朱贵华医生的科普号

多发性骨髓瘤患者常常合并肾脏功能衰竭，影响患者的生存期和生活质量，肾功能衰竭的纠正对于骨髓瘤患者的治疗有重要的意义。造成肾脏受损的主要原因是游离轻链对肾小管的损伤，此外病情进展中高钙血症、脱水、非甾体类止痛药均可加重肾脏损害。对于肾功能轻中度受损的患者，通过水化、纠正高钙血症、使用化疗等手段处理，大部分患者的肾功能可以得到改善；对于肾功能重度受损的患者则需要透析治疗。硼替佐米是一种新型蛋白酶体抑制剂，由于疗效突出，最初用于治疗难治性和复发性患者，临床缓解率和总生存率均取得了较好的疗效。在临床使用逐渐增多后，硼替佐米也用于合并肾功能衰竭的患者，安全有效。由于硼替佐米主要通过细胞色素P450酶氧化代谢而失活，在尿中基本无活性药物存在，故硼替佐米的使用对肾功能无明显影响。有研究提示在肾功能衰竭早期，经过及时治疗，肾功能有可能得到恢复；而在肾功能衰竭时间超过3个月者，肾功能恢复不明显，推测与部分肾小球、肾小管受损时间过长，产生不可逆性损坏有关。故合并肾功能衰竭的患者应尽早治疗，争取在最短时间内减少肿瘤负荷，减轻肾小球炎性反应，促进肾功能恢复。

多发性骨髓瘤（MM）的治疗已经进入了一个新药时代，有效率和患者的生存期均获得明显提升，但仍然不能治愈。如何确定MM患者治疗目标成为血液学者关注的话题。研究显示，患者的长期生存与能否获得高质量的缓解密切相关。完全缓解、严格的完全缓解、分子水平缓解、免疫表型缓解以及PET-CT等不同水平的缓解正在成为人们努力探索的治疗目标。但在临床实践中，不能一味追求缓解深度，长期应用沙利度胺、来那度胺或硼替佐米等新药，不仅增加医疗负担，也会增加药物毒副作用，影响患者生存质量，实际工作中应充分考虑MM的异质性，充分权衡疗效与毒副作用的风险，注意疗效与毒副反应的平衡。经过多年的临床实践和科学研究，血液学工作者已经达成共识：总体而言，MM 患者的治疗反应深度或缓解质量与其长期的生存密切相关。基于这种理念，国际骨髓瘤工作组最近提出了要达到微小残留病灶（MRD）为零的MM治疗目标。1.对于一些高危、侵袭性患者，在可耐受的情况下，使用联合新药的诱导方案，尽快降低肿瘤负荷。2.对于适合移植的MM患者，适时行造血干细胞移植，视病情予维持治疗，从而以获得更深的缓解程度，甚至清除MRD，达到免疫表型完全缓解和分子水平完全缓解等，延长持续缓解时间，获得长期无病生存，从而达到“临床治愈”。3.对一些低危、惰性的多发性骨髓瘤，化疗药物并不敏感，达不到完全缓解甚至部分缓解，但由于疾病进展缓慢，患者可能带瘤长期生存，如以完全缓解为目的，可能适得其反。4.对一些高危、高龄以及合并症较多的MM患者，以完全缓解为目的的化疗可能有较高的治疗相关死亡率。因此，疾病长期缓解、乃至治愈和患者长期生存是我们追求的最高目标。

许多血液系统疾病都需要使用糖皮质激素单独或联合其他药物进行治疗，如自身免疫性溶血性贫血(AIHA)、免疫性血小板减少症（ITP）、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤(MM)和慢性嗜酸粒细胞白细胞等。糖皮质激素具有抗炎、抗毒、抑制免疫和抗休克等药理作用，临床应用广泛，但患者长期用药后会出现停药反应、感染、代谢紊乱（电解质、血糖、血脂）、体重增加、出血倾向、血压异常、骨质疏松和股骨头坏死等不良反应。地塞米松是一种长效糖皮质激素，半衰期达36～54h，与中效的泼尼松和甲泼尼龙的生物等效剂量比分别为 0.75∶5和 0.75∶4。地塞米松 40 mg/d 连用4 d治疗属于大剂量冲击治疗，其单独或联合其他药物治疗MM、ITP、淋巴瘤和ALL的疗效确切，近年来已逐渐被纳入相关治疗指南或专家共识中。大剂量地塞米松在血液系统疾病治疗领域中的应用主要分为两种情况 ：①治疗自身免疫性疾病如 ITP、AIHA 等，作用机制可能包括减少抗体产生、降低抗体与血细胞膜上抗原之间的亲和力、减少巨噬细胞膜的Fc和C3受体数量、减少抗体包被的血细胞在脾脏中的消耗等；②单独或联合其他化疗药物治疗淋巴增殖性肿瘤如MM、淋巴瘤、ALL等，作用机制可能为溶解淋巴细胞，大剂量用药时还可抑制细胞的有丝分裂，可作为细胞周期非特异性药物作用于有丝分裂期和有丝分裂后期并对有丝分裂前期/有丝分裂期边界有延缓作用。大剂量地塞米松以短期冲击法用药，但因需要反复治疗且此药为长效药物，故临床上仍需注意停药反应以及感染、骨质疏松、类固醇性糖尿病、消化道溃疡、高血压和精神症状等不良反应。

