彭道勇
主任医师
科主任
神经内科王剑锋
主任医师 教授
3.5
神经内科薛惠
主任医师 教授
3.5
神经内科王苏平
主任医师 教授
3.4
神经内科刘毅
副主任医师
3.4
神经内科马舒贝
主任医师
3.4
神经内科王延平
主任医师 教授
3.4
神经内科王翠
主任医师 教授
3.4
神经内科李淑敏
主任医师
3.4
神经内科钟丽珍
主任医师
3.4
赵红
主任医师
3.4
神经内科张秀丽
主任医师
3.3
神经内科赵华
主任医师
3.3
神经内科王璐
主任医师
3.3
神经内科蔺建文
主任医师
3.3
神经内科解丽丽
主任医师
3.3
神经内科李筠
主任医师
3.3
神经内科姜红彦
主任医师
3.3
神经内科赵红玲
主任医师
3.3
神经内科刁剑霞
副主任医师
3.3
孙娜
副主任医师
3.3
神经内科张立梅
副主任医师
3.3
神经内科孙一鸣
副主任医师
3.3
神经内科张立红
主任医师
3.3
神经内科李楠
副主任医师
3.2
神经内科张大伟
副主任医师
3.2
神经内科程政平
副主任医师
3.2
神经内科李芳
副主任医师
3.2
神经内科董薇薇
副主任医师
3.2
神经内科王梓晗
副主任医师
3.2
徐晓琳
主治医师
3.2
神经内科张美娇
主治医师
3.2
神经内科王方
主治医师
3.2
神经内科吴琼
主治医师
3.2
神经内科崔利
主治医师
3.2
神经内科潘心
主治医师
3.2
神经内科李福荣
主治医师
3.2
神经内科张美艳
主治医师
3.2
神经内科储成艳
3.2
神经内科王晓东
3.2
隋晓雯
3.0
您听说过烟雾病吗上周在科内查房,一个43岁年轻小伙因为头痛、说活顿挫、低热7天来诊,查体:神清,问话可达,略有迟疑,找词略有困难,理解力尚好,四肢活动正常,双侧病理征阴性,双下肢肿胀。既往没有特殊病史。这样的的一个病人,我在脑海里反复寻找他的蛛丝马迹,头痛、低热,认知功能可疑下降,未见病理征,既往无特殊病史,定位在皮层功能下降,有低热考虑颅内感染,脑膜刺激征阴性,脑炎吗?脑梗塞吗?顺着这个思路,下级医生立刻做了个腰穿,结果出乎意料,脑压180mmH2O,细胞数正常,糖和氯化物都正常,脑脊液细胞学大致正常,蛋白略增高。这个结果直觉告诉我,颅内感染的可能性下降了,突然发病的提示难道是个血管病?之后的头MRI增强、DWI、头MRA提示这个病人是个急性颞叶脑梗塞,病因是“烟雾病”。这个烟雾病是什么病?烟雾病多发生在亚洲,患病率在50.7/10万,是一种原因不明的、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病,这种颅底异常血管网再脑血管造影图像上形似“烟雾”,故成为烟雾病。烟雾病的病因考虑大量血管平滑肌细胞的异常,家族性的烟雾病染色体具有明显的遗传位点,已明确的基因位点是3p24-p26,8q23,17q25.3。烟雾病的首发症状表现为肌无力、意识障碍、感觉障碍、头痛、言语障碍最为常见,可以是出血型也可是缺血型。目前也有类烟雾病和单侧烟雾病的叫法,往往伴有基础疾病。烟雾病的诊断的金标准是通过脑血管造影进行,并根据造影结果进行分期,目前也增加了按照MRA结果进行分期的标准,根据颈内动脉、大脑中动脉、大脑前动脉、大脑后动脉的闭塞或狭窄情况评分分为1-4期,与DSA结果一致。目前可以利用SPECT进一步评价烟雾病的脑血流动力学情况,对治疗效果和预后评估有重要意义。对于表现缺血症状的患者进行外科血管重建术是有效的,推荐抗血小板聚集药物治疗,但是对于无症状性烟雾病不推荐口服抗血小板药物,因为1/2患者有出血的风险。所以烟雾病患者随访非常必要,脑出血后会有一半的患者在2-20年间再发出血,无症状者有潜在发生脑血管事件的风险。所以对于突然发病的任何年龄段的言语异常、头痛以及类似脑梗塞的症状的人群,一定是进行仔细地检查,做出正确地诊断,才能做到精准施治。
