急性气管-支气管炎是由感染、物理、化学刺激或过敏反应等引起的气管-支气管粘膜的急性炎症。常常由于病毒和细菌入侵下呼吸道而致病,也可由急性上呼吸道感染迁延而来。多发生于寒冷季节或气候突变时,临床上主要表现为咳嗽和咳痰。常见的病因有:①病毒或细菌的感染:常见致病细菌为流感嗜血杆菌、肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌、奴卡菌等;②物理、化学因素:冷空气、粉尘、刺激性气体或烟雾(如二氧化碳、二氧化氮、氨气、氯气等)对气管-支气管粘膜的急性刺激;③过敏反应:花粉、有机粉尘、真菌孢子等的吸入、钩虫或蛔虫的幼虫在肺移行、对细菌蛋白质的过敏等引起气管-支气管的过敏炎症反应。临床表现通常起病较急,表现为咳嗽、咳痰,先为干咳或少量粘液性痰,后可转为粘液脓性,痰量增多,咳嗽加剧,偶可痰中带血。如支气管发生痉挛,可出现程度不同的气促、阵发性咳嗽或胸部发紧感。咳嗽和咳痰可延续2-3周才消失,如迁延不愈则可能演变为慢性支气管炎。全身症状一般轻微,可有发热,38℃左右,多于3-5天降至正常。体检肺部听诊可双肺呼吸音正常,也可散在干、湿性啰音,啰音的部位常不固定,咳嗽后可减少或消失。辅助检查血常规:白细胞计数和分类多无明显改变。细菌性感染时,白细胞总数和中性粒细胞计数可增高。痰涂片或培养可发现致病菌。X线胸片大多数正常或肺纹理增粗。治疗治疗原则为控制感染、祛痰、止咳、平喘、解热镇痛和支持治疗。(1)一般治疗:清淡饮食、多饮水、适当休息、避免诱发因素和吸入过敏原。保持室内空气流通和新鲜的空气,预防感冒,锻炼身体,增强机体抗病力。(2)抗菌药物:根据病原体和药物敏感试验选择抗菌药。一般开始治疗时缺乏病原菌结果,可选用大环内酯类、青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等。用药途径依病情而定,轻者口服即可,重症者可肌注或静脉给药。(3)对症治疗:发热、头痛时可应用解热镇痛药如复方阿司匹林等;咳嗽有痰且不易咳出时选用祛痰剂如氯化铵合剂、溴己新、盐酸氨溴索;咳嗽剧烈且无痰时选用右美沙芬、喷托维林(咳必清)、可待因等;支气管痉挛时选用平喘药如:茶碱类和β2肾上腺素受体激动剂等。
Q:在治疗AECOPD时,有时会遇到同其他药物合并用药的情况,请问喹诺酮类药物和其他治疗药物之间有无相互作用,如何相互作用?另外治疗AECOPD时,抗菌药物使用时机的准确把握对患者是十分重要的,请问根据您多年的实际经验,治疗时机是如何选择和准确把握的?通常来讲,喹诺酮类药物和一些药物可能存在着相互作用,如茶碱、华法令、地高辛、吗啡、口服避孕药、丙磺舒、雷尼替丁、优降糖、钙剂、铁剂、制酸剂等。在治疗AECOPD时,遇到最多的合并用药是茶碱,其相互作用是和茶碱合用时可因竞争排泄而使茶碱浓度升高,此时应减少茶碱的用量。据报道,近年上市的新喹诺酮类药物相互作用减少,尤其与茶碱无相互作用。要准确把握抗菌药物的选择和使用时机,首先要弄清楚什么是AECOPD?导致COPD急性加重的主要原因是什么? ATS/ERS在2004年COPD指南中指出:AECOPD是疾病自然病程中的一种事件,其特征是患者的呼吸困难、咳嗽和(或)咳痰出现了超过日常基础状态的变化,需要对治疗进行调整。我国的COPD指南亦提到:AECOPD指在疾病过程中,患者短期内咳嗽、咳痰、气短或(和)喘息加重,痰量增多,呈脓性或粘液脓性,可伴发热等炎症明显加重的表现。国内外指南和大量的临床研究文献均提到,引起COPD急性加重的主要原因是细菌感染,抗菌药物是AECOPD的重要治疗手段之一;对于AECOPD患者来讲,抗感染治疗具有重要地位,选择抗菌药物治疗的适应证是患者出现脓性痰和痰量明显增加。Q:专家您好,请结合您的实际临床经验,介绍一下目前我国细菌耐药现状,以及在抗生素选择上应该考虑的一些主要问题。大多数研究显示,肺炎链球菌是社区获得性下呼吸道感染最常见的病原体。一些研究也发现,社区获得性下呼吸道感染可由细菌和不典型病原体的混合感染引起,包括多种细菌感染或细菌和病毒的混合感染。资料显示非典型病原体合并感染的发生率在3-40%。国内资料亦证实,近年来社区获得性下呼吸道感染中非典型病原体的感染明显上升,占据很重要的地位。我国致成人社区获得性下呼吸道感染的肺炎链球菌对青霉素的不敏感率(包括中介与耐药)在50%左右。肺炎链球菌对青霉素耐药率在上升,进一步应用会诱导耐药的增加,从轮换使用抗生素的角度出发,临床医生应考虑选用其它药物。我国肺炎链球菌对大环内酯类耐药已非常常见,耐药率在80%左右,且多呈高水平耐药,再继续使用大环内酯类抗生素治疗肺炎链球菌引起的感染已不合适,在怀疑肺炎链球菌所致的社区获得性下呼吸道感染时不宜单独应用大环内酯类或作为首选药物,但大环内酯类对非典型病原感染具有很好的疗效。肺炎链球菌对新一代氟喹诺酮类药物耐药率很低,而且对耐青霉素和耐大环内酯类抗生素的肺炎链球菌仍然有效。各种指南规定逐渐趋于同向,按照指南规定执行可改善预后,选择全面覆盖典型及非典型病原体的治疗方案符合指南要求。喹诺酮类药物是社区获得性下呼吸道感染患者治疗的理想选择。合理应用喹诺酮类药物,使其能够长期发挥效果,成为未来的重要问题。Q:社区获得性肺炎在各地区是否存在不同的优势病原菌,请专家回答。社区获得性肺炎(CAP)常见致病原包括肺炎链球菌、非典型病原体(支原体、衣原体、军团菌)、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌等。国内资料亦证实,近年来CAP中非典型病原体的感染明显上升,并占据很重要的地位。尽管如此,仍有50%左右的CAP患者无法得知其致病原。1、门诊CAP患者的病原学对于青壮年、无基础疾病的患者,肺炎链球菌、肺炎支原体、流感嗜血杆菌、肺炎衣原体等为常见的病原体;老年人或有基础疾病的患者常见病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、需氧革兰阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、卡他莫拉菌等。病毒感染的发病率报道各异,有的报道高达36%。2、需要住院治疗、但不必收住ICU的CAP 患者的病原学文献报道,需住院的CAP 患者最常见的病原体是肺炎链球菌,流感嗜血杆菌、混合感染(包括厌氧菌)、需氧革兰氏阴性杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体、肺炎衣原体、呼吸道病毒等。一些研究发现CAP 中非典型肺炎的发病率较高,主要是肺炎支原体和肺炎衣原体,军团杆菌肺炎的发病率较低。这些非典型病原体在需住院的CAP 患者中感染达40-60%,经常作为混合感染的一部分。革兰氏阴性杆菌的感染在CAP患者中并不常见,但在需住院的CAP 患者中可达10%。它多发于有基础疾病的患者。3、需入住ICU的重症CAP患者的病原学虽然需入住ICU 的CAP 患者中革兰氏阴性杆菌的感染比例在上升,但这类患者中最常见的致病菌是肺炎链球菌、军团杆菌和流感嗜血杆菌。一些研究提示金黄色葡萄球菌也是常见的病原。非典型病原体如肺炎支原体和肺炎衣原体也可导致患者病情加重。亦有50-60%的严重CAP 患者难以明确其病原。众所周知,在不同的国家及地区之间,CAP等感染性疾病的致病原组成及耐药性存在着很大差异。我国幅员辽阔,各地自然环境及社会经济发展存在很大差异,CAP病原体流行病学分布和抗生素耐药并不一致,需要进一步研究和积累资料。Q:AECOPD的抗菌治疗与CAP有何异同,请专家回答。COPD的急性加重多由细菌感染诱发,故抗菌治疗在COPD的急性加重期具有重要地位。当患者呼吸困难加重、痰量增多及脓性痰时,应根据COPD严重程度及相应的细菌分层情况,结合当地常见致病菌类型及耐药流行特点和药敏情况尽早选择敏感抗生素。如对初始治疗方案欠佳,应及时根据细菌培养及药敏试验结果调整抗生素。通常COPDⅠ级或Ⅱ级患者加重时,主要致病菌多为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌。属Ⅲ级(重度)和Ⅳ级(极重度)COPD患者急性加重时,除以上常见细菌外,尚可有肠杆菌科细菌、绿脓杆菌、及耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。要根据细菌可能的分布采用适当的抗菌药物治疗。抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降到最低水平,以延长COPD患者急性加重的间隔时间。长期应用广谱抗生素和糖皮质激素易继发深部真菌感染,应密切观察真菌感染的临床征象并根据实际情况采取防治真菌感染的措施。关于CAP的病原学特点及分层原则已如前所述,其抗菌治疗原则同样要结合CAP当地的常见致病菌类型及耐药流行特点和药敏情况尽早选择敏感抗生素进行经验性治疗。治疗方案欠佳,应及时根据细菌培养及药敏试验结果调整抗生素。其抗菌治疗的不同点是两种疾病的病原学有所不同,故在抗生素的选择上应有不同的考虑。
