空军总医院在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植,具有突破性进展,改良预处理方案和GVHD预防方案大大降低了植入失败及严重GVHD反应,为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径,临床效果显著,该技术居于国内领先地位,国际先进水平。 近年来人类白细胞抗原(HLA)半相合HumanLeukocyteAntigenHaplotypeHaplotype)治疗恶性血液病有了很大的进展,其与HLA全相合相比具有供者来源方便的优点,但HLA半相合存在着移植物抗宿主病重、免疫重建迟、致死性感染发生率高、移植相关病死率和疾病复发率高等诸多问题。从预处理方案、移植物抗宿主病的预防、选择性的去除T细胞策略、骨髓间充质干细胞和自然杀伤细胞的输注等方面要进行精确的方案调整。异基因造血干细胞移植(allogeneichematopoieticstemcellstransplantation,Allo-HSCT)是目前治疗恶性血液病的有效方法。Allo-HSCT能否成功的关键在于人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)配型,其差异导致免疫排斥反应和移植物抗宿主病(graftversushostdisease,GVHD)。HLA配型完全相合是治疗恶性血液病最佳方法,但HLA配型完全相合在血缘相关同胞兄弟姐妹中只有1/4的希望,在无血缘关系中寻找供者的概率约为1/10万。随着我国进入了独生子女的时代,具有HLA相合的同胞供者越来越少,又由于受配型和经济条件等限制,能够进行移植获得生存的患者很少,所以开展HLA半相合造血干细胞移植的研究将很大程度上拓展移植供者来源,为更多的患者提供生存的机会,具有重要的临床意义。1HLA半相合的概念与特点人类主要组织相容性抗原又称为HLA,编码HLA的基因群称为HLA复合体,位于第6号染色体短臂上。每个人均有2条染色体,一条来自于父亲,一条来自于母亲,而且每个人也会把自己染色体中的一条遗传给子女,所以每个人的HLA基因和父母子女均是半相合。HLA半相合造血干细胞移植是指将HLA一条单体型相合的供者造血干细胞移植给受者。在通常检测的HLA6个位点中,HLA半相合有3个位点不合,由于HLA连锁的不均衡,有亲缘1~2个位点不合,也属HLA半相合。供受者HLA半相合位点越少,宿主抗移植物反应和移植物抗宿主反应越强烈。与HLA完全相合造血干细胞移植相比,HLA半相合造血干细胞移植面临着造血重建慢、GVHD重、移植失败率高等障碍。可以通过改良预处理、强化对GVHD的预防、输注间充质干细胞(mesenchymalstemcells,MSCs)及输注自然杀伤细胞等方面尽量减轻这些障碍。2HLA半相合的预处理2.1HLA半相合清髓预处理HLA半相合的清髓预处理方案可最大限度地消除肿瘤细胞,摧毁受者的造血功能和免疫功能,促进植入,减少复发。造血干细胞移植经典的预处理方案是环磷酰胺60mg/(kgd)后再次全身性照射10Gy。研究发现,经典的预处理方案对患者损伤较大,多用于身体较好、年龄较小、病程较短、主要脏器功能良好的患者。为了使儿童和年龄稍大、体质较弱的患者也可以接受造血干细胞移植,于是有了对上述经典方案的改良方案非清髓性的预处理方案。2.2HLA半相合非清髓预处理非清髓预处理在HLA半相合移植中降低全身毒性和移植相关死亡方面有着一定的优点。吴秉毅等采用非清髓性FBC(氟达拉宾、白消安、环磷酰胺)预处理方案(氟达拉宾30mg/m2,持续6d;白消安4mg/kg,持续2d;环磷酰胺30~60mg/kg,持续2d)进行HLA半相合移植,7例患者平均在29d重建造血,1例移植失败恢复自身造血。Spitzer等用非清髓预处理方案加CD2单抗去除T细胞对12例难治性恶性血液病患者进行HLA半相合移植,取得混合嵌合,GVHD得到控制。非清髓预处理方案显著地降低了预处理强度,加强了移植前后的免疫处理,对于稳定期、年龄偏大不能耐受大剂量放化疗预处理或身体一般状况较差的恶性血液病患者,提供了一条安全、有效的治疗方法。2.2.1加用抗胸腺细胞球蛋白的非清髓预处理方案?近年来国内外预处理方案加用抗胸腺细胞球蛋白(antithymocyteglobulin,ATG),依靠ATG强效抑制患者免疫功能,在实现造血干细胞的植入中起着关键的作用。王丹红等对1例难治性急性白血病患者进行HLA半相合非清髓Allo-HSCT,预处理方案采用ATG、阿糖胞苷、氟达拉宾和环磷酰胺等,移植过程顺利,于移植后第100天转为完全供者型植入。Schattenberg等报道预处理方案中,含有ATG可以增快造血功能重建,移植排斥率减低,减少GVHD的发生率。说明以ATG为基础的非清髓预处理方案,减少预处理的放化疗强度,可以促进造血干细胞植入,减少GVHD发生率并降低严重程度,可适用于移植前一般状况较差及难治性恶性血液病,但是可能会增加病毒、真菌感染的机会,这可能与免疫抑制剂量的应用有关,但仍需进一步观察。2.2.2以氟达拉宾为基础的非清髓预处理氟达拉宾是一种嘌呤类似物,可以抑制淋巴细胞的生长,有免疫抑制作用及能够引起持久的T细胞减少。