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞异常增生的恶性肿瘤。过度增殖的骨髓瘤细胞可侵犯骨髓与骨质，导致溶骨性改变，并影响骨髓的造血功能，导致贫血与出血。骨髓瘤细胞可产生并分泌大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白，通常为IgG或IgA)，影响正常免疫球蛋白的生成，增加患者对细菌与病毒的易感性，由于免疫球蛋白或其多肽链亚单位(轻链)由尿中排出，常导致肾功能损害。MM的主要临床表现为贫血、骨痛、骨折、高血钙、肾脏损害及感染发热等。由于细胞遗传学、分子生物学、蛋白组学技术的进步及应用，使得MM发病机制的研究不断深入，治疗骨髓瘤的新靶点和新方法相继出现，诸多新药为MM患者带来了新的希望。通过自体干细胞移植以及沙利度胺、来那度胺、硼替佐米等药物的应用，缓解率显著提高，生存期延长，预后明显改善。国际上围绕骨髓瘤的诊治日新月异、不断完善，推动了全球骨髓瘤防治事业的发展。

沙利度胺是一种血管生成抑制剂，在多发性骨髓瘤的治疗中占有重要地位，作用机制有以下几个方面：（1）免疫调节作用，通过提高CD8+T细胞水平，促进干扰素-γ分泌，诱导Thl细胞反应并产生干扰素-γ和白细胞介素-2杀伤骨髓瘤细胞，增强自然杀伤细胞对肿瘤细胞的溶解作用；（2）抑制碱性成纤维细胞生长因子和血管内皮细胞生长因子的表达，促进新生血管内皮细胞凋亡，减少肿瘤细胞的血液供应，减少其增殖；促进骨髓瘤细胞凋亡；（3）经自由基介导造成细胞DNA氧化损伤，直接杀伤骨髓瘤细胞；（4）抑制肿瘤坏死因子的合成，减少白细胞介素-6的产生，抑制肿瘤生长；（5）改变多发性骨髓瘤细胞与骨髓基质细胞之间黏附分子的作用，从而影响肿瘤细胞的生存。其不良反应主要为便秘、嗜睡、口干、皮疹，部分可发生中性粒细胞减少、水肿、周围神经病变，少数严重者可出现深静脉血栓，不良反应发生率与剂量呈正相关。国外文献报道低剂量沙利度胺(50～200mg/d)治疗MM可获得相似的疗效，50mg/d仍对相当多的患者有效，且毒副反应轻，患者耐受性更好，说明低剂量沙利度胺联合化疗在取得较好疗效的同时可以减少不良反应的发生。

目前AHA病因及发病机制不明，多与免疫耐受丧失等免疫紊乱状态有关,推测原因可能与FⅧ分子的改变、抗原递呈过程受阻有关。可能存在的基础疾病:①最常见的是自身免疫性疾病(占17%~18%),如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、干燥综合征、重症肌无力、多发性硬化、甲状腺功能亢进症、肺出血-肾炎综合征、移植物抗宿主病(GVHD)等;②较常见的是恶性肿瘤或癌前病变,尤其是淋巴细胞增生性肿瘤;③易发生产后相关性AHA,最常见于初次分娩;出血症状多发生于分娩后的3个月内,少数出现于产后6~12个月;通常再次怀孕不会复发。母亲体内产生的FⅧ抑制物可通过胎盘,继续影响胎儿长达3个月。全球最常见孕妇死亡原因之一就是产后血,AHA已经成为产后异常出血需要考虑的鉴别疾病之一。通常产后AHA的预后较好,常发现自发缓解,平均来说30个月时,大多数的抑制物会自发消失。④另外手术或创伤、某些皮肤疾病、药物反应(抗生素青霉素及其衍生物、抗惊厥药苯妥英钠)、感染性疾病患者也可发生。尽管AHA发生可能与一些潜在疾病有关,但约半数患者既往身体健康,并未表现出任何相关疾病,发病亦无明显诱因,为自发性。 参考文献获得性血友病A7例报告并文献复习，王小燕黄懿曾小菁，中华老年学杂志2020年4月第40卷