关于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)急性加重的诊断标准尚缺乏统一的认识,通常认为是在疾病过程中,患者短期内出现咳嗽、咳痰、气短和(或)喘息加重,痰量增多,呈脓性或黏脓性,可伴发热等炎症明显加重的表现。此外亦可出现全身不适、失眠、嗜睡、疲乏、抑郁和精神紊乱等症状。当患者出现运动耐力下降、发热和(或)胸部影像异常时可能为COPD加重的征兆。感染是慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)的最主要的诱因,抗菌药物能减少呼吸道内细菌负荷,避免发展为肺炎;预防病毒感染继发细菌性感染;根除病原菌或降低病原菌负荷,打破感染恶性循环,使呼吸道免于进一步损伤,减少复发次数;减少COPD急性加重期治疗的总体费用。虽然目前关于对COPD急性加重期是否应用抗菌药物治疗尚有争议,国内外大部分试验结果均表明在急性加重期应用抗菌药物,能明显改善患者症状,延长缓解时间,减少住院次数,改善预后,所以了解和掌握AECOPD抗菌药物的合理应用是控制慢性阻塞性肺疾病,节约医疗资源,避免滥用抗菌药物的关键。1. AECOPD的病原学COPD急性加重期感染的微生物主要是细菌或病毒[1]。COPD急性加重期患者下呼吸道感染的主要致病细菌是流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、卡他莫拉菌,所谓的非典型病原体,如肺炎支原体、肺炎衣原体,已经被证明存在于COPD急性加重期的患者,但因为诊断条件的限制(不能区别无症状急性获得和慢性携带等原因),这些病原体在AECOPD中的作用还不是很清楚。但最近Diederen等通过实时PCR方法进行的随机双盲实验,研究非典型病原体菌和COPD之间的病因学关系,结果显示在中重度慢性阻塞性肺疾病稳定期及其急性加重期没有发现军团菌、肺炎衣原体、肺炎支原体,当然这一结论还需更多的研究证实[2]。需要机械通气的严重AECOPD患者可能存在革兰阴性肠杆菌和铜绿假单胞菌感染。其它一些研究显示AECOPD的病情严重程度影响病原菌类型和分布[1]。[1]轻度COPD急性加重的患者,主要致病菌多为肺炎链球菌,随着FEV1的下降和急性加重的频繁发作和/或合并症的出现,流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌出现的频率增加。重度和极重度COPD急性加重时,除以上常见菌外,尚可有耐青霉素的肺炎链球菌、肠杆菌科细菌(肺炎克雷白杆菌、大肠埃希菌、变形杆菌等)、铜绿假单胞孢菌。肺功能愈差,肠杆菌和铜绿假单胞菌等G-杆菌分离率增加。发生铜绿假单胞菌感染的危险因素有:近期住院,频繁应用抗菌药物(近1年4个疗程),以往有铜绿假单胞菌分离或定植的历史。长期应用广谱抗菌药物和糖皮质激素还易继发深部真菌感染,应密切观察真菌感染的临床征象。2. AECOPD抗菌治疗的指征国外Saint等的随机对照试验显示COPD急性加重期的抗菌治疗对肺功能有小量益处[3],而Anthonisen等的经典的随机对照试验显示对出现三个典型症状:呼吸困难加重,痰量增多和脓性痰的患者使用抗菌药物能获得显著益处,对出现两个典型症状的患者抗菌治疗也有意义[4]。一项对非住院AECOPD患者的研究显示脓痰和细菌感染存在关系,如果出现脓痰和其它两个典型症状中的一个(呼吸困难或痰量增多),建议应用抗菌药物,但这一抗菌药物应用指征还未在其它研究中得到证实[5]。亦有试验证明接受机械通气(有创或无创)的COPD急性加重期的患者不应用抗菌药物会增加死亡率和医院获得性肺炎的发生率[6]。所以基于现有的证据,2006年GOLD建议以下情况需应用抗菌药物:1.出现三个主要症状的COPD急性加重期的患者,即:呼吸困难、痰量增多、脓痰;2.出现三个主要症状中的两个,其中有一个症状是脓痰;3.需要机械通气(有创或无创)的COPD急性加重期的患者[1]。最近Puhan 等通过对13个试验1557例患者的系统回顾进行随机对照试验,结果显示对于严重的AECOPD患者,抗菌治疗可以降低治疗失败率和死亡率,而轻、中度的AECOPD患者,并不是应用抗菌药物的指征,对于这一部分患者还需进进一步明确抗菌药物应用时机[7]。我国2007年修订版的慢性阻塞性肺疾病诊治指南中并未明确说明抗菌药物应用的指征。Saint等[8]对9项前瞻性随机对照实验进行的Meta分析表明抗菌治疗可缩短病程,延长COPD急性加重的间隔时间,其它几个研究也表明对于C0PD急性加重发作频繁的患者抗菌药物治疗效果好,急性加重发作达每年4次或4次以上的患者抗菌药物治疗的益处最大。Miravitlles等所提出的细菌阈值假说既可以解释AECOPD时服用类固醇激素的疗效及抗菌治疗效果的差异,又在一定程度上说明抗菌治疗不仅迅速解除急性加重的症状,而且可降低气道内的细菌负荷,从而减少COPD急性发作的次数,改善患者预后[9]。所以笔者认为对于发作频繁的AECOPD患者的抗菌药物应用指征,尚需进一步的研究。虽然AECOPD的抗菌药物应用指征还存在争议,但值得注意的是目前国内临床上存在更多的是抗菌药物过度使用、医疗资源浪费的现象,且大多为只有三个主要症状中的一个,可能伴有咳嗽次数增多、哮鸣音、呼吸频率或心率增加等任何一个。早在1987年,Anthonisen等的一项得到公认的随机、双盲试实验结果就证实此时应用抗菌药物治疗和安慰剂的治疗无差别[4]。3. AECOPD的抗菌治疗在未获得病原学结果前,可根据细菌的分层情况结合当地区常见致病菌类型及耐药流行趋势和药物敏情况尽早选择敏感抗菌药物。抗菌治疗应尽可能将细菌负荷降低到最低水平,以延长COPD急性加重的间隔时间[10]。· 对于轻度或中度COPD急性加重的患者可选用:青霉素、β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂(氨苄西林、阿莫西林/克拉维酸)、大环内酯类(阿齐霉素、克拉霉素、罗红霉素)、第一代或第二代头孢菌素、多西环素、左氧氟沙星等。· 对中度或极重度COPD急性加重无铜绿假单胞菌感染危险因素的患者可选用:β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂、第二代或第三代头孢菌素、氟喹诺酮(左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星)。· 对中度或极重度COPD急性加重并有铜绿假单胞菌感染危险因素的患者可选用:有抗铜绿假单胞菌活性的β-内酰胺类抗菌药物,如头孢他啶、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南等,也可联合氨基糖苷类、氟喹诺酮类(环丙沙星等)建议COPD急性加重应用抗菌药物时间是3-7天(铜绿假单胞菌感染疗程2周)。在治疗后3~5天评价疗效,如果疗效不佳,及时明确病原菌并更换抗菌药物,并寻找AECOPD 的其他可能病因。如果必须静脉用药,建议当临床情况稳定后,转换成口服。另外, Lode等的研究表明,左旋氧氟沙星在根除细菌方面优于克拉霉素,但两者在改变急性加重发作频率上无显著差异[11]。两项前瞻性抗菌药物对照临床研究表明,与其他抗菌药物相比,新的具有高体外抗菌活性的抗菌药物如吉米沙星和莫西沙星,不但可以提高AECOPD的短期疗效,且可以延长距下次急性发作时的时间,降低住院率[ 12, 13]。在抗病毒方面,大环内酯类抗菌药物具有免疫调节及干扰抗病毒的作用特性,这使得其可以作为COPD急性加重期的预防治疗[14] 。红霉素还能减少细胞间黏附分子一1、IL一1β、IL一6、IL一8和TNF—α,减少鼻病毒感染的可能性。但近期Canut等的一研究显示氟喹诺酮、头孢菌素、大剂量的阿莫西林/克拉维酸对轻中度和重度的AECOPD患者的治疗最有效,而头孢克洛、阿齐霉素、红霉素、克拉霉素在治疗轻中度和重度AECOPD患者上,和安慰剂比并没有很好的优势[15]。但也有研究显示在治疗感染引起的AECOPD时大剂量的阿莫西林(500mg/8h)和阿齐霉素(500mg/d)治疗效果和副作用相似[16]。4. AECOPD致病菌的耐药情况及其对策最近的亚洲耐药病原菌监测网(Asian network for surveillance of resistant pathogens,ANSORP)研究结果显示,亚洲地区肺炎链球菌对青霉素的总耐药率高达51.7%,其中,我国周边地区包括日本、韩国、越南等国均超过了60%,个别国家甚至高达90%。王辉等对北京、上海等5个地区2000~2003年呼吸道感染患者进行研究,结果发现肺炎链球菌对青霉素的耐药率为22.7%[17]。对青霉素中度敏感的肺炎链球菌(PISP),青霉素类增加剂量仍是可供选择的药物。可采用的治疗方案为高剂量阿莫西林、阿莫西林/ 克拉维酸、头孢噻肟、头孢曲松或新喹诺酮类抗菌药物;对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP),应选择头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类药物。肺炎链球菌对大环内酯类抗菌药物的耐药机制[18]主要有ermB基因介导的核糖体靶位改变和mef基因编码的主动外排系统以及核糖体蛋白变异。红霉素耐药的肺炎链球菌对青霉素、苯唑西林、头孢克洛、头孢呋辛、克林霉素敏感度均较低,可选用左氧氟沙星、阿莫西林/克拉维酸或三代头孢如头孢曲松、头孢噻肟等。克拉霉素、阿奇霉素因其特殊的药代动力学,在组织和感染部位的浓度较高,故治疗携带mefA基因的耐红霉素肺炎链球菌感染茵应有效。流感嗜血杆菌对氨苄西林或阿莫西林耐药多由β-内酰胺酶的产生引起,但对头孢菌素、β-内酰胺抗菌药物/酶抑制剂、阿奇霉素、喹诺酮类都有较好的敏感性度。卡他莫拉菌由于产β-内酰胺酶率急剧升高,导致其对青霉素类抗菌药物普遍耐药,对于β-内酰胺酶阳性的菌株,不管药敏结果如何均应视为对青霉素、阿莫西林及氨苄西林耐药。卡他莫拉菌对β-内酰胺抗菌药物/酶抑制剂、第二、第三代头孢菌索、大环内酯类、氟喹诺酮类抗菌药物仍较敏感。肺炎克雷白杆菌和大肠埃希菌等肠杆菌以及铜绿假单胞菌的耐药较严重,治疗较为困难,可有产生ESBLs和AmpC酶株。ESBLs可水解青霉素类、第一、二、三代头孢菌素及单环类β-内酰胺酶抗菌药物,临床上可首选碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南、帕尼培南等)、头霉素类(头孢美唑、头孢西丁等)抗菌药物。β-内酰胺抗菌药物/酶抑制剂,如头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等也可选择。第四代头孢菌素是否能用于ESBLs菌株感染的治疗仍有争议。在我国,产ESBLs菌对氨基糖苷类和喹诺酮类药物有一定的交叉耐药,在选择非β-内酰胺类抗菌药物治疗产ESBLs细菌感染时,应参照体外药敏试验结果。我国大肠埃希菌和肺炎克雷白杆菌对喹诺酮类的耐药率较高 (前者可达50%或更高,后者可达30%),作为经验性治疗一般不主张选择该类药物[19]。产AmpC酶细菌对青霉素类、第一、二、三代头孢菌素、头霉素及酶抑制剂均耐药。对于铜绿假单胞菌的生物被膜,早期(72h内)足量的有效杀菌剂将细菌杀灭于稳定的生物被膜形成之前是最有效的方法。总之,结合当地的微生物学资料,早期经验性使用抗菌药物进行抗感染治疗,并对其疗效及时评价,同时根据微生物的结果调整治疗;抗菌药物的使用做到合理、恰当、足量及短疗程,对于减少或避免细菌耐药的产生至关重要。