Aversa等在小鼠实验中证明,用氟达拉宾可以产生与环磷酰胺相似的免疫抑制。Tamaki等用氟达拉宾为基础的预处理方案,对6例白血病患者进行了半相合造血干细胞移植,没有发生移植排斥,取得了较好的效果。3GVHD的预防半相合造血干细胞移植是治愈血液系统恶性血液病的有效手段。急慢性GVHD仍然是造血干细胞移植成功的主要障碍,其严重程度主要取决于HLA差异的程度,在进行HLA半相合移植时采取去除T细胞策略来预防GVHD,使急性GVHD的发病率显著降低,但过度的去除T细胞导致了移植排斥增加、T细胞功能恢复延迟,引起致死性感染和疾病复发率升高时移植同样失败。Broers等报道,大量去除了移植物中的T细胞,使移植后T细胞重建明显延迟,并发严重感染,是移植早期死亡的主要原因之一。Aversa等报道,43例HLA不全相合去T细胞HSCT治疗急性白血病患者,有13例(30%)复发。Mehta等单中心研究发现,半相合移植的5年累积复发率达到31%,复发中位数时间为移植后147d,复发后病死率高。研究表明,去T细胞移植后,GVHD减轻,但是伴随移植的失败和复发率的增高目前不支持去T细胞的移植方式。加用粒细胞集落刺激因子、CD25单抗可降低GVHD的发生率。纪树荃等报道,HLA半相合未去T细胞骨髓移植治疗高危白血病患者15例,9例达到了无病存活,提示了供者应用粒细胞集落刺激因子后采髓、多种免疫抑制剂应用,有效地降低了重症急性GVHD的发生,提高了无病生存率。目前认为,患者在预防GVHD的常规治疗方案基础上加用了CD25抗体和霉酚酸酯对诱导供受者免疫耐受,有效预防GVHD,成功跨越HLA屏障,为血液病患者提供了一种新的有效治疗途径。修饰移植物后行半相合移植,若用甲氧聚乙二醇对移植物进行化学修饰,阻断T细胞激活的途径,可以减轻半相合骨髓移植后GVHD,提高移植成功率。4骨髓MSC在HLA半相合移植中的应用MSCs具有高度自我更新和多向分化的潜能,在造血干细胞移植中发挥重要的作用。Maitra等研究认为,在Allo-HSCT时输入供者MSCs可提高植入率、降低移植失败、减少GVHD的发生率,并减轻其严重程度。Lei等建立大鼠同种异体骨髓移植模型,MSC与骨髓共移植后30d,MSC分布于受者胸腺、脾脏和骨髓,可在致死量照射的受体内存活。MSC可促进外周血白细胞、淋巴细胞和血小板的恢复,说明MSC对骨髓移植起着积极的作用,它能促进同种异体骨髓移植后造血重建。研究发现,MSC有利于干细胞的植入,促进造血重建,减轻GVHD作用。对MSC在骨髓移植中作用机制的进一步探讨,将有助于实现MSC在临床上的广泛应用。5自然杀伤细胞在HLA半相合移植中的应用自然杀伤细胞是异源反应性免疫细胞,它不仅具有直接的细胞杀伤作用,而且可以分泌多种细胞因子参与免疫细胞的调节。最近研究表明,异源性激活自然杀伤细胞能够防治GVHD和移植物排斥以及发挥移植物抗白血病作用,在HLA半相合造血干细胞移植具有举足轻重的作用。Ruggeri等在85例接受单倍体移植的急性髓细胞性白血病患者中研究发现,输注供者异源反应性自然杀伤细胞组的复发率明显低于输注供者无异源反应性自然杀伤细胞组,同时获得较高的植入率,同时不增加GVHD的发生率。Passweg等对5例恶性血液病患者采用纯化供者自然杀伤细胞,5例患者在受者嵌合时输入,未见急慢GVHD,其中1例在移植3个月供者有排斥倾向,但经第2次自然杀伤细胞输注后,在9个月转为完全供者型。研究表明,异源性自然杀伤细胞输注具有降低GVHD的发生率并抑制免疫,有利于供者造血细胞的植入。对那些无HLA相合同胞供者,而又急需进行移植治疗的患者来说,HLA半相合移植无疑是一个可接受的选择。但是,GVHD严重发生、免疫重建迟、致死性感染发生率高、移植相关病死率和疾病复发率高等诸多问题困扰着HLA半相合移植,相信通过对预处理方案的改良、选择性去除T细胞策略、骨髓MSC和自然杀伤细胞的输注等在HLA半相合移植中的深入研究,必将会最终解决这一系列问题。半相合Allo-HSCT是目前国际上治疗恶性血液病难度大的手术,研究的方向将从整体上降低预处理的毒性,从细胞水平控制GVHD,从免疫调节方面缩短免疫重建时间,发展新的移植技术来提高移植成功率。HLA半相合移植的开展解决了供者来源少的难题,为所有恶性血液病患者带来了生存的希望。在这个方面解放军空军总医院的全军半相合骨髓移植中心做了大量相关工作。该院是一所大型综合性三级甲等医院,血液科是全军、全国唯一血液病半相合骨髓移植专病中心。自1989年起开展自体、异体骨髓移植及外周干细胞移植以来,在治疗白血病、淋巴瘤等方面积累了丰富的临床经验,配型相合的同胞和无血缘关系异基因造血干细胞移植,移植成功率在90%左右。1999年起,中心在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植,具有突破性进展,改良预处理方案和GVHD预防方案大大降低了植入失败及严重GVHD反应,为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径,临床效果显著,该技术居于国内领先地位,国际先进水平。