确诊后应立即采取措施预防发生严重出血。应避免手术、有创操作等，如无法避免，应在有经验的中心或专家指导下，预防性应用旁路途径止血药物后完成（1B级）；发生肌肉血肿时尽量避免手术切开，以防止发生难以控制的出血，及时给予止血治疗，避免发生骨筋膜室综合征；由有经验的人员进行静脉穿刺并减少穿刺次数。止血药物治疗以控制患者急性出血为首要目标。但是需注意血栓形成的风险，尤其是老年患者或伴有血栓形成危险因素（有血栓发生史、持续制动、卧床等）。由于抑制物滴度和FⅧ∶C与出血的严重程度相关性差，因此，止血治疗策略的制订应根据患者出血的严重程度，而不是抑制物滴度或残留FⅧ∶C（1B级）。如果患者无明显出血或仅有局部皮肤瘀斑，只需密切观察并给予清除抑制物治疗，不需要特殊的止血治疗。对于腹膜后和咽后间隙出血、肌肉出血、颅内出血、消化道出血、泌尿道出血、肺出血和术后出血以及多部位出血等应予积极止血治疗。

获得性血友病（AHA）的主要临床表现是近期急性出血，多为自发性，也可发生在手术或侵入性检查后，既往无出血史，无出血性疾病家族史。最常见的出血部位是皮下出血（约80％），肌肉出血次之（约40％），其他出血部位有泌尿生殖系、胃肠道、腹膜后和颅内出血等，关节出血少见。出血的危害取决于出血部位及出血量，颅内出血、咽喉部出血及胃肠道等部位出血可能危及生命，前臂或下肢出血导致骨筋膜室综合征、髂腰肌出血损伤股神经时具有很高的致残性，部分出血严重病例伴有贫血及血肿引致相关并发症，有时深部出血而皮肤表面并无瘀斑而难以及时判断为出血。少数患者没有出血表现，因其他原因检查凝血功能发现孤立性活化的部分凝血活酶时间（APTT）延长而就诊。患者遇到以下情况时需要考虑本病的诊断：①既往无出血史的非血友病患者（尤其是老年人或者产后）出现自发性出血或外伤、有创操作后发生与预期不符的过度出血，合并不能解释的孤立性APTT延长（1B级）；②术前发现不能解释的孤立性APTT延长（1C级）。由于AHA具有罕见、突发及出血异质性大的特点，并且有时患者首诊并非在血液科而导致诊断延迟，因此国内外对于本病的认识均有待提高。中国获得性血友病登记（CARE）研究显示患者首次出血至确诊所需中位时间为30d，就诊时严重出血的患者占60.9％。因此，早期诊断有助于及时选择合适的止血方案、预防严重出血并及时清除抗体以恢复FⅧ∶C。摘自获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）

获得性血友病（AHA）的年发病率约为1.5/100万，可发生于男女各年龄段，两个发病高峰分别为育龄女性的围产期及60岁以上人群，儿童罕见。大约有50％的AHA患者可以发现病因或基础疾病，如自身免疫性疾病、恶性肿瘤、药物引起、感染等，1％～5％的患者发生于妊娠期或产后1年内。本病患者出血表型具有异质性，可有严重出血或者轻微出血甚至没有出血表现，就诊时的临床特征无法预测病程中是否会发生严重出血事件。早期报道本病的死亡率可高达42％，近年来报道的死亡率不超过12％，中国获得性血友病登记（CARE）研究中死亡率为6.7％，主要死亡原因包括出血、基础疾病以及继发于免疫抑制治疗（IST）的严重感染等。AHA治疗成功的关键在于及时诊断、及早给予恰当的治疗。转自获得性血友病A诊断与治疗中国指南（2021年版）

获得性血友病（AcquiredHemophilia,AH）为自身免疫性获得性出血性疾病，见于既往无出血史、无阳性家族史的非先天性血友病患者。患者体内自发性产生中和或灭活FVIII/FIX活性的自身免疫性抗体。获得性血友病A(AHA)是最常见的一种类型，由于患者体内产生了抗FVIII抗体而发病。可见于任何年龄段，以老年人为主，男女比例相似，80%患者>65岁，约8.4%为妊娠或产后女性。约50%为特发性，常见基础疾病有自身免疫性疾病、肿瘤、妊娠、皮肤病和感染。常见皮下和肌肉出血，约60%出血事件严重，出血是最主要的死亡原因。急性或近期出血伴不能解释的单纯APTT延长要考虑到AH的可能，治疗原则为止血+清除抑制物。