一、简介流行性感冒(简称流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。流感病毒分为甲、乙、丙3型,其中甲型流感病毒又分成许多亚型。甲型流感病毒常造成世界性大流行,乙型常引起局部爆发,丙型主要为散发出现。流感病毒主要侵入呼吸道,病毒一般不进入血液,但其毒素对全身器官有广泛的毒性作用。据统计,流感每年的发病率为10%~30%。流感在流行病学上最显著的特点为突然暴发,迅速蔓延,波及面广,具有一定的季节性,我国北方每年流感活动高峰一般均发生在当年11月底至次年的2月底,而南方多发生在冬夏两季。流感一般流行3~4周后会自然停止。.二、临床表现流感根据临床表现可分为单纯型、肺炎型、中毒型及胃肠型。流感通常急性起病,有畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状,可伴有咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状。少数病例有食欲减退、腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。肺炎型多发生在原有慢性基础疾病者及2岁以下的小儿,特点是在发病后24小时内出现高热、烦躁、呼吸困难、咳血痰和明显发绀。X线胸片可见双肺广泛小结节性浸润影。上述症状可进行性加重,应用抗菌药物无效。病程1周至1个月余,大部分患者可逐渐康复,也可因呼吸循环衰竭在5~10天内死亡。流感一般预后良好,常于短期内自愈,婴幼儿、老年人和合并有慢性基础疾病者预后较差。个别患者可并发副鼻窦炎、中耳炎、喉炎、支气管炎和肺炎等。三、诊断疑似病例:具备流行病学史和相关临床表现。在流行季节,一个单位或地区出现大量上呼吸道感染患者;医院门诊、急诊上呼吸道感染患者明显增加,患者具有上述临床表现,应疑似流感。常规辅助检查可见外周血白细胞总数不高或偏低,淋巴细胞相对增加,重症患者二者均可下降。重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎,少数可伴有胸腔积液等。确诊病例:疑似病例若经进一步实验室检查阳性,包括病毒抗原、病毒分离及血清学检查等,即为确诊病例。四、治疗1、及早应用抗流感病毒药物:起病1~2天内应用抗流感病毒药物治疗,才能取得最佳疗效。目前抗流感病毒药物包括离子通道M2阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两类。(1)离子通道M2阻滞剂:包括金刚烷胺和金刚乙胺,主要对甲型流感病毒有效。其作用靶点为流感病毒M2蛋白,通过干扰M2离子通道活性,抑制病毒的在细胞内的复制。金刚烷胺类药物治疗甲型流感有效率可达70-90%。金刚烷胺的不良反应有神经质、焦虑、注意力不集中和轻微头痛等中枢神经系统副作用,一般在用药后几小时出现,发生率高于金刚乙胺。胃肠道反应主要为恶心和呕吐,这些不良反应一般较轻,停药后可迅速消失。用法和剂量见表1。肾功能不全的患者需要调整金刚烷胺的剂量,当肌酐清除率≤50ml/min时酌情减量,必要时停药。当肌酐清除率<10ml/min时,推荐减量至100mg/d,对于老年人或肾功能不全者需要密切监测副作用。表1 金刚烷胺和金刚乙胺的用法和剂量药名年龄(岁)1-910-1213-16≥65金刚烷胺5mg·kg-1·d-1(最高150mg/d)分2次100mg,每天2次100mg,每天2次≤100mg/d金刚乙胺不推荐使用不推荐使用100mg,每天2次100mg或200mg/d(2)神经氨酸酶抑制剂:我国仅有奥司他韦(商品名达菲)1种口服制剂,是一种高选择性流感病毒神经氨酸酶抑制剂,能够抑制流感病毒的复制,对甲型与乙型流感病毒均有良好疗效。奥司他韦成人每次口服75mg,每天2次,连服5天,但须在症状出现2天内开始用药。儿童用法见表2。奥司他韦不良反应少,一般为恶心、呕吐等消化道症状,也有腹痛、头痛、头晕、失眠、咳嗽、乏力等不良反应的报道。表2 儿童奥司他韦用量(mg)药名体重(kg)≤1516-2324-40>40奥司他韦304560752、加强支持治疗和预防并发症:由于流感多有高热、高消耗,故必须注意休息,多饮水,注意营养,饮食要易于消化。对于儿童和老年患者更应重视,密切观察和监测并发症。若有明确或有充分的证据提示继发细菌感染时,应考虑应用抗生素治疗。常用抗生素包括大环内酯类、β-内酰氨类或氟喹诺酮类药物。3、合理应用对症治疗药物:病程超过2天或无条件应用抗病毒药物时,可对症治疗。如应用解热药、缓解鼻黏膜充血药物及止咳祛痰药物等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂。高龄和脏器功能不全者合并流感,应特别注意重要脏器功能的保护性治疗,如适量吸氧,维持气道通畅,改善心肌供血等。表 3 流感和流感样疾病对症治疗药物可解除的症状药物发热头痛或其他疼痛充血鼻窦压痛流涕流泪咳嗽咽痛镇痛退热药对乙酰氨基酚 √√√√阿司匹林 √√√√布洛芬√√√√缓解充血药 伪麻黄碱 √√萘甲唑啉 (鼻眼净 ) √√羟甲唑林 √√苯肾上腺素 (新福林 )√√镇咳药 右美沙芬√抗组胺药 氯苯那敏 (扑尔敏 )√√√√苯海拉明√√√√氯雷他定 √√√复方制剂对乙酰氨基酚 /伪麻黄碱 /右美沙芬√√√√√√√√对乙酰氨基酚 /右美沙芬 /氯苯那敏√√√√√√√√注:(1 ) 早期应用药物大多能较快缓解流感症状,对于症状不重者不一定使用上述药物,对年老体弱者应警惕镇痛退热药引起的出汗过多和虚脱 。(2 ) 儿童忌用阿司匹林 (包括阿司匹林或水杨酸制剂 ),据认为此类药物与流感的肝脏和神经系统并发症,即Reye综合征可能存在相关性。4、中医中药治疗:早期用药,辨证施治,可按辨证分别选择清热、解毒、化湿、扶正、祛邪等不同治则和处方及中成药。五、预防1、隔离患者,流行期间对公共场所加强通风和空气消毒。2、流行期间减少大型集会及集体活动,接触者应戴口罩。3、接种流感疫苗:这是预防流感的主要方法。在流感好发季节,给易感染流感的高危人群和医务人员接种疫苗,流感病毒疫苗接种后须经6~8周才能起免疫预防作用,最佳的接种时间为10月中旬~11月中旬。高危人群包括:年龄>65岁;有慢性呼吸或心血管系统疾病者,>6个月儿童;肾功能障碍者;免疫功能抑制者;妊娠中期以上孕妇等。4、应用抗流感病毒药物:明确或怀疑某部门流感暴发时,对非流感者和未进行疫苗接种的医务人员给予金刚烷胺、金刚乙胺或奥司他韦进行预防性治疗,时间持续2周或流感暴发结束后1周。
首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 张隽 童朝晖1、不明原因发热的定义及分类不明原因发热(Fever of Unknown Origin,FUO)是国外学者于1961年提出的临床概念,定义为发热持续时间超过3周,体温多次大于38.3℃,经过至少1周深入细致的检查但仍未能确诊者。这项严格的定义排除了普通发热及自限性发热。部分学者提出不明原因发热的定义应当更加全面,纳入一些随着医学进展而发生变化的疾病,如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染和正在增多的中性粒细胞减少症;另一些学者则认为,修改定义不利于FUO的诊断和治疗。其后,又根据疑似的病因将FUO分为4类:经典型(包括符合以往FUO标准的病例,强调动态评价这些既往健康的患者)、医源型、免疫缺陷型、HIV相关型(见表1)。各型FUO的特征不同,鉴别诊断和诊断程序也不相同。国内1998年全国发热性疾病学术研讨会上,将FUO的定义为:发热持续2-3周以上,体温≥ 38.5 ℃,经详细询问病史、体格检查和常规实验室检查仍不能明确诊断者。也有作者建议将体温>37.5℃,发热时间超过2周者归入FUO的范畴。目前,大多数学者倾向于国外经典的FUO的定义,因其在临床实践中更为适用。表1 FUO的分类FUO的分类定义常见病因经典型体温>38.3℃感染、恶性肿瘤、胶原血管病发热持续时间>3周门诊就诊3次或住院超过3d未能明确发热病因医源型体温>38.3℃艰难梭状芽胞杆菌感染、药物热、肺栓塞、细菌性静脉炎、鼻窦炎住院时间 ≥24h,但入院时无发热也不处于潜伏期超过3d未能明确发热病因免疫缺陷型(中性粒细胞减少)体温>38.3℃条件致病细菌感染、曲霉菌病、念珠菌病、疱疹病毒感染中性粒细胞计数≤500个/mm3超过3d未能明确发热病因人类免疫缺陷病毒(HIV)相关型体温>3 8.3℃巨细胞病毒感染、鸟分支杆菌感染、肺孢子虫肺炎、药物所致发热、卡波济(氏)肉瘤及淋巴瘤发热时间门诊患者超过4周,住院患者超过3d确诊HIV感染2、不明原因发热的诊断一旦确定FUO的诊断,即应积极寻找病因。