说人上了年纪,身体出现老化迹象,不论是谁,都逃不掉。帕金森病就是与年龄相关的一个老化后的疾病,说的通俗一些90%的帕金森病人是在50岁以上。今天咱就聊一聊如果得了帕金森病,怎么办?首先我们需要了解一下什么是帕金森病(PD),PD是发生在中老年群体的神经系统退行性疾病,主要表现是行动迟缓(慢)、肢体僵硬(僵)、震颤(颤)、姿势和步态异常(不稳)。这些症状在某个病人身上有些表现得重一些,比如:某些人表现出肢体末端抖动、震颤明显,走路慢的不很明显;某些人表现出主要是翻身费力、起身费力、走路缓慢,而偶尔才有紧张后的震颤等等。所以当症状不是非常典型的时候,容易被家人忽视,甚至专业的医生都有可能会在诊断疾病的时候走些弯路。得了帕金森病了怎么办呢?曾经有人问我,王医生,得这个病没法治吧?得了这个病,好不了了吧?从专业角度讲,帕金森病确实不能治愈,但是帕金森病病人可以通过药物治疗、联合心理、康复、外科、中医药等治疗改善病人得慢、僵、颤、不稳的症状,继续日常的不很繁琐的工作和生活,提高病人得生活质量。就如我们周围的老年群体,合并有高血压、糖尿病等慢性病,也是不能治愈,但可以通过服药改善血压、血糖,健康生活。所以在得知自己是PD病人,一定要有个乐观的态度,正确的认识,并树立信心,勇敢面对,战胜疾病。帕金森病人要早发现、早诊断、早治疗,目的就是将PD这个疾病的发展速度控制下来,早期服药达到一个疾病修饰的作用。有的病人服药后不见明显效果就私自停药、有的病人看到药物有效,私自减量,甚至停用,结果出现症状重现甚至快速的进展加重、有些病人说这些药物等我重的时候再吃,我担心我病重的时候再吃这些药物就没作用了等等。总之早期病人的担心各种各样,所以服药的依从性不高。我要提醒各位早期的病人,药物治疗是PD的根本治疗,任何治疗不能替代药物治疗,某些药物还具有延缓疾病进展的作用,所以一定是在医生指导下服用药物,并且每3个月都要面对面与医生沟通,就诊,让医生来帮助你调整服用的药物种类和数量,以期达到较好的治疗效果。 除了药物治疗,饮食和体育锻炼也非常重要。强调的是丰富饮食,多饮水,饮食重富含纤维素类的食物,可帮助PD病人缓解便秘症状;因病人颤、僵的存在,消耗热量会高于普通人群,所以要适当增加营养素的摄入,但是因为某些药物会受饮食影响,所以在具体的服用药物之前,和医生沟通饮食细节也很重要。除此以外,体育锻炼对于PD来讲是必不可少的,比如游泳、跳操、广场舞、太极拳、走步等等,可以增加PD病人的灵活性、改善病人的心境、有助于睡眠,具有一定的治疗作用,延缓疾病的进展,所以每个PD病人根据自己的实际情况制定自己的锻炼计划是必要的,可以让家人监督执行,坚持下去一定会有收获。还有PD病人往往伴有抑郁情绪,病人会比较淡漠,不爱讲话,坐在角落里有时是一动不动。这时候家人陪伴和互动就非常重要,鼓励病人从事力所能及地家务,和他一起参加娱乐项目,外出旅游,一起散步等等,能帮助病人重拾信心,乐观面对疾病,延缓疾病进展。