至今,已连续完成近400多例单倍型相合造血干细胞移植工作,70%的患者可以长期存活,疗效接近HLA全相合移植结果,移植排异的发生率无显著增高,无病生存方面均显示了优越性,彻底解决了缺乏供髓者的难题,对开拓移植骨髓源起到重要作用,使父母子女、堂表、亲属之间捐献骨髓的梦想成为现实,对开拓骨髓来源起到了重要作用,相关文献在国内外首次刊用后,引起血液学术界广泛关注、血液学术界的一致肯定,迄今为止,已在多家医院广泛应用与开展,并获得良好的疗效,开创了造血干细胞移植的新时代,该技术在相关领域获得中华医学、军队医疗和北京市科技等成果奖。 中心对血液疾病及恶性血液肿瘤的诊断及治疗位居国内前列,能为来自国内外血液病患者提供一流的救治。中心分普通血液病房、移植病房和血液实验室3部分。血液病房拥有展开床位46张,骨髓移植病区层流病房8张。医疗技术和移植技术过硬,骨干都是一、二十年血液病及骨髓移植工作实践的专家,重点开展造血干细胞移植,收治数百例来自全国各地和军队的各种复杂及危重病例,同时,对血液系统疾病如再生障碍性贫血、难治性白血病化疗、晚期淋巴瘤、骨髓瘤、难治性血小板减少性紫癜等的诊治具有相当丰富的经验,改善了以难治白血病为代表的恶性血液病的预后。 实验室干细胞治疗中心通过了国家食品监督管理局有关单位的验收认证(符合GCP标准),将自体造血干细胞移植治疗领域由血液系统疾病拓宽到非血液系统疾病,在国内属先进水平,由于干细胞是取自患者,不存在排异反应,手术安全性好,患者耐受治疗,易于接受,为广大患者如骨髓移植后慢性移植物抗宿主病、糖尿病足、下肢血管闭塞缺血、骨股头坏死、骨不连和脊髓受损患者的康复带来新的希望,从而改善患者感觉功能、运动功能、语言功能、肌张力及高级智能活动等,其真正价值在于挽救患者的生命并改善生存质量。 在王恒湘教授、闫红敏教授、薛梅教授、刘静教授、段连宁教授、纪树荃教授等专家的带领下。开展了如下技术: 1、单倍型相合骨髓移植::1999年起,在国内率先开展单倍型相合造血干细胞移植,为难治复发白血病建立了一种新的治疗途径,该技术居于国内领先地位,国际先进水平。至今,本中心已连续完成200多例单倍型相合造血干细胞移植工作,70%的患者可以长期存活,疗效接近HLA全相合移植结果,彻底解决了缺乏供髓者的难题,,使父母子女、堂表、亲属之间捐献骨髓的梦想成为现实。 2、造血干细胞移植:本中心开展自体造血干细胞移植、HLA配型相同亲缘异基因骨髓移植近二十年、开展HLA配型相同非血缘异基因骨髓移植近十年,积累了相当丰富的临床经验,患者移植后长期无病存活为国内领先地位。HLA配型相同亲缘移植治疗各种急、慢性白血病的长期无病生存率高,达80-90%左右。非血缘HLA相合异基因造血干细胞移植,移植早期增强免疫抑制剂,造血恢复快,并发症低,免疫功能恢复好。 3、难治白血病及恶性血液病的化疗治疗:对血液疾病及恶性血液肿瘤的诊断及治疗位居国内前列,具有相当丰富的经验,为者提供一流的救治服务。 4、其他血液病如急性重症再生障碍性贫血、血小板减少性紫癜的治疗,也取得可喜成果。 5、北京市五所无关供者造血干细胞定点采集医院之一,有专用采集室和健康献髓者的爱心病房,有专门的分管医生,病房条件优良。 6、与军事医学科学院吴祖泽院士及郭子宽教授合作,开展细胞治疗技术,将自体骨髓造血干细胞或骨髓间充质干细胞的治疗领域拓宽到非血液系统疾病,包括:糖尿病足,外周血管疾病,陈旧性脊髓损伤脊髓损伤,移植物抗宿主病,肝纤维化及骨骨头坏死。 7、应用同供者外周血干细胞输注治疗分子学复发:使部分移植后分子复发的患者得到及时的治疗,延长了生命。 8、对各种移植相关并发症的治疗有丰富的诊断和治疗经验。 并进行了如下研究 1、半相合骨髓及造血干细胞移植治疗恶性血液病; 2、无关相合外周干细胞移植治疗恶性血液病; 3、移植物抗宿主病发病机制及防治研究; 4、供者免疫细胞及自体免疫细胞抗复发研究 承担课题: 1、2001年国家自然科学基金项目"淋巴系突状细胞(DC2)诱导免疫耐受防治移植物抗宿主病" 2、2002年首都科研基金重点资助项目"G-CSF促进半相合骨髓移植研究" 3、2003年军队临床高新技术项目"研究半相合骨髓移植治疗白血病" 4、2008年首都科研基金重点资助项目“单倍型相合骨髓移植肺部非感染并发症诊治与细胞治疗” 获奖情况: 1、2009年7月获军队医疗成果奖,获奖题目:单倍型相合骨髓移植后并发症的临床研究 2、2007年10月获军队医疗成果奖,获奖题目:单倍型移植后在白血病的缓解期和进展期长期存活的影响 3、2006年1月获军队医疗成果奖,获奖题目:骨髓基质细胞对造血修复的临床研究 4、2004年1月获中华医学科技奖,获奖题目:HLA不相合骨髓移植新技术治疗难治性白血病 5、2003年2月获军队医疗成果奖,获奖题目:半匹配骨髓移植治疗难治复发白血病 6、2003年获美国骨髓移植会和国际移植年会最佳优秀研究论文奖 7、2002年获北京科学技术进步奖,获奖题目:单倍型未去T细胞骨髓移植 主要论文: 1、Low-dosefoscarnetpreemptivetherapyforcytomegalovirusviremiaafterhaploidenticalbonemarrowtransplantation、BiolBloodMarrowTransplant、2009Apr;15(4):519-20 