FUO的病因繁多,可达200余种。根据病因FUO可分为4类(见表2)。但因FUO的临床表现常缺乏特征性,常规的实验室检查可无特异性结果,因此,FUO的诊断一直是临床工作中颇为棘手的问题。诊断时,完整全面的询问病史、认真细致的体格检查尤为重要。表2 FUO的常见病因感染自身免疫性疾病结核病(尤其是肺外结核)成人Still\"s病腹腔脓肿风湿性多发性肌痛盆腔脓肿颞动脉炎牙脓肿类风湿性关节炎心内膜炎风湿热骨髓炎炎性肠病巨细胞病毒Reiter综合征EB病毒系统性红斑狼疮人免疫缺陷病毒血管炎莱姆(氏)病其他前列腺炎药物所致发热鼻窦炎肝硬变的并发症恶性肿瘤人工性发热慢性白血病肝炎(酒精性、肉芽肿性及类狼疮性)淋巴瘤深静脉血栓形成转移癌结节病肾细胞癌结肠癌肝癌骨髓增生异常综合征胰腺癌肉瘤2.1 病史 询问病史应全面,详细询问发热的热型、程度及伴随症状,如咳嗽、咳痰、畏寒、寒战、恶心、呕吐、腹痛、关节及肌肉疼痛、皮疹等。此外,还应询问饮食、大小便、体重变化等全身情况,既往的诊断和治疗情况及疗效,既往是否有结核病史及肿瘤史。个人史要注意有宠物饲养史、疫区居住史等,还应注意有无家族遗传性发热性疾病史。通过病史的询问,以期提供有潜在诊断价值的线索(potential diagnostic clues,PDCs)。在误诊的病例中有不少是缺乏详细的病史采集和系统查体所导致的。2.2 体格检查应强调认真、仔细地进行全面查体,对于身体的任何部位的可疑的体征均应详细检查。若有阳性发现,如局限性淋巴结肿大、甲状腺肿大、颞动脉触痛、心脏杂音等体征,对于诊断淋巴瘤、淋巴结结核、甲状腺炎、颞动脉炎、感染性心内膜炎很有帮助。查体有时需要反复检查以发现阳性体征,尤其要注意皮肤、黏膜和淋巴系统的查体。在腹部触诊中,要特别留心有无肝脾等器官的肿大或是否存在肿物。FUO的患者中,发现的异常体征有半数以上可提供PDCs,从而做出初步诊断。2.3 辅助检查在临床上FUO的诊断过程中,通过全面、细致的询问病史及体格检查,再结合适当的辅助检查结果,常可发现PDCs,然后据此再进行针对性的辅助检查,对于大多数FUO的患者,可明确诊断。对于一些以发热为主要症状,但缺乏明确反映脏器损害的症状和体征的患者,辅助检查更具有重要的诊断和鉴别诊断的意义。FUO的初步诊断程序包括血常规、尿常规、便常规、肝功能、血沉、细菌培养等,从中寻找线索对FUO进行病因分类。据此再选择进一步检查项目,进一步的检查常是创伤性的或者价格昂贵,勿盲目进行。PPD试验简单易行、价格便宜,是一种很经济的筛选方法。对于非已知阳性反应的FUO患者均应做该项检查,但阳性试验结果并不能证明活动性结核病的存在。胸部影像学检查对筛查感染、胶原血管病和恶性肿瘤有帮助。若初步检查不能明确发热的原因,就要选用特殊的检查,比如血清学检查、超声、CT、核磁共振成像及核医学检查等。建议根据初步检查结果,可在FUO诊断的早期进行腹部及盆腔的超声或CT检查,对于排除腹腔或盆腔脓肿、恶性肿瘤等常见的FUO的病因很有价值。若仍未能确诊时,可选择核磁共振成像或放射性核素成像。核素扫描可能检出CT未明确的炎症和肿瘤性病变。内窥镜检查可以诊断炎性肠病和肉状瘤病。腰穿、骨穿、肝活检、淋巴结活检等有创性检查,仅在临床症状高度提示或者其他检查方法都无效时才考虑使用。临床上约8%-20%的FUO患者,经积极完善各种辅助检查仍无法找到病因,可暂时观察,必要时可考虑诊断性治疗。诊断性治疗应该在不影响进一步查明病因的前提下,按照可能性较大的病因选择性进行,治疗药物应选用特异性强、疗效确切、安全性大的药物,而且要足量、全程,无特殊原因不应随意换药。2.3.1 实验室检查血常规检查:能够反映机体对致病因素尤其是感染的反应状态。白细胞增多一般是指中性粒细胞增多,可见于急性化脓性感染、某些病毒感染(传染性单核细胞增多症)、恶性肿瘤等,白细胞极度增多见于白血病和类白血病反应。大多数病毒感染无白细胞增多。白细胞减少见于某些传染病(伤寒、副伤寒、疟疾、病毒性肝炎、沙门菌属感染等)、非白血性或亚白血性白血病、粒细胞缺乏症、恶性组织细胞病等。嗜酸性粒细胞增多见于寄生虫感染、过敏性疾病、某些血液病;嗜酸性粒细胞减少见于伤寒和副伤寒,若嗜酸性粒细胞消失是诊断伤寒的有力支持点。淋巴细胞增多见于传染性单核细胞增多症(同时出现大量异型淋巴细胞)、淋巴细胞性白血病及某些慢性感染。单核细胞增多见于亚急性感染性心内膜炎、斑疹伤寒、疟疾、活动性结核病等,单核细胞显著增多且出现幼稚、原始的单核细胞见于单核细胞型白血病。血沉:血沉加快的原因主要是血浆纤维蛋白原、球蛋白增高及白蛋白减少。血沉作为急性时相指标之一,最多见于炎症、结缔组织病、恶性肿瘤、严重的肝病、贫血等。急性感染30小时后,血沉可开始增快,至疾病恢复期常仍未恢复正常。对于慢性低热的患者,若其他检查均正常但血沉增快,常提示其病因是非功能性的,很可能存在一些隐匿的疾病,尤其是结核病和恶性肿瘤。血沉对于判断结核病和风湿的活动情况具有良好的参考价值。 C反应蛋白:是在某些疾病过程中血中出现的一种特殊的糖蛋白,C反应蛋白阳性见于各种组织化脓性炎症、组织坏死、恶性肿瘤、结缔组织病及风湿热活动期。急性病毒感染时,C反应蛋白常为阴性,有助于细菌性炎症和病毒感染的鉴别。总之,其对鉴别感染与非感染性发热、判断组织损伤程度及鉴别炎性疾病的活动性均有重要意义。血清酶学检查:γ -谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶在阻塞性黄疸、肝癌时明显增高。肌酸磷酸激酶、醛缩酶明显升高见多发性肌炎、皮肌炎,而类风湿性关节炎、硬皮病、系统性红斑狼疮等结缔组织病酶活性不高或仅轻微升高,故这两种酶的检测有助于多发性肌炎、皮肌炎与其他的结缔组织病相鉴别。血培养及尿培养:不明原因的发热患者,无其他局部症状,均应常规行血培养及尿培养,有助于败血症和泌尿系统感染性疾病的诊断。标本采集应力争在未使用抗生素之前进行,实际上,由于几乎所有FUO患者入院前均接受过抗菌药物治疗,使细菌培养的阳性率下降,造成诊断上的困难。对感染性心内膜炎,血培养阳性具有决定性的诊断价值,并可指导抗生素的选择。做尿培养时一定要严格按照中段尿采集法收集标本,以免标本污染而影响培养结果。风湿免疫学检查:怀疑自身免疫性疾病时应行免疫球蛋白、血清补体、类风湿因子、抗核抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗基底膜抗体等检测。抗链球菌溶血素“0”滴度升高,可提示近期溶血性链球菌感染,可作为风湿热的一项指标。感染相关病原学及血清抗体检查:疑诊获得性免疫缺陷综合征(AIDS)行抗HIV抗体检测。病毒抗体,尤其是巨细胞病毒、EB病毒抗体检测有助于诊断病毒感染。不典型病原体如支原体、衣原体及军团菌等抗体检测有助于诊断。在抗体检测时,在发病初期及恢复期抗体滴度的改变更有诊断意义。甲状腺功能及甲状腺自身抗体检查:怀疑甲状腺功能亢进或甲状腺炎时应此检查。肿瘤标志物:当疑诊恶性肿瘤发热的患者可进行相关肿瘤标志物的检测。其他:高热患者的肝功能可有异常,如丙氨酸转氨酶升高,一般热退后丙氨酸转氨酶可恢复正常。病毒性肝炎发热时,肝功能可明显异常,丙氨酸转氨酶显著升高。肥达反应可用于伤寒、副伤寒的诊断。2.3.2 仪器检查X线检查:胸部正侧位片对于肺炎、肺结核、肺脓肿及肺部恶性肿瘤的诊断有帮助。骨骼摄片可排除是否患有化脓性骨髓炎等疾病。腹腔或盆腔增强CT:可发现腹腔或盆腔的脓肿及肿瘤。超声心动图:对患有心瓣膜病、先天性心血管畸形或人造瓣膜置换术的患者,有不明原因发热达1周以上,且常为不规则发热,应警惕细菌性心内膜炎的可能。如兼有贫血、周围栓塞现象和心脏杂音出现,就更应考虑本病的诊断。应立即作血培养及进行经胸或食道超声心动图检查。发现心瓣膜上的细菌性赘生物,可明确诊断。经食道心脏超声因避免了胸壁和肺的干扰,能检出更小的的赘生物(<1mm),诊断率更高。双下肢血管多普勒检查:可发现双下肢深静脉是否有血栓形成。核磁共振:对于系统性血管炎所致的FUO的诊断有帮助。大动脉炎的病变多见于主动脉弓及其分支,其次为降主动脉、腹主动脉和肾动脉。核磁共振能显示出受累动脉壁的病变及动脉壁的水肿情况,能够协助判断疾病是否活动。放射性核素成像:放射性核素成像能够在疾病的早期,尚无形态学改变之前检测出局部病理组织的变化。它能够显示病灶的部位及的数目,对于发现临床上没有怀疑部位的病灶有诊断意义。常用的方法有67Ga扫描、铟标记的白细胞及99mTc扫描,可显示体内感染及炎症部位,有助于FUO的诊断。近年来,放射性18氟标记的氟脱氧葡萄糖正电子发射断层照相(18F-FDG PET)及正电子发射断层照相-计算机断层照相(PET/CT)在FUO诊断中的作用正受到重视。18F-FDG被葡萄糖消耗高的组织摄取,能够聚集于恶性组织中,同时也聚集于感染、炎症、自身免疫及肉芽肿性病变部位。与标记的血细胞相比,18F-FDG PET诊断的疾病谱更广,与67Ga扫描相比,其更为敏感。18F-FDG PET排除由炎症引起的发热的阴性预测价值似乎很高。目前有限的几项研究提示,18F-FDG PET显像对25%-69%的FUO患者的最后诊断有帮助,推测其有望在FUO诊断的二线手段中居于核心地位。对非感染性炎性疾病,18F-FDG PET对大血管的血管炎、炎症性肠病、结节病、无痛性亚急性甲状腺炎等的诊断均有帮助。对肿瘤所致FUO的患者,18F-FDG PET能够辅助诊断何杰金氏病、进展期的非何杰金氏淋巴瘤、结直肠癌及肉瘤。18F-FDG PET在FUO的患者的诊断中将来有取代其他的影像学检查(见表3)。