“凝”,未必都如树脂成琥珀、水滴变雪花般美好,有时,它也会来得不合时宜,比如血液在血管凝成血栓。因此我们需要与之对抗的药物,也就是抗凝药。华法林是抗凝药中重要的一员。它出身不算显赫,但疗效卓越,经久不衰。它既便捷又麻烦,吃起来省事,剂量却必须小心翼翼,如同在钢丝上舞蹈。关于它,有很多有趣的故事。牧草中走出的“耗子药”1921年,一种奇怪的现象在加拿大和美国北部的很多牧场中逐渐蔓延开来。牛羊们突然之间变得非常脆弱,伤口出血之后血液无法正常凝固,一些平素看起来不足以威胁生命的操作,比如阉割或去角,这次却让它们流血不止而死去。奇怪的是,这些牲畜的生活环境和所吃的饲料与往年并没有两样,这让牧场主们百思不得其解。 为揪出离奇事件的元凶,加拿大兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德(Frank Schofield)对此进行了调查。他发现在这一年,天气异常温暖,以至于农场储存的牧草(为豆科草木犀属植物,俗称野苜蓿)发霉腐败,因此推测这些发霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障碍。斯科菲尔德把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子,结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血,而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙,由此证实了自己的猜想。 1940年,化学家卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的物质,并确定了它的结构。这是一种双香豆素类的物质,由两分子香豆素类物质结合而成。 香豆素类物质在植物中非常常见,草木犀的甜美香气就来自这些物质(这也是它被称为“Sweet Clover”(香甜的三叶草)的原因,这种植物其实尝起来是苦的)。单体的香豆素分子本身并不会引起凝血障碍,而当两分子结合在一起形成双香豆素结构时(这也是牧草发霉之后会发生的反应),这种作用就出现了。此后几年中,人们陆续发现了几种分子结构类似的物质。不出所料,它们都具有抗凝血的作用。 这种物质发现以后的最初几年,人们并没有想到把它当做药物使用,倒是把它做成了老鼠药。这或许是因为牧场里牛羊惨死的事件给人们留下了“双香豆素=毒药”的印象。为了让老鼠药的药劲更大,林克对双香豆素进行结构改造,于1948年得到了一种更强效的抗凝物质,并把它命名为华法林。至此,本文的主角正式登场。此后的若干年内,华法林一直被作为老鼠药使用。 老鼠生性警惕,一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉,其他老鼠就不会再碰这种食物,这使得如何让老鼠药长期有效变成了一个难题。不过,据说老鼠吃下华法林后并不会立刻死掉,使健忘的同类难以将华法林和弟兄的死直接挂钩,于是这种鼠药就能保持更长时间有效。因此,在很长时间内,华法林都是颇受欢迎的鼠药,直到现在仍有使用。 老鼠药一类的东西总免不了和自杀扯上点关系,华法林也不例外。1951年,一名失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀。不知是他的幸运还是不幸,这位老兄被送到医院,经过维生素K治疗以后就完全康复了(维生素K可以对抗华法林的作用,下文将会提到)。这个意外事件使得人们发现,这种老鼠药用在人身上意外地还挺安全。而临床上也确实有不少病人需要抗凝血物质来预防血栓形成。于是,人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年,华法林被正式批准用于人体。从此,抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。口服抗凝,独一无二 凝血是一个十分复杂的过程,把这个过程全部背下也曾深深困扰过许多学习生理学的学生(包括我= =)。这个过程由一系列环环相扣的反应构成,常被形象地成为“凝血瀑布”。凝血的关键在于将凝血酶激活,然后凝血酶就可以使纤维蛋白凝块形成。而激活凝血酶就需要多个凝血因子的通力合作。 在众多的凝血因子中,相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。维生素K在体内需要在维生素K环氧化物还原酶的帮助下不断循环利用,而华法林则可以通过抢占维生素K环氧化物还原酶,妨碍这一循环。