2、HaploidenticalhematopoieticstemcelltransplantationinchildhematologicmalignancieswithG-CSF-mobilizedmarrowgraftswithoutT-celldepletion:asingle-centerreportof45cases、PediatrHematolOncol、2009Apr-May;26(3):119-28 3、Invitroandinvivoimmunosuppressivecharacteristicsofhepatocytegrowthfactor-modifiedmurinemesenchymalstemcells、InVivo、2009Jan-Feb;23(1):21-7 4、BortezomibincombinationwithIGEVchemotherapyregimenforaprimaryrefractoryHodgkin’slymphomaofbone、LeukRes、2009Sep;33(9):e170-2、Epub2009Apr28 5、6.Highmobilitygroupbox1proteininhibitstheproliferationofhumanmesenchymalstemcellsandpromotestheirmigrationanddifferentiationalongosteoblasticpathway.StemCellsDev、2008Aug;17(4):805-13 6、2.Invitrocharacteristicsandinvivoimmunosuppressiveactivityofcompactbone-derivedmurinemesenchymalprogenitorcells、StemCells、2006Apr;24(4):992-1000 7、Arsenictrioxide-responsiveleukemiacutisinapatientwithacutepromyelocyticleukemiaagterATRAtreatment.Leukemia&Lymphoma,July2006;47(7):1438–1440 8、Comparisonofoutcomeofallogeneicbonemarrowtransplantationwithandwithoutgranulocytecolony-stimulatingfactor(Lenograstim)donormarrowpriminginpatientswithchronicmyelogenousleukemia、.BiologyofBloodandMarrowTransplantation,2002;8:261-267 9、.G-CSF-primedhaploidenticalmarrowtransplantationwithoutexvivoTcelldepletion:anexcellentalternativeforhigh-riskleukemia、.BoneMarrowTransplantation,2002;30(12):861-866 10、TheeffectofG-CSF-stimulateddonormarrowonengraftmentandincidenceofgraft-versus-hostdiseaseinallogeneicbonemarrowtransplantation、.ClinicalTransplantation,2001;15:317-323 11、Humanizedanti-CD25monoclonalantibodyforprophylaxisofgraft-vs-hostdisease(GVHD)inhaploidenticalbonemarrowtransplantationwithoutexvivoT-celldepletionExperimentalHematology,2003;31:1019-1025 12、LowincidenceofsevereaGVHDandacceleratinghemopoieticreconstitutioninallo-BMTusinglenograstimstimulatedBMcells、.ChineseMedicalJournal,2001;114(2):191-195 13、ExpressionofKillerCellInhibitorReceptorsonImmunoactiveCellswithRelationtoGraft-versus-HostDiseaseafterHematopoieticStemCellTransplantation、JExpHematology(Chi),2003,11(6):625-32