表3 FUO患者的影像诊断影像可能的诊断胸部X线结核病、恶性肿瘤、肺孢子菌肺炎腹部或盆腔增强CT脓肿、恶性肿瘤67Ga扫描感染性疾病、恶性肿瘤铟标记的白细胞隐匿性败血症99mTc扫描骨及软组织的急性感染和炎症头颅MRI恶性肿瘤、自身免疫性疾病PET扫描恶性肿瘤、炎症经胸或食道超声心动图细菌性心内膜炎静脉多普勒超声静脉血栓2.3.3 有创检查FUO患者大多通过无创检查的方法能够够明确诊断,但也有相当比例的患者是通过活检才最终确诊的。但若PDCs高度提示的情况下,也鼓励早期进行活检。活组织检查的优越性在于它可明确病变的病理细胞,直接指导临床诊疗。近年来,随着影像学的发展和穿刺器械的改进,使得许多深部组织的活检成为可能,如在超声、X线、CT等引导下,进行肺、肾、肝等脏器的活检逐渐增多。内窥镜的发展使得泌尿生殖系统、消化系统肿瘤检出率增高。在各种手段均未能明确诊断的情况下,必要时可以考虑手术探查。淋巴结活检:浅表淋巴结肿大时,行淋巴结活检有助于明确肿大淋巴结的性质。如坏死性淋巴结炎表现为高热和颈部或其他部位淋巴结的肿痛,淋巴结活检病理见淋巴结灶性坏死可确诊。淋巴瘤表现为发热和无痛性淋巴结肿大,淋巴结活检病理见淋巴瘤细胞可确诊。肌肉或皮肤活检:对于多发性肌炎或皮肌炎的有确定诊断的价值,可选择皮肤或肌电图异常的部位可进活检。腰椎穿刺:对排除中枢神经系统感染和其他脑部疾患引起的发热,如脑膜炎、脑炎、脑出血等有帮助。骨髓穿刺或骨髓活检:主要用于血液系统恶性肿瘤、恶性组织细胞病变等的诊断。骨髓涂片找到特异性的细胞或病原菌可明确诊断。伤寒所致发热时,由于骨髓中的网状内皮细胞吞噬伤寒杆菌较多,伤寒杆菌存在的时间也较长,故骨髓穿刺后进行骨髓培养的阳性率比血培养稍高,可达80%~95%。对血培养阴性或使用过抗菌药物诊断有困难的疑似患者,进行骨髓培养更有助于诊断的确立。颞动脉活检:颞动脉炎患者年龄多大于55岁,除发热外,典型表现为颞部头痛,头皮及颞动脉触痛,间歇性下颌运动障碍等,查体见颞动脉触痛及小结节,血管多普勒超声检查未能确诊者,若伴有血沉明显升高,应做颞动脉活检以明确颞动脉炎的诊断。颞动脉活检是诊断颞动脉炎的可靠手段,特异性100%。选择有触痛或有结节的部位,在局麻下切取长度为2-3cm的颞动脉,作连续病理切片,这是一种安全、方便、可行的方法。但由于颞动脉炎病变呈跳跃分布,后期又受糖皮质激素治疗的影响,活检的阳性率仅为40%-80%。因此,活检阴性不能排除颞动脉炎诊断。支气管镜检查:有咳嗽等呼吸道症状而胸部影像学阴性,PPD检查阳性,未找到肺外结核灶,高度怀疑支气管内膜结核时,应考虑支气管镜检查,该检查是诊断支气管内膜结核最有效和敏感的方法。故对胸片阴性的不明原因长期发热的患者应先作PPD检查,阳性结果如果未找到肺外结核灶者高度怀疑支气管内膜结核,需尽早争取作支气管镜检查。消化内镜检查:怀疑炎症性肠病时应行消化内镜检查。综上所述,FUO诊断的程序如下:详细询问病史和全面查体↓阳性发现→ 进行适当的和特异性的检查↓否↓血细胞计数、电解质、肝功能、血培养、尿分析、尿培养、血沉、PPD试验、胸片↓阳性发现→ 进行适当的和特异性检查↓否腹腔或盆腔增强CT↓初步对FUO进行分类 感染性 尿和痰培养、痰抗酸染色、HIV检测、巨细胞病毒、EB病毒抗体、ASO滴度→诊断明确?→否→经胸或经食道超声心动图、腰椎穿刺、镓67扫描、鼻窦x线或CT 恶性肿瘤→血液系统肿瘤 外周血涂片、血清蛋白电泳→诊断明确?→否→骨髓活检 →非血液系统肿瘤 胸部增强CT、内窥镜检查、骨扫描、镓67扫描→诊断明确?→否→头颅MRI、可疑的皮损或淋巴结活检、肝活检、腹腔镜检查自身免疫性疾病 类风湿因子、抗核抗体→诊断明确?→否→聂动脉活检、淋巴结活检其他 根据病史选择适当的检查图1 FUO诊断的程序
急性上呼吸道感染急性上呼吸道感染是指发生在鼻腔、咽或喉部的急性炎症的总称。常见的病因为病毒和细菌,其中70-80%为病毒所致,细菌可以直接引起上呼吸道感染,也可以于病毒感染后继发出现。常见的病毒有流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、鼻病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒、风疹病毒、麻疹病毒等;常见的细菌为溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、葡萄球菌等。急性上呼吸道感染主要通过含有病毒或细菌的飞沫或者被污染的器具而传播。急性上呼吸道感染一般病情轻、病程短、预后良好。急性上呼吸道感染根据病因的不同可分为以下类型:普通感冒 、病毒性咽炎和喉炎 、疱疹性咽峡炎、咽结膜热 、细菌性咽-扁桃体炎。以上各种类型可能并发急性鼻窦炎、中耳炎、气管-支气管炎、肾小球肾炎、心肌炎、风湿热等。辅助检查:病毒感染时,白细胞总数正常或偏低,淋巴细胞分类偏高;细菌感染时,白细胞总数和中性粒细胞分类增多。细菌性咽-扁桃体炎可通过咽拭子培养来判断细菌类型和药物敏感试验。应用免疫荧光法、酶联免疫吸附法、血清学诊断和病毒分离来判断病毒的类型。由于引起上呼吸道感染的病毒种类多,目前尚无特殊有效的抗病毒药物,因此本病的主要治疗为以下几个方面:保持室内空气流通、休息、多饮水、戒烟。对症处理:应用解热镇痛药、减少鼻咽充血和分泌物的药物。如对乙酰氨基酚、双酚伪麻片等。抗菌药物:如存在细菌感染,可根据病原菌选用抗生素。常用大环内酯类、β-内酰氨类或氟喹诺酮类药物。无细菌感染证据时,不主张常规使用抗菌药物。抗病毒药物治疗:早期应用有一定效果。如利巴韦林、金刚烷胺和金刚乙胺及奥司他韦等。具体用药详见流行性感冒和普通感冒。流行性感冒一、简介流行性感冒(简称流感)是由流行性感冒病毒引起的急性呼吸道传染病。流感病毒分为甲、乙、丙3型,其中甲型流感病毒又分成许多亚型。甲型流感病毒常造成世界性大流行,乙型常引起局部爆发,丙型主要为散发出现。流感病毒主要侵入呼吸道,病毒一般不进入血液,但其毒素对全身器官有广泛的毒性作用。据统计,流感每年的发病率为10%~30%。流感在流行病学上最显著的特点为突然暴发,迅速蔓延,波及面广,具有一定的季节性,我国北方每年流感活动高峰一般均发生在当年11月底至次年的2月底,而南方多发生在冬夏两季。流感一般流行3~4周后会自然停止。.二、临床表现根据临床表现可分为单纯型、肺炎型、中毒型及胃肠型。流感通常急性起病,有畏寒、高热、头痛、头晕、全身酸痛、乏力等中毒症状,可伴有咽痛、流涕、流泪、咳嗽等呼吸道症状。少数病例有食欲减退、腹痛、腹胀、呕吐和腹泻等消化道症状。肺炎型多发生在原有慢性基础疾病者及2岁以下的小儿,特点是在发病后24小时内出现高热、烦躁、呼吸困难、咳血痰和明显发绀。X线胸片可见双肺广泛小结节性浸润影。上述症状可进行性加重,应用抗菌药物无效。病程1周至1个月余,大部分患者可逐渐康复,也可因呼吸循环衰竭在5~10天内死亡。流感一般预后良好,常于短期内自愈,婴幼儿、老年人和合并有慢性基础疾病者预后较差。个别患者可并发副鼻窦炎、中耳炎、喉炎、支气管炎和肺炎等。三、诊断疑似病例:具备流行病学史和相关临床表现。在流行季节,一个单位或地区出现大量上呼吸道感染患者;医院门诊、急诊上呼吸道感染患者明显增加,患者具有上述临床表现,应疑似流感。常规辅助检查可见外周血白细胞总数不高或偏低,淋巴细胞相对增加,重症患者二者均可下降。重症患者胸部X线检查可显示单侧或双侧肺炎,少数可伴有胸腔积液等。确诊病例:疑似病例若经进一步实验室检查阳性,包括病毒抗原、病毒分离及血清学检查等,即诊可为确诊病例。四、治疗1、及早应用抗流感病毒药物:起病1~2天内应用抗流感病毒药物治疗,才能取得最佳疗效。目前抗流感病毒药物包括离子通道M2阻滞剂和神经氨酸酶抑制剂两类。(1)离子通道M2阻滞剂:包括金刚烷胺和金刚乙胺,主要对甲型流感病毒有效。其作用靶点为流感病毒M2蛋白,通过干扰M2离子通道活性,抑制病毒的脱壳。金刚烷胺类药物是治疗甲型流感的首选药物,有效率达70-90%。金刚烷胺的不良反应有神经质、焦虑、注意力不集中和轻微头痛等中枢神经系统副作用,一般在用药后几小时出现,金刚乙胺的毒副作用较小。胃肠道反应主要为恶心和呕吐,停药后可迅速消失。用法和剂量见表1。肾功能不全的患者需要调整金刚烷胺的剂量,当肌酐清除率≦50ml/min时酌情减量,必要时停药,血透对金刚烷胺的清除影响不大,当肌酐清除率、咳嗽、乏力等不良反应的报道。表2 儿童奥司他韦用量(mg)药名体重(kg)≤1516-2324-40>40奥司他韦304560752、加强支持治疗和预防并发症:由于流感多有高热、高消耗,故必须注意休息,多饮水,注意营养,饮食要易于消化。对于儿童和老年患者更应重视,密切观察和监测并发症。若有明确或有充分的证据提示继发细菌感染时,应考虑应用抗生素治疗。常用抗生素包括大环内酯类、β-内酰氨类或氟喹诺酮类药物。3、合理应用对症治疗药物:病程超过2天或无条件应用抗病毒药物时,可对症治疗。如应用解热药、缓解鼻黏膜充血药物及止咳祛痰药物等。儿童忌用阿司匹林或含阿司匹林药物以及其他水杨酸制剂。高龄和脏器功能不全者合并流感,应特别注意重要脏器功能的保护性治疗,如适量吸氧,维持气道通畅,改善心肌供血等。表 3 流感和流感样疾病对症治疗药物可解除的症状药物发热头痛或其他疼痛充血鼻窦压痛流涕流泪咳嗽咽痛镇痛退热药对乙酰氨基酚 √√√√阿司匹林 √√√√布洛芬 √√√√缓解充血药 伪麻黄碱 √√萘甲唑啉 (鼻眼净 ) √√羟甲唑林 √√苯肾上腺素 (新福林 ) √√镇咳药 右美沙芬 √抗组胺药 氯苯那敏 (扑尔敏 ) √√√√苯海拉明√√√√氯雷他定 √√√复方制剂对乙酰氨基酚 /伪麻黄碱 /右美沙芬√√√√√√√√对乙酰氨基酚 /右美沙芬 /氯苯那敏√√√√√√√√注:(1 ) 早期应用药物大多能较快缓解流感症状,对于症状不重者不一定使用上述药物,对年老体弱者应警惕镇痛退热引起出汗过多和虚脱 。