近年来,由于生物学技术的发展突飞猛进及细胞学治疗的日新月异,干细胞的实验研究研究和临床应用已经成为生命科学及组织工程研究的又一热点。干细胞(stemceu,sc)是一种未分化的细胞,是生物体的起源细胞,干细胞是具有具有自我复制、增殖、自我更新(selfrenew)的能力,及多向分化(multilneagedifferentiation)潜能的一类细胞。若根据分化潜能的大小干细胞可分为三类:第一类称全能干细胞(totipotentstemeells,Tses),是生物的受精卵,它是生物体内所有细胞的祖细胞:第二类是胚胎干细胞(pluripotentstemeellso:embryoniestemcellsEsCs),这种干细胞具有广泛的分化潜能,可分化形成除了胎盘以外的机体所有组织及细胞;第三类是多能干细胞(multipotentstemeells),它是局限于机体某些器官特定部位的干细胞,可以分化成所存在部位的组织细胞。而适龄骨髓中至少有两种多能干细胞,包括造血干细胞(hematoPnietistemcellHsCs)和间充质干细胞(mesenchymalstemeellsMSCs)。MSCs作为一种具有多向分化潜能的干细胞,其可以在体外不同诱导条件下分化为成骨细胞、肌肉细胞、软骨细胞、肌睦、脂肪细胞、甚至跨胚层分化为神经细胞等多种细胞。因此骨髓间充质干细胞具有广泛的临床应用前景。1.间充质干细胞的来源及相关特性。MSCs是继胚胎干细胞之后备受科学及医疗系统关注的来源于适龄骨髓的细胞群,因为这类细胞可以在塑料培养皿的表面贴壁生长而形成纤维细胞样群落,曾被人们称为贴附塑料样细胞,后来因这种细胞存于骨髓基质中而被称为骨髓间充质干细胞。最新研究表明这种干细胞主要存在于成体的结缔组织及器官间质中,目前可以从骨髓、胎盘、脂肪、脐血、肌肉、脐带、牙周质、头皮等多种组织中分离得到,这种干细胞具有自我更新及多向分化潜能最新研[1-4]究表明,间充质干细胞几乎存在于所有的成体组织器官中,目前BrunoPeault实验室从成体的心脏冠脉内膜、肺组织、脑组织、骨髓、小肠内膜等分离出间充质干细胞,并且分析认为这些组织内相关血管是间充质干细胞的储存库,这些细胞具有多向分化的能力,满足间充质干细胞的特性,流室结果符合干细胞鉴定标准,且组织大体切片原位染色可见这些间充质干细胞存在于血管周区域,进一步证实了该实验的结果。间充质干细胞具有的多向分化潜能,在特定的诱导条件下,它们不仅可以分化为骨骼、脂肪组织、软骨组织、肌键等中胚层组织细胞,而且可以分化成内胚层组织细胞,例如心肌细胞、肝细胞,现在研究表明间充质干细胞同样可以向外胚层组织细胞分化,例如神经细胞。日本最新的细胞治疗就包括心肌干细胞治疗多点注射治疗心肌梗死,目前取得较好的效果。目前研究发现这种间充质干细胞不但存在于骨髓中还存在于机体很多组织器官中,如心肌中。但各种MSCs凭借自身的多向分化潜能,及自身稳定的特性,已经被用于临床疾病的治疗研究中。更为重要的是,在相应的实验条件下,自体MSCs可以通过血脑屏障而到达脑的损伤靶区从而治疗神经系统损伤及变形性疾病。之前的实验表明在新生的小鼠脑组织中,内源性自体移植MSCs可以广泛地迁移到发育未成熟的脑组织中,同时相应的检测证明其可以分化成神经元和星形胶质细胞。之后的实验同时证明了注射到大鼠体内的内源性自体骨髓间充质干细胞可以率先迁移到脑的局部缺血区。最近的研究证明了骨髓间充质干细胞对于缺血性脑卒中及闭合性颅脑损伤动物受损的神经功能恢复有显著的促进作用,在这些神经受损的动物模型中,MSCs似乎可以通过分泌功能诱导内源性的脑源性脑室下区细胞(可能是神经干细胞)进一步分化成神经细胞,从而参与受损神经功能恢复过程。