白血病是儿童最常见的恶性疾病,我国实行独生子女政策,儿童成为家族中几代人生活的重心,对于儿童高危型白血病联合化疗未能取得令人满意的疗效,长期化疗存活率及生存质量低,给家庭及社会带来了严重的经济和心理负担,异基因骨髓移植是其治疗的最佳手段。但是,供者的缺乏使异基因移植受极大的限制,在我国儿童白血病患者寻找配型相同的供髓者极为困难,HLA半相合相关的移植和HLA相合同胞间的移植比较,虽然基本解决了供者问题,但文献多局限在成人,因为移植植入失败、重症GVHD和免疫功能重建缓慢等问题高发,儿童白血病顺应性及耐受性差行此类移植难度较大,相关报道少见。 多因素分析表明,患儿长期无病生存与移植时疾病状态和急性移植物抗宿主病程度显著相关。有学者观察表明 [8],10岁以下的儿童急性髓性白血病在第一次完全缓解时进行异基因干细胞移植后Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD的发生率低,6年的无病生存率可达67%。Dini [9] 观察表明随着技术的进步,近年移植相关的死亡率减低了,100天内移植相关死亡率在1998年前后分别为32%和21%。儿童白血病较成人更易获得大剂量CD34+细胞的输注,而观察表明[10]大剂量CD34+8. ×0106/kg (1.3-18.0)输注可以加快供者干细胞的植入,造血功能恢复较快,17例半相合组aGVHD的发生率为26%,无II以上的aGVHD的发生,在一定程度上降低GVHD的发生。另外在不同的移植阶段使用不同的免疫抑制剂联合应用,早期控制诱发宿主病抗移植物与移植物抗宿主病双向免疫排斥的发生是至关重要的 [11] 。 经典的造血干细胞移植的预处理方案是环磷酰胺加全身放疗或大剂量的马利兰加环磷酰胺,我们采用全身放疗+阿糖胞苷+环磷酰胺的预处理,接受全身放疗的患儿至今全部存活。儿童白血病整个移植过程中精神饮食较正常时都没有明显的下降,均无严重口腔粘膜炎的发生。生化检查表明,重要脏器的功能无明显受损表现,未发生出血性膀胱炎,造血功能获得早期植入,移植期间血制品输注量较少。本组患儿移植后免疫功能的恢复相对是较快的,在移植术后3月NK细胞恢复正常, CD4+细胞绝对数在移植后6个月内达200/ul,使得严重感染的发生率下降,而定期输注免疫球蛋白使移植后体液免疫球蛋白维持在正常范围,而儿童与成人相比,胸腺功能未被完全破坏,均在一定程度上预防感染的发生。需要强调的是儿童白血病半相合骨髓移植精心医疗和护理工作是移植成功的基础,仔细观察患儿病情变化,及早发现问题,及早明确诊断,果断治疗,极为重要。本组结果显示,连续8例单倍相合骨髓移植后,仅1例发生Ⅱ以上急性GVHD, 180天移植相关死亡率0%,中位随访33月,现有6例无病存活,移植结果令人鼓舞。但因病例数较少也仅能为此类白血病移植提供点滴经验。 当前儿童AML的长期预后不如急淋白血病,治疗中耐药、感染等发生率高,长期化疗造成各脏器功能的损伤,影响长期的生活质量,且5年无病存活率仅约40%左右。Woods [17]对于652例急性髓性白血病儿童接受不同治疗进行分析表明allo-BMT的生存期显著优于auto-BMT组和化疗组,生存率的提高主要与其复发率明显低于其他两组有关。所以对于儿童AML除少数类型如AML-M3外一旦获得病情的完全缓解,如条件允许,应尽早进行造血干细胞移植。我们的经验表明儿童白血病单倍相合未去T细胞骨髓移植临床应用安全可行有效。
造血干细胞移植( hematopoietic stem cell transp lantation, HSCT)作为目前最有效、最有发展前途的一种治疗恶性血液病、严重免疫缺陷病和骨髓造血功能衰竭等疾病的手段,已越来越被广泛应用于临床,特别是异基因造血干细胞移植(Allo-HSCT)已经挽救了许多患者的生命。但目前移植物抗宿主病( graft versus host disease, GVHD)仍是骨髓移植或造血干细胞移植相关死亡的主要原因。造血干细胞的成功植入是HSCT发挥治疗作用的前提。在造血干细胞移植患者中, 多数经过了多次化疗,骨髓的微环境会受到损伤并因此降低它的造血支持作用。移植前预处理应用大剂量化/放疗致骨髓基质损伤更严重、HLA不匹配移植、因供者差异输注造血干细胞数量不足及GVHD发生均会导致造血干细胞植入失败或植入延迟,从而使移植相关死亡率增加。骨髓造血微环境的完整对于HSCT后造血重建至关重要。近来已有部分间充质干细胞联合造血干细胞共移植和间充质干细胞输注治疗严重移植物抗宿主病的临床报道。体外培养研究证明, 骨髓MSC具有强大的扩增能力, 能在体外大量扩增具有自我更新的能力;间充质干细胞具有强大的造血支持和免疫调节作用.1995年Lazarus等进行的较早的I期临床研究显示,骨髓来源间充质干细胞经体外扩增4-7周后可安全输入恶性血液病患者,患者耐受性良好并未观察到明显不良反应,造血恢复较快。2005年Laxarus报道46 例患者接受HLA 相合的同供者来源的HSC 和体外扩增MSC 联合移植,急性GVHD 发生率为28%, 慢性GVHD 发生率为61%, 2年无病生存53%, 急、慢性GVHD 的发生率低于同期异基因干细胞移植。2004年Le Blanc等较早报道了一例输注第三者来源的半相合亲缘供者间充质干细胞治疗无关供者异基因移植后激素治疗无效的IV度急性内脏型移植物抗宿主病的结果近期疗效明显。 目前的初步临床结果显示HSC、间充质干细胞共移植安全可行,能促进造血干细胞的植入和减低移植后移植物抗宿主病的发生,提高移植效果,降低近期死亡率。另外,间充质干细胞分布广泛、易于获取,缺乏免疫原性,这就使间充质干细胞广泛应用于临床造血干细胞移植成为可能。
