的能“预防”癌症了。普通的疫苗要将病原体灭活或减毒，研究人员也对iPSCs进行了射线照射处理，这样iPSCs就不会形成肿瘤，可以安心地做疫苗了。 研究人员将小鼠分为4组，其中一组是注射磷酸缓冲液的对照组，其余三组中，一组注射免疫刺激剂CpG寡核苷酸，一组注射iPSCs，最后一组注射iPSCs+CpG。CpG作为免疫刺激剂，可以激活树突状细胞、抗原呈递细胞等免疫细胞，促进免疫应答，抑制肿瘤生长，给iPSCs打个配合。 这些小鼠每周接受一次注射，一共注射4次。准备工作做好之后，研究人员给每只小鼠皮下注射了5x104个乳腺癌细胞，1周后，小鼠们都出现了凸起的肿瘤，但是iPSCs+CpG组明显要小一些。4周后，研究人对每组的10只小鼠执行了“杀一半，留一半”的政策，处死的小鼠用来观察肿瘤的消退情况，对血液、脾脏和淋巴结进行免疫学分析，留下的5只则用作长期观察，看看“感染”了癌细胞后，疫苗是不是能帮助它们长期存活。 结果研究人员发现，iPSCs+CpG的组合还是非常有用的，处死的20只小鼠中，iPSCs+CpG组有3只已经几乎看不到肿瘤了，另外2只的肿瘤体积也明显减小。通过流式细胞术，研究人员发现接种了疫苗的小鼠抑制免疫反应的调节性T细胞减少，效应T细胞、记忆T细胞和抗原呈递细胞都增加了。 移植癌细胞4周后，被处死的4组共20只小鼠的肿瘤生长情况，由上至下依次为iPSCs+CpG组，CpG组，iPSCs组和磷酸缓冲液对照组 其余活下来的小鼠情况又如何呢？在其他组小鼠陆续撑不住，为科研献出生命的同时，iPSCs+CpG组有2只竟然平平安安的存活了1年多！并且始终具有与实验开始时同样的抗体水平。研究人员还尝试了再次给它们注射5x104个癌细胞，结果癌细胞被团灭了！ 为了巩固研究结果，研究人员用黑色素瘤和间皮瘤的肿瘤细胞进行了重复实验，都观察到了iPSCs+CpG的抑癌效果。接下来，他们将接种过疫苗的小鼠的淋巴细胞转移给了荷载肿瘤的未接种小鼠，发现肿瘤有了数倍的减小。而将淋巴细胞转移给了严重免疫缺陷且移植了未经射线照射的iPSCs的小鼠后，与对照组相比，iPSCs发展的畸胎瘤也减小，甚至消失了。这种“双向免疫”再次验证了iPSCs和癌细胞之间共享抗原。 分别将接种了疫苗（C+I Immunized）和磷酸缓冲液（Vehicle）的小鼠的淋巴细胞转移给严重免疫缺陷且移植了未经射线照射的iPSCs的小鼠后，小鼠畸胎瘤大小的对照 既然疫苗也可以使已经形成的肿瘤缩小，研究人员又产生了新的想法。他们对黑色素瘤小鼠的肿瘤进行了手术切除，然后给小鼠接种iPSCs+CpG疫苗，一段时间后，注射了磷酸缓冲液的对照组肿瘤原位复发，而疫苗组则完全没有。除了切除的位置外，疫苗组引流淋巴结（肿瘤细胞沿淋巴管所能到达的淋巴结）中的肿瘤也显着减小，癌细胞的荷载量不足20%，而对照组则超过50%！ 研究的第一作者Nigel Kooreman博士认为这种方法特别强大，因为它让免疫系统接触了许多不同的癌症特异性抗原和癌症相关抗原，之后，免疫系统就会警惕目标癌症的发展，在检测到抗原表达时消灭掉它们。 研究人员接下来的目标是在实验室中对人类的癌细胞和iPSCs进行实验。如果成功，他们设想，在未来，任何年龄的人都可以接受经过射线照射的iPSCs和CpG组成的疫苗，以阻止数月或数年后癌症的发生，或是抑制癌症的复发。而且，疫苗还有可能被用作肿瘤切除术后的辅助治疗方式之一。 作为研究的主要通讯作者，Joseph Wu博士表示：“虽然还有很多研究尚待完成，但这个研究的概念本身很简单，我们可以利用每个人的血细胞等成熟细胞制造iPSCs，以预防癌症，我对它未来应用的可能性感到非常兴奋。” 原始出处：Nigel G. Kooreman, Youngkyun Kim, Patricia E. de Almeida, et al. Autologous iPSC-Based Vaccines Elicit Anti-tumor Responses In Vivo. Cell Stem Cell (2018).