骨髓间充质干细胞的分泌功能有营养及支持功能[5-8],可以提供由可溶性因子、细胞表面分子、及细胞外基质组成的营养因子。骨髓间充质干细胞分泌的可溶性物质,其中的粒细胞集落因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、巨噬细胞集落刺激因子、干细胞集落刺激因子、白血病抑制因子、白介素-6、白介素-7、白介素-8、白介素-11、白介素-12、白介素-14、白介素-15等,这些因子可以支持造血干细胞功能,促使造血干细胞干细胞向正常血细胞分化,抑制其向异常细胞分化,从而用于各种治疗造血系统疾病[9-11]。另外骨髓间充质干细胞还能分泌多种神经营养因子,如胶质源性神经营养因子、表皮生长因子、脑源性神经营养因子、神经生长因子、血小板衍生生长因子、睫状神经营养因子、肝细胞生长因子、碱性成纤维组织生长因子促进血管的再生及脑组织的生存与重塑。由于骨髓间充质干细胞的神经修复特性,其在神经系统损伤性疾病中得到了广泛的应用。2.干细胞移植治疗神经系统疾病不同途径的比较。动物实验及部分临床研究已经发现干细胞移植治疗神经系统疾病有很显著的疗效。而干细胞移植有一下几种途径:脑实质内移植、脑脊液内移植、血液内移植。而脑实质内移植可以按移植部位分为:损伤中心移植、对侧脑实质内移植、损伤边缘移植、海马内移植,纹状体内移植等。脑脊液内移植包括:腰穿蛛网膜下腔移植、脑室内移植等。血液内移植包括:静内移植和动脉内移植。以上途径治疗神经系统疾病均获得了显著的疗效。实验研究表明各种移植方法均有其自身的特点。1)脑实质内移植治疗是将移植物定位注射到脑内损伤部位的方法。这种方法的特点是移植物直接进入损伤局部,不受脑脊液脑屏障及血脑屏障的影响。缺点是会造成新的损伤,移植的细胞数量较少。Tate等[12-18]。将来源于胎鼠的神经干细胞分别植入脑损伤后l周的大鼠的损伤中心及纹状体中。1周后发现植入损伤中心的细胞排列在损伤部位周边,而植入纹状体内的细胞则只存活于针道的周围,并且纹状体内的植入细胞存活率显著少于损伤部位。从而认为损伤中心移植明显优于纹状体内移植。Peter等[19]发现移植到双侧皮层海马交界处的神经干细胞能在损伤性鼠脑中存活13周,同时发现损伤同侧的神经干细胞细胞最终可以表达神经元和星形胶质细胞标志,而对侧的神经干细胞最终只表达神经元标志。因此得出移植后干细胞的分化及存活与损伤后内环境改变有关。Erikson[20]等将胎鼠的神经干细胞分别移植到成鼠的纹状体、皮质及海马中,发现被移植的细胞存活并分布到脑内广泛区域,并且最终大部分分化成星形胶质细胞,少量分化为神经元及少突胶质细胞,且分化形成的神经元功能依所在部位不同而不同。进一步说明植入的干细胞存活、迁移、分化与中枢神经系统的内环境有关。2)血液内移植包括静脉及动脉内移植。MiohaolChoPP等[21-24]用骨髓间充质干细胞(1-2×106个)注射给脑损伤24小时后的大鼠,并在移植后1,4,7,14天检测移植细胞的分布情况。他发现在移植后的第7天,损伤半球侧移植细胞存活较对侧明显增多,在第14天时脑内移植细胞数比第7天时明显增多,仍是损伤侧半球内的细胞数明显多于对侧。同时发现静脉注入细胞数多的移植组脑内细胞数明显多于细胞数少的组,这说明了移植细胞具有剂量依赖性,约有1-5%的移植细胞表达在脑实质内。