发表时间:2009-01-11发表者:薛梅 (访问人次:1268) 再生障碍性贫血是由于生物、化学、物理等因素导致造血组织功能减退或 衰竭 而引起全血细胞减少,临床表现为贫血、出血、感染等症状的一组综合症,是造血系统比较常见的疾病。再障有急性、慢性之分,急性再障贫血呈进行性 加重 ,常伴严重感染、内脏出血,而慢性再障贫血、感染、出血等症状均相对较轻。虽然各年龄组均可发病,但以青壮年多见, 在中国年发病率7.4/10万。 空军总医院血液病研究中心薛梅病因 1、化学因素:化学物品以苯及其衍生物、有机磷农药多见,常见引发此病的药和有氯(合)霉素、解热镇痛剂及磺胺类药物、四环素类、抗肿瘤药物、抗结核药(如异烟肼)、 吸虫药 、抗甲状腺药(如他巴唑、甲基硫脲嘧啶)等。 2、物理因素:主要是各种电离辐射,如X线、放射性同位素、γ射线等。接受放射线治疗或过于频繁的诊断性照射,患再障的危险度为对照组的10倍。3、生物因素:与再障发病关系密切的是病毒感染。最常见的是肝炎病毒,肝炎引起再障的机理,是由于肝炎病毒对骨髓造血干细胞直接毒害作用的结果;从胚胎发生学角度看,肝与骨髓均属于单核-巨噬细胞系统,此种抑制因子与肝-骨髓可能有交叉作用。 4、其他因素 长期未经治疗的各种贫血、慢性肾功能衰竭、垂体前叶及甲状腺机能减退症、免疫因素、遗传因素均能引起再障,部分阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)也可转化为再障,称“AA-PNH综合征”。关于发病机理,至今尚无满意的解释,一般形角地归纳为种子(造血干细胞)、土壤(造血微环境)和虫子(免疫异常)三者的相互影响。 发病机制是错综合复杂的,有些患者由于干细胞缺陷,有些患者由于造血微环境的损伤,有些患者则由于血中有抑制因子或细胞的抑制作用。再障是一组多种病变,它们的性质不同,治疗的方法、产生的疗效也有差异。 分型分为获得性再生障碍性贫血和先天性再生障碍性贫血.。 临床表现 再障的临床表现为贫血、出血及感染。我国学者把再障分为急性和慢性。1、急性型发病急,病情重,进展迅速。 1) 贫血:多呈进行性加重,苍白、乏力、头昏、心悸和气短等症状明显。 2) 感染:多数患者有发热,体温在38度以上,个别患者自发病到死亡均处于难以控制的的高温之中。以呼吸道感染最为常见,其他有消化道、泌尿生殖道及皮肤感染等。感染的菌种以革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌和真菌为主,常合并败血症。 3) 出血:均有程度不同的皮肤粘膜及内脏出血。皮肤出血表现为出血点或大片的瘀斑,口腔粘膜有小血泡;可有鼻衄、龈血、眼结合膜出血等。所有脏器都可有出血,但只有开口于外部的脏器出血才能为临床所查知。临床上可见呕血、便血、尿血,女性有阴道出血,其次为眼底出血和颅内出血,后者常危及患者生命。出血部位由少增多,有潜表转为内脏,常预兆会有更严重的出血。 2、慢性型起病和进展较缓慢,病情较急性型轻。 ⑴、贫血:慢性过程,常见苍白,乏力、头昏、心悸、活动后气短等。经输血症状改善,但维持时间不长。⑵、感染:高热比急性型少见,感染相对容易控制。⑶、出血:出血倾向较轻,以皮肤出血为主,内脏出血少见。久治无效的晚期病人有发生脑出血者。此时,病人可出现剧烈的头痛和呕吐。 诊断标准 1、国内诊断标准 国内对再障的诊断标准曾有多次讨论,1987年第四界再生障碍性贫血学术会议的最后修改意见如下:⑴全血细胞减少,网织红细胞绝对值减少。 ⑵一般无肝脾肿大。⑶骨髓至少1个部位增生减低或重度减低(如增生活跃,须有巨核细胞明显减少),骨髓小粒非造血细胞增多(有条件者做骨髓活检等检查,显示造血组织减少,脂肪组织增加)。⑷能除外引起全血细胞减少的其他疾病,(PNA、MDS中的难治性贫血(MDS-RA)、急性造血功能停滞、骨髓纤维化、急性白血病、恶性组织细胞病等。 ⑸一般抗贫血药物治疗无效。2、国内急性再障(亦称SAA-I型)的诊断标准 ⑴临床表现:发病急,贫血呈进行性加剧;常伴严重感染,内脏出血。⑵血象:除血红蛋白下降较快外,须具备以下驻项中之两项: ①网织红细胞小于1%,绝对值小于15×109/L; ②白细胞明显减少、中性粒细胞绝对值小于0.5×109/L; ③血小板小于20×109/L。⑶骨髓象: ①多部位增生减低,三系造血细胞明显减少,非造血细胞增多。如增生活跃须有淋巴细胞增多; ②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。3、国内慢性再障的诊断标准 (1)临床表现:发病缓慢,贫血、感染、出血均较轻。 (2)血象:血红蛋白下降速度较慢,网织红细胞、白细胞、中性粒细胞及血小板值常较急性再障为高。 (3)骨髓象: ①3系或2系减少,至少1个部位增生不良,巨核细胞明显减少; ②骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增加。 (4)病程中如病情恶化,临床、血象及骨髓象与急性再障相同,称SAA-Ⅱ型。常规治疗 1、 祛除病因禁止使用影响造血功能的药物;除必须检查外,避免与放射线接触;有病毒性肝炎者,积极治疗肝炎。2、 支持治疗严重贫血时应当输血。目前成分输血较普遍,根据血液有形成分缺少及出血、感染等情况,采用相应的成分输血。3、 对症处理 出血的治疗:出血倾向明显,可用止血敏、止血芳酸、维生素K、维生素C。非胃肠道 出血,还可加地塞米松或氢化可的松静脉滴注。 感染:因中性粒细胞减少所致,<0.5×109/L时感染不可避免。病原体多来自皮肤、粘膜、呼吸道,也可来自胃肠道、胆总管、泌尿道的条件病菌。注意皮肤、口腔、肛门卫生及饮食卫生。避免污染各种穿刺和插管。 粒细胞缺乏,严重感染而抗生素治疗无效者,可输注粒细胞每天至少(1~2)×1010个粒细胞,连续3-5天,方能控制感染。4、 慢性再生障碍性激素的治疗 雄性激素类药物 : 丙酸睾丸酮:每次50~100mg,每日肌内注射1次。 康力龙:每次2~4mg,每日3次,口服。 羟甲雄酮:每日15~60mg,分2~3次口服。 骨髓兴奋剂: ①硝髓士的宁:方法为肌内注射5天,间隔2天,重复进行,直至缓解。 ②一叶萩碱,成人每日8~16mg,肌内注射,小儿酌减。连用1.5~2个月,可出现疗效,疗程不得少于4个月。 ③莨菪类药物 主要是解除骨髓微环境的血管痉挛,调整其血流灌注,从而改善造血微环境。 微量元素类药物: ①氯化钴:钴能抑制细酶,使细胞缺氧,从而刺激肾脏增加红细胞生成素的产生。 ②免疫调节剂 主要药物为左旋咪唑。疗程为3个月以上。 ③肾上腺皮质激素。 5、 急性再生障碍性贫血的治疗 免疫抑制治疗: ①抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞球蛋白(ATG):本品具有针对免疫活性T抑制细胞介导免疫的功能,它们能诱发T细胞增殖,使造血恢复。②环孢菌素A(CSA):是一种Ts细胞Tc细胞克隆的杀伤剂,纠正再障患者的免疫紊乱,促使重症再障的骨髓造血功能恢复。骨髓移植: 骨髓移植治疗再障,在国外已取得许多经验,由于骨髓移植不易找到HLA组织配型相近的供髓者,而且耗费大量人力、物力,故应严格选择适应证,关于适应证,有如下看法:重症再障(老年人除外),粒细胞在0.5×109/L以下,血小板在20×109/L以下,骨髓内淋巴细胞在75%以上;最好在确诊后起3个月以内进行;年龄在20岁以下;移植前输血次数少者(最好未输过血);HLA配型相同。 预后与转归 慢性再障起病相对缓和,并发感染出血症状不甚严重,但治疗显效时间较长,予以补肾活血等中药和/或雄激素治疗,大部分患者可使病情缓解,有效率在80%左右,预后良好,但若误于施治,可迁延不愈,甚可转为重型再障,严重影响患者的生存。急性再障是一组发病急、进展快的骨髓衰竭性疾病,常伴内脏出血、严重感染,常危及生命,预后不良;在治疗上予以清热凉血解毒中药,积极配合西医学的成分血输注、广谱抗生素、丙种球蛋的、造血刺激因子等支持疗法,或可配合免疫抑制剂治疗,可挽救相当一部分患者生命。
再障是骨髓造血功能衰竭所致全血细胞减少综合征,AA患儿临床主要症状是贫血、出血和反复感染,三系血细胞同时减少。儿童急性AA有如下特点:1. 外周血呈全血细胞减少,中性粒细胞绝对值、网织红细胞百分比及绝对值明显减少,淋巴细胞百分比明显增高。外周血无幼稚细胞。2. 髂骨及胸骨骨髓呈多部位增生不良,造血细胞明显减少,非造血细胞明显增多,巨核细胞明显减少,大部分缺如。3. 部分患儿骨髓可见增生活跃,但淋巴细胞等非造血细胞比例明显增多,巨核细胞明显减少。4. 反复感染时肝、脾、淋巴结可扪及 。儿童AA 治疗方法主要包括: 1. 造血干细胞移植(HSCT)重建正常造血和免疫功能,根治SAA。欧洲骨髓移植(BMT)和国际BMT登记处结果显示, HLA相合同胞BMT和外周血造血干细胞移植治疗AA的2年存活率分别为80%和67% 。国外仅20%AA患儿可找到合适同胞供者,而在我国这种机会更低。我们进行了近期开展了其他供者来源,如HLA相合的非血缘相关供者外周造血干细胞、HLA不相合的血缘相关供者等均取得了较好的疗效。免疫抑制剂治疗( IST) ,适合于无合适供体作HSCT SAA患者。随治疗方案不断完善,使SAA的治疗缓解率已提高至60% ~80% ,长期存活率及生存质量与HSCT相当 。IST主要药物有抗胸腺球蛋白(ATG) 、抗淋巴细胞球蛋白(ALG) 、环孢素(CSA) 、甲泼尼龙(MP) 、大剂量丙种球蛋白(HD Ig) 。上述各药单用或联合用药,总有效率在40% ~70%。ATG +CSA +MP是目前治疗SAA的标准方案。用药后疗效反应时间不一,约1 /2发生于治疗后3个月,多数起效于治疗后6个月。先有网织红细胞上升,随之血红蛋白、白细胞上升,血小板回升缓慢。对免疫抑制剂无效病例中,25%患儿可对第2疗程治疗发生反应。
HLA半相合造血干细胞移植的优点 超过90%的需移植患者至少有血缘半相合供者 移植时及时可得干细胞 无种族限制限制 省去HLA配型和寻找无关供者花费 常常有几个供者供选择 病情复发时可以再次输注供者淋巴细胞进行治疗 ,特别是对慢性粒细胞白血病加速或急变时。晚期AML移植后复发率低