(2 ) 儿童忌用阿司匹林 (包括阿司匹林或水杨酸制剂 ),据认为此类药物与流感的肝脏和神经系统并发症,即Reye综合征可能存在相关性。4、中医中药治疗:早期用药,辨证施治,可按辨证分别选择清热、解毒、化湿、扶正、祛邪等不同治则和处方及中成药。五、预防1、隔离患者,流行期间对公共场所加强通风和空气消毒。2、流行期间减少大型集会及集体活动,接触者应戴口罩。3、接种流感疫苗:这是预防流感的主要方法。在流感好发季节,给易感染流感的高危人群和医务人员接种疫苗,流感病毒疫苗接种后须经6~8周才能起免疫预防作用,最佳的接种时间为10月中旬~11月中旬。高危人群包括:年龄>65岁;有慢性呼吸或心血管系统疾病者,>6个月儿童;肾功能障碍者;免疫功能抑制者;妊娠中期以上孕妇等。4、应用抗流感病毒药物:明确或怀疑某部门流感暴发时,对非流感者和未进行疫苗接种的医务人员给予金刚烷胺、金刚乙胺或奥司他韦进行预防性治疗,时间持续2周或流感暴发结束后1周。普通感冒一、简介普通感冒俗称 “伤风”,又称为急性鼻炎或上呼吸道卡他,它是呼吸道受到病毒侵入而引起的轻度、能自限的上呼吸道感染。常发生于寒冷天气或气候突变时,但一年四季均可以发病。本病以散发为主,不会引起暴发或流行。它主要通过空气中飞沫以及接触污染物品传播。造成普通感冒的病毒约有一、二百种,目前已知的主要有鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒等。普通感冒对人体的影响通常只限于呼吸系统,如流涕、鼻塞、咽痛、咳嗽、发热等,一般数天后可痊愈。二、临床表现起病较急,可有受凉、过度疲劳等诱发因素。轻者患者有咽干、喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕、声音嘶哑、咽痛等症状,也可出现味觉迟钝、呼吸不畅等表现,症状严重者出现发热、咳嗽、鼻出血或脓性分泌物等现象。一般5-7天可痊愈。如并发耳咽管炎,可能出现听力减退。体征可见鼻粘膜充血、水肿、异常分泌物和咽部轻度充血。辅助检查白细胞总数不高,淋巴细胞比例升高。若白细胞总数升高,则提示有细菌感染。本病根据临床表现及病毒的分离或血清学检查有助于与流行性感冒相区别(见表4)。 表4 流感与普通感冒的临床症状鉴别种类症状发热头痛全身疼痛疲乏、虚弱鼻塞、喷嚏、咽痛胸部不适及咳嗽并发症普通感冒少见少见轻微轻微常见轻度至中度少见流感典型症状,常为高热(39-40℃)持续3-4天显著常见且严重早期出现,显著,可持续2-3周有时伴有常见,可能严重支气管炎、肺炎,可威胁生命三、治疗1、一般治疗:无并发症的普通感冒患者一般不建议使用药物治疗。患者应注意休息、多饮水、注意营养、饮食要容易消化;注意通风和空气消毒;注意观察有无并发症。2、药物治疗:主要是减轻症状、缩短病程和防止并发症。感冒伴发热、头疼、肌肉酸痛、咳嗽、咽痛者可选择解热镇痛药,同时应用缓解多种感冒症状的复方抗感冒制剂,如新康泰克,康得、复方阿斯匹林(APC)、速效伤风胶囊、快克、感冒通、双氯灭酚、日夜百服宁等。其中最为常用的是复方阿斯匹林(APC)和新康泰克。以鼻塞、流涕等症状为主者,可选用含有盐酸伪麻黄碱和扑尔敏的复方抗感冒制剂。咳嗽不止影响休息者,可服咳必清、可待因等。痰液粘稠者可用必嗽平等化痰药。目前尚无疗效肯定的广谱抗病毒药,故感冒时一般不必使用抗病毒药。对于伴有慢性病的老年人、婴幼儿患者,出现并发症者,如体温和白细胞增高时,则应考虑选用适当的抗菌药物治疗。中医药治疗也是目前比较常用的感冒的治疗方法。中成药有感冒冲剂、板蓝根冲剂、感冒清热颗粒、双黄连口服液、清热解毒口服液、银翘解毒丸等品种,也可采用汤剂治疗。四、预防由于感冒没有特效的治疗药物,而一旦患上感冒会对工作、生活造成一定的影响,所以预防尤为重要。增强抵抗力,防止病原体入侵是预防的关键。主要措施有:(1)平日要注意锻炼身体,合理安排户外活动,以适应环境和气候的变化。(2)衣着要适宜,随气候变化要及时增减,防止受凉或过热。(3)控制、治疗慢性疾患,纠正营养不良。(4)注意室内通风,避免去人多拥挤及空气污浊的公共场所。(5)避免过劳,醉酒等诱发因素。(6)注意个人卫生,勤洗手。
首都医科大学附属北京朝阳医院-北京呼吸疾病研究所 童朝晖、徐莉莉感冒,或称普通感冒,俗称“伤风”,是呼吸道常见病,常为急性自限性。感冒可发生于任何年龄,一个人一年内可有多次发病,一般成人每年可发生2~5次,儿童可有4~8次。感冒大部分由病毒引起,鼻病毒是引起感冒的主要病原体,其余病原体有冠状病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、埃可病毒、柯萨奇病毒和肠道病毒等。感冒全年均可发病,季节交替,冬春气候冷暖变化时更为多见。老人,幼儿,免疫力低下,慢性病患者(慢性鼻窦炎、慢性阻塞性肺病、慢性心肺功能不全者、贫血、结核、糖尿病、慢性肾炎等),过劳,醉酒,月经期,鼻咽过敏者为感冒的高危人群,受凉常常成为发病诱因。,可通过含有病毒的飞沫或被污染的用具传播,多数为散发性。病毒传播的主要途径是接触性传播(手-鼻,手-眼),也可以通过喷嚏的飞沫传播。由于感冒时所感染的病原体不同,其潜伏期也长短各异。一般感冒起病较急,初期有咽干、咽痒或烧灼感,发病同时或数小时后,可有喷嚏、鼻塞、流清水样鼻涕,2~3天后变为粘液性或脓性涕。可伴咽痛,有时由于耳咽管炎使听力减退,也可出现流泪、味觉迟钝、呼吸不畅、声嘶、少量咳嗽等。普通感冒一般无发热及全身症状,或仅有低热、不适、轻度畏寒和头痛。检查可见眼结膜充血,鼻腔粘膜充血、水肿、有分泌物,咽部轻度充血。如无并发症,一般经4~10天可痊愈。感冒的诊断一般根据临床其临床特点:出现鼻塞、流鼻涕、打喷嚏、轻度咽炎和咳嗽等,不伴发热或低热,较少全身症状。因感冒主要由病毒所致,患者外周血白血球一般不高,中性粒细胞多在70%以下,淋巴细胞有所增高。由于病毒种类繁多,一般实验室不易开展病原诊断;而且感冒一般症状轻,病程短,而病毒分离和鉴定需要时间长,以病原诊断作临床诊治的依据则不太可能。对于症状较轻的感冒,一般建议不使用药物治疗,只要适当饮水,注意休息即可。对年老体弱者,发热、头痛、咳嗽等症状较重者或出现并发症者,应卧床休息,忌烟,多饮水,室内保持空气流通,并常需要服药治疗。目前药物治疗主要是对症治疗,可以尽快缓解症状,有利于病情恢复。治疗感冒的药物很多,常用的有新康泰克,康得、复方阿斯匹林(APC)、速效伤风胶囊、快克、感冒通等。其中最为常用的是复方阿斯匹林(APC)和新康泰克。复方阿斯匹林的抗感冒效果良好,其多种剂型也使患者服用比较方便(请按说明书使用)。尤其价格低廉,适合广大普通消费者使用。新康泰克具有缓释技术,一次使用可使血中药物浓度保持12个小时的稳定状态,患者仅需早晚各服一粒即可,该药尤以感冒早期服用效果较好。目前尚无疗效肯定的广谱抗病毒药,故感冒时一般不必使用抗病毒药。目前所选用的吗啉胍、阿糖腺苷、利巴韦林等抗病毒药,对呼吸道病毒的治疗效果尚有争议。普通感冒不需应用抗生素,但对于伴有慢性病的老年人、婴幼儿患者,出现并发症者,如体温和白细胞增高时,则应考虑选用适当的抗生素治疗。中医药治疗也是目前比较常用的感冒的治疗方法。中成药有感冒冲剂、板蓝根冲剂、感冒清热颗粒、双黄连口服液、清热解毒口服液、银翘解毒丸等很多品种,也可采用汤剂治疗。由于感冒没有特效的治疗药物,而一旦患上感冒会对工作、生活造成一定的影响,所以预防尤为重要。增强抵抗力,防止病原体入侵是预防的关键。主要措施有:(1)平日要注意锻炼身体,合理安排户外活动,以适应环境和气候的变化。(2)衣着要适宜,随气候变化要及时增减,防止受凉或过热。(3)控制、治疗慢性疾患,纠正营养不良。(4)注意室内通风,避免去人多拥挤及空气污浊的公共场所。(5)避免过劳,醉酒等诱发因素。(6)注意个人卫生,勤洗手。部分药物有预防感冒的作用。主要有多价细菌疫苗制剂,如气管炎菌苗片,必思添,兰菌净等;免疫增强剂如核酸,卡介苗,胸腺肽等,其疗效仍不肯定。高危人群不但易患感冒,而且感冒后易发生并发症。常见的并发症有:急性眼结膜炎、鼻窦炎、中耳炎、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等,有的可发生风湿热、肾炎、心肌炎等,慢性病患者可出现原有疾病加重或出现相应的并发症,如心功能不全患者出现明显的心衰症状,糖尿病患者出现酮症酸中毒等。如果感冒症状严重或与您平时所患的症状有所不同,或症状已有一周但仍没有痊愈,就需去医院就诊,从而明确是否仅为感冒,还是出现了并发症或患有其他疾病,以便及早给予相应治疗,控制病情。