MichaelchoPP等同时在鼠外伤性脑损伤24小时后,将间充质干细胞注入大鼠伤侧颈内动脉。发现在移植后第7天被移植的细胞迁移到脑损伤部位周边,损伤侧移植细胞的数量显著高于对侧,脑内表达移植细胞数占14.5%,表达神经元和星形胶质细胞。在移植后的第14天植入细胞数约26.6%,而90%左右植入细胞分布在受损去及周围,而星形胶质细胞占了绝大多数。这说明了动脉移植优于静脉移植。3)Gene等[25-26]将骨髓间充质干细胞植入胎鼠的侧脑室中,发现12天之后被移植的细胞广泛分布到大脑及小脑。而在海马区及纹状体的被移植细胞部分表达了胶质纤维蛋白,最后分化为星形胶质细胞。神经元相对丰富的区域如嗅球、海马回嗅觉小岛、小脑的颗粒层也聚集了大量的移植细胞,此外在脑干网状上行结构中同时发现了移植细胞,这些细胞最终表达了神经元标记。这更进一步说明了干细胞移植后的存活及趋化作用很大程度上取决于移植区域的内环境,脑室内移植细胞存活率高,这种方法明显优于血液内移植。DouglaS等[27-28]的研究将胚胎干细胞腰穿注射到感染性脊髓运动神经元损伤的蛛网膜下腔中。发现移植4周后移植细胞呈长轴分布于软脊膜上及脊髓中。30%左右的移植细胞存活了1个月以上,在没有损伤的移植组中细胞也是这样分布的,从而认为这种沿脊髓长轴生长的方式反映了脑脊液循环性,而不是广泛性损伤造成的。综上所述,纹状体内移植与静脉内移效果基本相似,但是静脉内移植较纹状体内移植功能障碍改善更加显著。动脉内移植细胞可较广泛存活于损伤中心和周边,并且损伤较脑实质内移植小,移植细胞数及存活率均较高,因此动脉移植较实质内移植对于治疗而言更为适合。脑室内移植细胞分布的更为广泛,远远超过了损伤部位,而脑脊液内移植细胞则相对局限的聚集在损伤部位。中枢系统细胞移植存在很多种途径,目前还没有系统全面的途径确定哪种是最佳的移植方法,还有待进一步的研究比较。3.间充质干细胞在治疗神经系统疾病中的应用神经系统疾病长期以来是困扰医学进步的难题,尤其是对于神经损伤后造成的偏瘫、失语、失明、失聪、失读、失写等种种神经功能的丧失更无法解决,现有的内、外科治疗可以阻止一部分神经损害的扩大及症状的加重,但是对于有些神经损伤治疗效果较差,例如:阿尔茨海默病、帕金森氏病、脑血管病、神经系统变性性疾病、周围神经损伤性疾病、神经系统感染性疾病遗留的后遗症、神经系统代谢性疾病等。很久以前科学家们认为中枢神经系统没有再生能力,所以在此以后很长时期内,人们都认为高等动物出生后一段时间以后、尤其是成年之后神经系统就停止了发育,成熟的神经元是终末细胞,不会进行分裂,即永久细胞。上世纪90年代初,Reolds和weiss等[29]从成年鼠海马齿状回和室管膜下层分离出了“神经干细胞”从此这一传统观点被打破。随之而后Eriksson医生[30]在癌症病人脑内证实了成熟人类脑内存在新生的神经元细胞,从而人们认识到成人脑组织也有自我更新能力。最近的研究同时发现,在遭受神经损伤性刺激或特定的细胞营养因子的存在条件下,成熟人类脑内神经干细胞能够被激活并分化为神经细胞或者胶质细胞,这些细胞帮助损伤部位的修复。这些研究为利用干细胞移植修复神经损伤后新生神经的再生及神经功能的改善提供了有力的理论依据。实验研究表明骨髓间充质干细胞体内分化及体外诱导均可分化成神经样细胞。AziziSA[31]等将人BMSCs植入鼠的纹状体中,发现移植后5~72天均能在脑切片看到供体细胞。这些细胞约有20%左右存活,而且没有发生炎症及排斥反应。