再障是骨髓造血功能衰竭所致全血细胞减少综合征,AA患儿临床主要症状是贫血、出血和反复感染,三系血细胞同时减少。儿童急性AA有如下特点:1. 外周血呈全血细胞减少,中性粒细胞绝对值、网织红细胞百分比及绝对值明显减少,淋巴细胞百分比明显增高。外周血无幼稚细胞。2. 髂骨及胸骨骨髓呈多部位增生不良,造血细胞明显减少,非造血细胞明显增多,巨核细胞明显减少,大部分缺如。3. 部分患儿骨髓可见增生活跃,但淋巴细胞等非造血细胞比例明显增多,巨核细胞明显减少。4. 反复感染时肝、脾、淋巴结可扪及 。 儿童AA 治疗方法主要包括: 1. 造血干细胞移植(HSCT)重建正常造血和免疫功能,根治SAA。欧洲骨髓移植(BMT)和国际BMT登记处结果显示, HLA相合同胞BMT和外周血造血干细胞移植治疗AA的2年存活率分别为80%和7% 。国外仅20%AA患儿可找到合适同胞供者,而在我国这种机会更低。故一些研究试图寻求其他供者来源,如HLA相合的非血缘相关供者骨髓、外周造血干细胞或脐血、HLA不相合的血缘相关供者等。 随治疗方案不断完善,使SAA的治疗缓解率已提高至60% ~80% ,长期存活率及生存质量提高。 2. 免疫抑制剂如ATG +CSA +MP是较常采用的SAA的方案。用药后疗效反应时间不一,约1 /2发生于治疗后3个月,多数起效于治疗后6个月。先有网织红细胞上升,随之血红蛋白、白细胞上升,血小板回升缓慢。 单倍体移植(对于儿童几乎所有的患者都能找到,如其父母)疗效与HLA相合同胞BMT相似。我们的经验表明,单倍体移植较免疫抑制剂治疗,患儿恢复造血、免疫重建快, 移植过程安全,无严重的并发症,患儿耐受性良好。
如果不幸患上了淋巴瘤,请积极治疗。因为目前有很多治疗方法。首先化疗效果很好。如果淋巴瘤是晚期,尤其是侵犯了骨髓,靠化疗是不能治愈的,建议有条件可用接受骨髓移植,首选亲属间全相合移植,如果没有全相合供者,可用接受亲属间半相合骨髓移植也叫单倍型相合骨髓移植。上世纪六、七十年代,国内外对各种类型恶性血液病开展了根治性治疗--异基因骨髓移植,这种传统骨髓移植需要供受者HLA抗原完全匹配即找到相互匹配的骨髓供者。通常,供者与患者的白细胞抗原6个免疫标识(3对)均匹配时,称为全相合,全相合的机会在同胞之间为四分之一,在无血缘关系普通人群中供受者之间的相合率为十万分之一。所以并非每位患者都有机会配上全相合的骨髓,国外约有30-40%患者无相合骨髓来源,在国内这个比例更高,因为我国实施计划生育,多为独生子女家庭,不可能有同胞提供相合骨髓,而我国骨髓库捐献者标本有限,相配率极低,寻找无关供者骨髓无法满足所有患者的需要,使不少患者丧失根治机会。 因此,骨髓来源问题的解决无情地摆在血液学工作者面前,由于人类遗传基因一半来自父亲、另一半来自母亲,两代人之间的免疫标志必然一半相合,选这种骨髓作移植即为单倍型相合骨髓移植。单倍型骨髓移植技术最早在国外研究较多,主要在美国、意大利和以色利等国家开展,并取得一定成功,但移植相关并发症严重包括植入失败、重度移植物抗宿主病等,死亡率很高。1999年5月,国内首例单倍型相合骨髓移植术在空军总医院血液科获得成功,患儿陈氏接受了母亲捐献的骨髓,迄今,这位当年历经几十余次化疗、病情4次复发、伴有中枢神经系统侵犯的急性淋巴细胞性白血病男孩已经无病生存9年。近年来,空军总医院血液科与国内外血液界专家共同努力,研究和设计出一套植入率高、重度移植物抗宿主病发生率低的方案,使穿越人类HLA不相合屏障成为可能。目前,已有数百位全国各地血液病患者成功接受了单倍型相合骨髓移植,植入率达98%,重度GVHD发生率20%以下,5年生存率50%左右。 单倍型相合骨髓移植的成功开展,大大拓宽骨髓来源的范围,供者包括患者父母、子女以及符合单条染色体相同的兄弟姐妹,这使两代人之间、甚至堂表亲之间捐献骨髓的梦想成为现实,它只要求供受者HLA一半相同即可,在血缘两代之间100%符合这个要求,所以每一名患者都可以找到供者。从而解决了骨髓来源不足的困难,使骨髓移植治疗进入到新时代。 单倍型相合骨髓移植过程中技术要求较全匹配骨髓移植更高,植入成功率与传统移植基本相同,只是植入细胞的生长速度及机体免疫功能恢复稍迟缓,移植物抗宿主病可能更明显,但这正是其发挥抗肿瘤效应的过程,故单倍型相合骨髓移植后疾病复发率可能更低。 目前,HLA全匹配供者依然是骨髓源的首选,若找不到全匹配供者,患者可选择单倍型相合骨髓移植。此技术除用于治疗各种白血病,还包括部分难治复发高度恶性淋巴瘤、骨髓异常增生综合征、再生障碍性贫血、地中海贫血等,明显改善了这类患者的预后,为血液病家庭带来了新的希望。
中心部分工作人员与骨髓移植后康复的七位患者在病区合影,左第3、4为急性、慢性粒细胞白血病全相合骨髓移植患者,从左第5--8位为慢性粒细胞性白血病半相合骨髓移植患者,从左第9位为急性淋巴细胞白血病半相合骨髓移植患者。
女,22岁,急性淋巴细胞白血病, 02 年母亲单倍型相合供髓移植 (母亲年龄51岁,HLA相合3/6位点),大学毕业后正常工作,生活质量良好。