首都医科大学附属北京朝阳医院北 京 呼 吸 疾 病 研 究 所童朝晖 伍燕兵肺炎链球菌是社区获得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)的最重要致病菌, 同时也是引起中耳炎、副鼻窦炎、脑膜炎的主要致病菌。肺炎链球菌通常寄居于正常人的鼻咽腔,多数不致病,只有少数有毒力。已知有80多个血清型,其主要致病物质为荚膜和溶血素。当机体抵抗力下降时肺炎链球菌常可侵入机体导致患者发病。肺炎链球菌性肺炎旧称大叶性肺炎。每年肺炎链球菌感染导致10万~13.5万人因患肺炎而住院、600万例中耳炎和超过6万例侵袭性病例(包括 3300例脑膜炎)。贫困地区的发病率有着不同的地理分布,每10万人口中出现21例到33例不等。作为被人类最早战胜的病原体之一,同时也是我国医务工作者最熟悉的细菌,许多人对其并不重视。相信多数医生都曾听过这样一句话:“现在抗菌药物使用较普遍的情况下,典型的大叶性肺炎越来越少了”。这句话其实没有错,最起码从影像学的角度讲是正确的。但这种正确的认识却容易使人对肺炎链球菌感染产生轻视的心理,曾经不止一次有人对我们说“你们呼吸科能治的就是肺炎了吧,用点儿抗生素就好了”。但就是在这个抗菌药物满天飞的时代,全球每年仍有有超过100万名儿童因感染肺炎链球菌而死亡。肺炎链球菌感染中容易被忽视的问题,或者说是应该重视的几个问题大致包括耐药问题,初始治疗的选用,并发症的治疗和疫苗的使用。肺炎链球菌耐药问题: 肺炎链球菌作为CAP最重要的致病原之一, 自1967年首次报告了耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)以来,肺炎链球菌对青霉素耐药率的增加已成为全球趋势而倍受国内外学者关注。PRSP的发生率在不同国家甚至在同一国家的不同地区都有显著差异。美国20世纪80年代肺炎链球菌的总青霉素耐药率(耐药+中介)低于5%,均为低水平耐药,90年代初迅速升到17%,目前已经超过30%。最近的ANSORP研究结果显示,亚洲地区肺炎链球菌对青霉素的总耐药率已经高达51.7%,其中,我国周边地区包括日本、韩国、越南等国均超过了60%,个别国家甚至高达90%。 1997年至2000年,我国文献报告的肺炎链球菌对青霉素不敏感(PNSP)[包括青霉素中介(PISP)和PRSP]率仅为8.8%-22.5%。但最近的调查结果显示,PNSP呈快速上升的趋势,已超过40%,并主要以PISP增加为主。2005年中国CHINET细菌耐药性监测结果显示,PNSP约占61%。 2005-2006年我国9家教学医院分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析显示,PNSP发生率为47.5% (PRSP 24.5%, PISP 23%)。儿童患者的PNSP发生率明显高于成人。最新的成人CAP流调结果显示,PNSP仅 20.3%,其中高水平耐药菌株只有2.9%.。比较而言,我国肺炎链球菌对青霉素的耐药率近年虽有增高趋势,但整体上尚处于较低水平。美国、加拿大和英国的研究显示,迄今为止,肺炎链球菌对红霉素的耐药率仍低于30%,而且其耐药主要由 mefA基因介导,M型耐药表型较为常见(对 14、15元环大环内酯类抗生素低水平耐药,而对16元环大环内酯类抗生素、克林霉素和链阳菌素B敏感),因此这些国家的CAP诊疗指南均主张将大环内酯类抗生素作为经验性治疗的一线药物。我国的研究表明,肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的显示出高耐药率。中国细菌耐药监测研究组2003年的调查结果显示,我国肺炎链球菌对红霉素的耐药率已经高达73.3%。最近完成的成人CAP流调中,肺炎链球菌对阿奇霉素的耐药率也高达75.4%。此外,我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药水平也远高于上述各国,由ermB基因介导的内在型耐药(cMLS,对红霉素的耐药水平较高,对林可霉素类和链阳菌素B呈交叉耐药)非常普遍 。这是我国肺炎链球菌有别于其他国家的另一个重要耐药特性 。初始治疗的选用:在肺炎链球菌感染的治疗方面,大剂量的青霉素或氨苄西林对青霉素低度耐药的肺炎链球菌(PISP)感染仍然有效,对青霉素高度耐药的肺炎链球菌(PRSP)感染则可选用头孢噻肟、头孢曲松、新喹诺酮类药物等。我国肺炎链球菌对大环内酯类抗生素有较高的体外耐药率,但体内疗效尚待进一步研究。如何选择初始经验性治疗呢?就CAP而言,北美学者更接受同时覆盖肺炎链球菌和非典型肺炎病原体,如新的大环内酯类抗生素(如阿奇霉素和克拉霉素),我国现行的 CAP诊治指南也将大环内酯类抗生素列为CAP经验性治疗的一线药物之一。对于有基础疾病或DRSP感染危险因素的CAP患者,北美和中国指南推荐用β内酰胺类+大环内酯类,或者单用氟喹喏酮类抗生素(如左氧氟沙星、莫西沙星及加替沙星等)进行治疗。而在欧洲β内酰胺抗生素是首选治疗药物。并发症的处理:肺炎链球菌感染并发症很多,如中耳积液、慢性中耳炎、暂时性失聪或语言迟缓等。甚至出现脑膜炎、心内膜炎、休克等严重并发症。就CAP而言,最常见的并发症是胸膜炎。英国学者Maskell等的一项新研究显示,胸膜感染的致病菌不同于肺炎,治疗时抗菌药物的选择也应有别于肺炎。研究人员对434例胸膜感染患者的胸腔积液进行了细菌学培养和遗传学序列分析。结果显示,在社区获得性感染的致病菌中,约50%为链球菌,20%含厌氧菌。研究提示:胸膜感染的致病菌不同于肺炎,因此治疗也应异于肺炎。治疗社区获得性胸膜感染所用抗菌药物应能覆盖厌氧菌和需氧菌。疫苗的使用:接种肺炎链球菌多价英膜多糖疫苗可减少其感染及携带率。对2岁以下的儿童或老年人等肺炎链球菌感染高危人群推荐使用。《美国医学会杂志》上的一项研究表明,对幼儿进行肺炎球菌疫苗注射由于提供对7种肺炎链球菌的保护作用,也可能有助于减少成年人发生严重肺炎球菌感染的机会。通过在成人中扩大使用23价多糖肺炎疫苗和最近取得许可的针对婴儿和小年龄儿童的结合疫苗,可提高预防肺炎链球菌感染的能力。
许多人对“感冒”的概念并不清楚,存在许多误解。实际上“感冒”、流感(流行性感冒的简称)、上感(上呼吸道感染的简称)的概念是不同的,预防和治疗的方法也不完全一样。感冒和流感虽然都是由病毒感染呼吸道引起的,但它们是两种不同的疾病。流行性感冒,简称流感,是由流感病毒引起的急性呼吸道传染病,发病率较高,易引起暴发性流行或大流行,病原体为甲、乙、丙3种类型流行性感冒病毒,主要通过空气飞沫传播。临床上有急起高热、乏力、全身肌肉酸痛、眼结膜炎明显和轻度呼吸道感染症状,虽有自限性,但老年人及伴有慢性呼吸道疾病、心脏病者易并发肺炎。流感的最主要特点是流行,可引起区域性、全国性,甚至世界性的大流行,因此流行是临床医师诊断流感的主要根据。由于流感病毒尤其是甲型病毒极易变异,因此每一年发生的流感的病毒株,或病毒血清型往往是不同的,一般3年一个流行高峰,发病人数多,全身症状严重,影响健康和劳动能力。在今年十一月份,香港出现副流感四型病毒的流行,造成严重影响。普通感冒,简称感冒,俗称“伤风”,是急性上呼吸道病毒感染中最常见的病种,虽多发于初冬,但任何季节,如春天、夏天也可发生,不同季节的感冒的致病病毒并非完全一样。其主要病原体有鼻病毒,其次为副流感病毒、腺病毒、埃及病毒、柯萨奇病毒以及呼吸道合胞病毒,常易合并细菌感染。普通感冒起病较急,早期症状有咽部干痒或灼热感、喷嚏、鼻塞、流涕,开始为清水样鼻涕,2~3天后变稠;可伴有咽痛;一般无发热及全身症状,或仅有低热、头痛。普通感冒大多为散发性,不引起流行,但冠状病毒感染可引起某些流行。感冒多呈自限性,一般经5~7天痊愈。流感的预防措施主要有:1. 早期发现流感病人、早期就地隔离病人,早期治疗。流行期间应减少大型集会和集体活动;到公共场所应戴口罩,少出入人口密集的地方。每天定时开窗通风,保持室内空气新鲜。2. 药物预防:盐酸金刚烷胺预防甲型流感有一定效果,对乙型流感则无效。所以,在流行早期必须确定流行株的型别,才能对没有保护的人群进行药物预防。3. 疫苗预防:常用的疫苗有减毒疫苗和灭活疫苗两种。减毒疫苗用鼻腔喷雾法,灭活疫苗采用皮下注射法。接种后半年~一年有预防同型流感的作用。但流感病毒的毒株经常变异,因此难以预测本年度流行的病毒类型,只能推测可能是哪种类型,制造疫苗的毒株力求接近流行株。
牛颖梅 童朝晖[摘 要] 近年来,随着免疫抑制患者的增多,侵袭性肺曲霉菌病(IPA)的发病率明显上升。慢性阻塞性肺疾病(COPD)合并IPA的发病亦不断增加。除恶性肿瘤、器官移植外,COPD已成为IPA的第三大易患因素,文献报道有2%的COPD患者死于IPA。尽管一开始有充分的治疗,COPD患者合并IPA的死亡率仍然在80%以上。因此,继发于COPD的IPA应当引起临床医生的高度重视。本文结合文献对COPD合并IPA进行综述。[关键词] 侵袭性肺曲霉菌病;慢性阻塞性肺疾病侵袭性肺曲霉菌病(Invasive pulmonary aspergillosis,IPA)常常继发于免疫受损和移植患者,有着较高的病死率。近年来,继发于慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease,COPD)患者的IPA国内外均有报道,其病死率在80%以上[1],亦有报道[2]认为COPD是IPA的危险因素。临床上治疗时机的延误是主要的死亡原因,另外,在呼吸道标本中发现其他致病微生物是另一个延误治疗的原因,作为内科医生我们要意识到近几年COPD患者中有着较高的IPA发生率,长时间的肺部浸润影和临床上病情的短时间恶化需警惕IPA发生的可能性[3]。1、病原学和流行病学Rapes等于1965年将曲霉菌分为18个群132个菌种和18个变种,其中主要病菌有10种,包括烟曲霉菌、黑曲霉菌、黄曲霉菌、土曲霉菌、米曲霉菌、棒曲霉菌等,而以烟曲霉菌最多见。烟曲霉菌是曲霉菌的主要病原菌,多见于免疫抑制患者自鼻和鼻窦开始的曲霉菌感染。曲霉菌生态适应性强、分布广,是地球上分布最广泛的真菌之一。曲霉菌能产生大量孢子,随气流到处飘荡,在自然界中无处不在。从土壤、水源、实验室,甚至人的痰、粪、皮肤表面、口腔等许多地方都能分离出曲霉菌,医院环境也是曲霉菌适宜生存的地方。对人而言,曲霉菌是条件致病菌,只有当人体免疫功能降低时才可诱发感染。传播方式主要由呼吸道进入人体,因为孢子很小(2.5~3.5 μm),很容易进入鼻窦、支气管和肺泡。COPD合并IPA的流行病学暂时没有确切的数据,但是大量报道显示,COPD患者合并IPA的发病率有逐年增多的趋势,而且,COPD患者合并IPA往往提示预后较差,无论是曲霉菌的感染还是定植都有着较高的死亡率[4]。2、COPD合并IPA的原因及机制COPD患者都有不同程度气道结构的破坏,气道结构的改变更易于细菌的定植,尤其是吸烟的患者[5]。有吸烟史的患者比没有吸烟史的患者有着更高的曲霉菌定植率[6]。有报道显示,COPD患者即使接受短期糖皮质激素的治疗,也会发生致死性的曲霉菌感染[7]。