KopenGC[32]等同时证明了MSCs移植后在宿主体内具有广泛的分化潜能,可以像神经元分化。体外诱导成神经元:Sanchez等人[33]的研究有了进一步的发现,BMSCs缺乏Scal+和CD34+标志,它们可以在及皮生长因子(EGF)、胎牛血清(FBS)、成纤维细胞生长因子(FGF)、全反式维甲酸(RA)、神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)等诱导物的DMEM培养基中培养最终形成神经元样细胞。Woodbury[34]等也用体外培养BMSCs诱导检测生成神经元,进一步证实了BMSCs向神经元分化的可能性。近年来的研究进一步发现BMSCs在培养神经干细胞的培养基中生成nestin表达的神经元:但是当再与神经干细胞共同培养时,这种nestin阳性表达的BMSCs最终分化成GFAP阳性细胞[35]。从而说明了BMSCs具有向神经细胞各系分化的可能性。4.BMSCs与神经系统损伤及变性性疾病中枢神经系统损伤及变性后不能自然修复。内源性神经干细胞缺乏有效的途径激活并分化成神经细胞,因此对神经缺陷的修复是有限的。以上的实验证实了BMSCs移植后,可在中枢受损、缺血、坏死信号引导下趋化到受损坏死组织并分化成为神经元及胶质细胞,同时分泌的特异性神经递质、神经营养因子,如NGF、BDNF等神经营养因子等可以诱导内源性神经干细胞分化成新的神经元细胞,从而来修复坏死脑组织,重建神经环路,使神经功能得到改善。另外,植入BMSCs可产生一些细胞因子如白细胞介素、巨噬细胞集落刺激因子等,它亦可以通过释放内源性VEGF、VEGFR2而促使缺血区有新生血管生成,对缺血坏死区有支持营养作用。[36-40]以上研究及实验对BMSCs移植治疗神经系统疾病的机制及疗效做出了巨大的贡献,BMSCs移植给神经系统疾病治疗带来了新的曙光,也为基因及生物治疗奠定了基础。5.展望BMSCs来源相对丰富,取材比较方便,增殖能力强,体外扩增迅速,有多向分化潜能,有趋化性,可以长存活,免疫源性低且有良好组织融合性,移植方法简便多样,可以直注入侧脑室、腰穿椎管内注入,也可静脉输入,且均可通过血脑屏障,向脑损伤部位趋化迁移并分化为神经元和胶质细胞,从而修复受损的神经组织,可以分泌多种神经因子促进内源性细胞再生。比来源稀少,取材困难,培养条件苛刻的胚胎干细胞、神经干细胞有明显的优势。更值得指出的是自体BMSCs直接或者转基因扩增后移植到中枢神经系统中,不但解决了细胞来源的问题,而且克服了异体移植的免疫排斥问题和胚胎干细胞移植的伦理学争议。最新实验研究表明BMSCs可以与神经干细胞一样在中枢神经系统内迁移整合。鉴于BMSCs自身特点及优点,这种种子细胞有望成为神经系统生物基因工程治疗的最适载体。随着医学的发展及科学的进步,将转染了治疗基因的BMSCs通过最适方式移植到受损的中枢神经系统中,利用BMSCs分泌的特性可以在移植早起阻止宿主神经元及支持细胞的坏死和调亡;在移植晚期可以利用BMSCs趋化、增殖、分化的特性达到受损部位进行最终的修复。然而哪些分子信号是BMSCs到达损伤部位的趋化因子,哪些因子是诱导其向着不同细胞分化的诱因;BMSCs与微环境之间的互动还是空白;转基因治疗的致癌性及如何避免及临床操作还存在种种有待研究的问题。相信随着研究的进一步深入,BMSCs将会在治疗神经系统疾病发挥至关重要的作用。
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