通常情况下,COPD患者在急性加重期需要短期系统的糖皮质激素的治疗,并且收住院,这些患者有感染曲霉菌的高风险性。吞噬细胞作为宿主的防御机制之一,其数量和功能在IPA的发病中具有重要意义。淋巴细胞介导的细胞免疫也发挥作用,近年来发现T淋巴细胞在曲霉菌获得性免疫中起非常重要的作用,而树突状细胞又在调节T淋巴细胞免疫中扮演着重要的角色,它是许多抗感染免疫的起始和调节点,树突状细胞可以通过其产生的不同细胞因子,诱导CD4+T细胞向不同类型的T细胞分化。实验研究表明,中性粒细胞可阻止曲霉菌菌丝的形成,而单核细胞则主要影响分生孢子,吞噬细胞和中性粒细胞功能的降低可以增加曲霉菌感染的风险。糖皮质激素不仅有助于真菌的快速生长,而且还可以改变吞噬细胞、中性粒细胞的吞噬功能,干扰杀死菌丝和孢子的过程[8,9]。有报道称,激素可以使真菌生长的速度提高30%-40%[10]。激素可以通过抑制T淋巴细胞释放炎性介质(INF-α、IL-1、IL-2等),从而使细胞内感染病原体的可能性增加[11]。曲霉菌感染的风险和激素的使用量与时间相关,10 mg/d以下的使用量和累积用量〈700 mg不易有真菌的感染[11,12]。但是Palmer等[13]的研究显示使用激素导致真菌感染的量的阈值水平因人而异。因此一些国外学者认为,COPD患者如果频繁应用激素治疗,不论是吸入还是静脉应用,都有着感染曲霉菌的高风险[3]。COPD患者大多在急性加重期使用抗菌药物,而且许多患者应用抗菌药物时间较长,使细菌不断被抑制或杀死,而真菌得以生长、繁殖,导致菌群失调,真菌感染。COPD患者在出现呼吸衰竭时常常采取有创的医疗措施进行治疗,如气管插管,气管切开、呼吸机应用、导管吸痰等,导致呼吸道机械损伤及外源性污染,也易致真菌感染;而气道的干预,常是危重COPD患者的治疗手段,直接降低了气道局部的抵抗力,更易发生真菌感染;酸碱失衡,CO2潴留以及静脉高营养引起的酸性环境,适宜真菌生长。COPD患者多为老年人,病程迁延,高龄、机体免疫功能低下等因素也增加了真菌感染的可能性。3、COPD合并IPA的临床表现COPD合并IPA无特异性临床表现,除有原发病的症状、体征外,在疾病治疗过程中,尤其是在疾病趋于好转的过程中,出现不明原因的发热、咳嗽、胸痛、咯血、呼吸困难,而且患者既往或者目前正在应用多种广谱抗菌药物、糖皮质激素治疗应考虑合并IPA的可能性。在症状中尤以咯血具有提示性诊断价值。COPD合并IPA的临床表现具有多变性,给早期临床诊断带来困难,常常延误治疗。因此对有发生IPA易患因素,临床上多种治疗无效,出现不能用其它原因解释的意识障碍、出血倾向(如肺出血、消化道出血)、不明原因的肝功能损害、血小板及血红蛋白进行性降低、强有力抗菌药物治疗无效的发热、或出现不明原因发热及无法解释症状的COPD患者,就应考虑到合并IPA的可能性,需要进行实验室检查。4、COPD合并IPA的辅助检查及诊断 胸部X线表现缺乏特异性,通常可以表现为不同形态的肺浸润,以支气管肺炎最常见。多发性局灶性浸润常分布在周围肺野。部分病例表现类似肺栓塞或梗死。大叶肺实变和粟粒状病变亦有所见。并发胸腔积液时则见相应X线征象。胸部CT扫描,特别是高分辨率CT扫描对该病的早期诊断有很大的帮助。典型的表现是肺内多发的结节影,并围绕磨玻璃样的晕环,称之为晕征,它是该病早期的典型影像特征。其病理基础是曲霉菌侵犯结节,造成出血渗出到周围而产生淡薄的晕征。 高分辨率CT有时也可以显示小叶中心结节,一般为直径2~5 mm,还可以显示侵袭性曲霉菌造成的支气管炎征象,小叶间隔线样增厚,密度增高的小叶结节,支气管壁的线样影,类似“树芽征”等。但是,上述征象亦可出现在其它感染性疾病中。此外,亦可发生胸腔积液。纵隔淋巴结肿大少见。诊断的金标准是在组织学标本中发现曲霉菌,但是,这种方法不实用,此种创伤性诊断技术的应用往往受到患者临床严重病情的限制,其阳性率也受到操作者技术水平的影响,而且此种诊断方法的周期通常较长,诊治的延迟和病死率增加明显相关。血培养对曲霉菌没有诊断价值,因为曲霉菌几乎不分离入血。呼吸道分泌物的培养有一些价值,呼吸道的标本可以是痰,也可以是支气管镜取得的标本(如支气管肺泡灌洗液、支气管吸取物、保护性毛刷标本)。痰培养结果敏感性、特异性均较低,此方法可以受到上呼吸道定植曲霉菌或空气中曲霉菌的污染而出现假阳性结果,结果仅供临床参考。培养的主要缺点是周期长,贻误治疗的时机。对标本的直接检查有助于早期诊断,但是这种方法存在争议,因为它的低敏感性[10]。特殊的染色技术可以使准确率达到70%[14]。对流免疫电泳、免疫荧光、补体结合试验可以用来检测曲霉菌抗体,然而,这些试验需要正常的宿主免疫反应,这在免疫抑制的患者中通常是缺少的,临床应用价值甚低。目前正在开展的检测曲霉菌抗原以诊断本病,具有很好的应用前景,如血半乳甘露聚糖抗原测定方法等,在一些欧洲中心血半乳甘露聚糖抗原测定方法已经成为常规检测方法。近年研究表明可以检测在真菌细胞壁普遍存在的一种成分—1,3-β-D-葡聚糖(G-试验),以改善诊断的敏感性[15]。前瞻性研究也表明G-试验在诊断曲霉菌病上是有意义的,尽管其缺乏特异性,因为一些真菌有共同的抗原(如假丝酵母菌属及其它)[15,16]。聚合酶链反应(polymerase chain reaction, PCR)技术已应用于IPA患者的早期诊断上,大多数研究所用的标本是支气管肺泡灌洗液,假阳性率为10%-20%[17,18]。对于血标本,PCR的特异性和敏感性几乎均为70%[19],PCR检测是一种敏感的可以鉴定到种的检测方法。巢式PCR及实时PCR等多种方法已应用于IPA的诊断,通过扩增曲霉菌特异基因片断,达到快速、灵敏和特异的诊断目的。巢式PCR虽较灵敏,但需进行两次PCR增加了污染机会。实时PCR可对曲霉菌DNA进行定量,监测真菌负荷变化,以区分真菌定植与侵袭性感染,污染少,重复性高。在最近一个对30例IPA患者的研究中发现,PCR的敏感性和曲霉菌感染的程度相关[20]。COPD患者合并IPA诊断较难。IPA的诊断需综合考虑危险因素、临床表现和实验室检查结果。美国感染性疾病学会2008年关于曲霉菌病诊治指南和我国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)根据宿主因素、临床标准、微生物标准及组织病理学标准将诊断分为确诊、临床诊断和拟诊三个级别[21,22,23],COPD患者合并IPA诊断也可参照此标准。5、治疗 我国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)的防治策略分为一般预防、靶向预防、拟诊治疗、临床诊断治疗、确诊治疗[21,22]。首先控制基础疾患的诱发因素,提高机体局部和全身免疫能力,如纠正低蛋白血症、改善营养状况、抗贫血、纠正粒细胞减少、停用糖皮质激素或减量、停用抗菌药物或改用针对病原菌的窄谱抗菌药物以及加强医疗器械的消毒。我国侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案)对IPA的治疗原则:传统治疗可用两性霉素(或含脂制剂),危重患者亦可选择伏立康唑或卡泊芬净,必要时可联合2种不同类型的抗真菌药物治疗[21,22]。2008年IDSA关于曲霉菌病诊治指南推荐抗侵袭性曲霉病首选药物为伏立康唑和两性霉素,且伏立康唑优于两性霉素(疗效53%v31%,生存71%v58%)。两性霉素含脂制剂、伊曲康唑、卡泊芬净作为抗侵袭性曲霉的替代治疗用药。泊沙康唑用于抗侵袭性曲霉的预防用药(欧洲已批准)。米卡芬净和阿尼芬净在美国尚未批准用于治疗侵袭性真菌感染。药物的效果和基础疾病的严重程度相关。两性霉素B脂质体与两性霉素B相比具有副作用少的特点,因此临床上可以较大剂量的应用,尤其适用于无法耐受大剂量两性霉素B肾毒性的患者。国际多中心随机研究作了两种不同剂量两性霉素B脂质体治疗IPA疗效的观察,结果表明两种剂量的有效率均大于50%[24]。伊曲康唑通过抑制依赖细胞色素P450的C14脱甲基酶起到抗真菌作用,具有广谱抗真菌活性,常用于IPA的巩固及维持治疗。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药,其体外抗曲霉菌活性较两性霉素B和伊曲康唑更强。Pfaller等将其与两性霉素B和伊曲康唑进行比较,结果显示伏立康唑对98%分离株最小抑菌浓度(MIC)≤1 μg/mL,而两性霉素B和伊曲康唑分别为89%和72%[25]。研究显示,第二代三唑类抗真菌药对IPA的疗效优于两性霉素B,同时可延长患者的生存期[26]。卡泊芬净是广谱抗真菌新药,主要用于治疗顽固性或不能耐受其他治疗的IPA患者,卡泊芬净与其他抗真菌药物合用能起到很好的协同作用。有报道称5-氟胞嘧啶或利福平可以和两性霉素B联合应用治疗IPA,但是由于前两种药物的不良反应,限制了其临床上的应用。另外,免疫调节剂也适用于IPA患者。此外,对COPD患者的积极控制感染,通畅呼吸道,有效的分泌物引流,改善呼吸功能,纠正缺氧和二氧化碳潴留,控制呼吸和心力衰竭等的综合治疗同样重要。6、小结除恶性肿瘤、器官移植外,COPD已成为IPA的第三大易患因素,有2%的COPD患者死于IPA[27]。继发于COPD的IPA应当引起临床医生的高度重视。COPD患者多为长期住院的老年患者,如能作到以下几点,就能减少IPA的发生:① 提高对曲霉菌感染的认识,重视曲霉菌感染的危害;② 合理使用抗菌药物,尽量根据药敏试验选择敏感的窄谱抗菌药物,能用1种抗菌药物达到治疗效果的,不联用抗菌药物;③ 正确合理使用糖皮质激素和免疫抑制剂,严格掌握好激素的应用指征;④ 尽量减少不必要的侵入性操作;⑤ 医务人员严格执行消毒隔离制度,做到勤洗手;⑥ 尽量给予胃肠内营养,避免静脉高营养导致的酸碱失衡。