这样一来,依赖于维生素K的凝血因子们就失去了“靠山”,量和活性都大大降低,血液就变得不容易凝固了。华法林的临床地位相当重要,甚至可说是无可替代。 许多病人由于疾病的原因,血管内容易发生不正常的凝血,也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影响供血,还可能脱落,然后顺着血流栓塞到其他部位——无论哪一种情况都可能很危险,尤其是当它发生在心脏、脑、肺这样非常重要的器官时。这时候就需要抗凝药物帮忙预防血栓。 在华法林上市之前,临床使用的抗凝药物是肝素(人体内原本就有的一种抗凝物质,至今仍在使用),这种药物只能注射,对于需要长期使用的病人而言就显得非常不便。华法林的出现解决了这个问题,吃几片药显然比天天挨针要容易接受得多。而且,在华法林上市后的几十年之内都没有新型的口服抗凝药出现,这也使得它经久不衰。虽然近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝药,如利伐沙班、达比加群,将来可能会逐渐替代华法林的位置。但目前来看,华法林价格便宜,临床使用经验也很多,在未来若干年内仍会是主流。钢丝上的平衡 毫无疑问,华法林是非常有效的药物,只要用上几毫克就足以预防血栓的形成。但它同时也会带来一些麻烦。 华法林的治疗窗比较窄,剂量少了点就达不到预期的效果,而剂量大了点则会增加出血的风险。出血是华法林最常见的副作用,同时也是很危险的副作用,与血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般,必须要小心翼翼保持平衡,才能平安到达治疗目标。更麻烦的是,这个平衡的条件并非一成不变。华法林的药效会受到很多因素的影响而摇摆不定。 一款名为《钢丝英雄》的重力感应游戏大概是这种影响最贴切的注解。在游戏中,玩家控制一个走钢丝的小丑走向钢丝另一端的终点。在钢丝上保持平衡本身就不容易,更要命的是一路上还会遇到许多干扰,比如一只停在平衡杆上的小鸟,或者一阵突然吹来的风,这时候就得赶紧调整才能建立新的平衡。 首先,维生素K的摄入量就是一个问题。维生素K可以减弱甚至完全抵消华法林的作用,而一些食物中富含维生素K,比如菠菜(90克烹调过的菠菜中含维生素K 444.2微克,为一般人每日需要量的555%)、羽衣甘蓝(67g生羽衣甘蓝中含维生素K 547.4微克,为每日需要量的684%)等。这样的食物如果吃得太多,华法林自然不能发挥作用。 除此之外,华法林的药效还受到很多药物的影响。许多药物在人体内都要经过肝脏的代谢转化成无活性的代谢产物再排出体外,华法林也是这样。而药物代谢酶并不是“一对一服务”,许多药物都与华法林共用相同的酶。当它们与华法林在体内并存时,就会与华法林争抢代谢酶,导致华法林代谢变慢,药物浓度升高。此外还有一些药物可以促使代谢酶的合成增加、活性升高,这时候反而会使华法林的浓度和药效降低。这些能影响华法林药效的药物数量相当惊人,而且还包括一些中草药(如人参可降低华法林作用)。 除此之外,人与人之间的基因差异也不能小看。近年来,基因差异造成药效差异的现象逐渐为人们所知,一个新的学科——药物遗传学也因此得以发展。可以影响华法林药效的的基因主要有编码其作用靶点酶的基因和药物代谢酶的基因,它们都有活性高低不等的多种等位基因,携带不同等位基因的人对于华法林的敏感性差别相当大,需要的剂量也各有不同。 面对这样那样数不清的影响因素,把它们一一考虑清楚足够让医生和药师都头疼很久。幸好我们有“以不变应万变”的解决方法——监测疗效,然后调整剂量。华法林的疗效可以由凝血功能直接反映,而凝血功能只要抽血就能检测,相对比较简单。只需要先从用一个较小的剂量开始治疗,然后频繁监测凝血功能,按照结果不断调试,使结果最终趋于平稳。不过即使疗效平稳之后,仍需要定期监测。这样的监测确实有些麻烦,也使华法林作为口服药的便捷打了折扣。但有了它的护航,才使华法林能够在钢丝上尽情舞蹈,成为长盛不衰的抗凝药物。
各位朋友:发现一篇好东东,和大家分享一下:二甲双胍的前世今生 二甲双胍是II型糖尿病治疗的一线药物,可以预防糖尿病引起的大血管和微血管病变,改善高胰岛素血症和胰岛素抵抗、改善血脂代谢,逆转前期糖尿病。但,它当上“一哥”的道路并非一帆风顺。从山羊豆说起 山羊豆(Galega officinalis)是一种原产于欧洲南部和西南亚的豆科多年生草本植物,像其他药用植物一样(如 药用大黄 Rheum officinale),“officinalis”在拉丁语中的含义是“被售卖的药草”。在中世纪,这种植物的地上部分被用来治疗鼠疫、蛇咬、瘴气、排尿困难,甚至还被用来饲养牲畜以增加奶制品产量,“Galega”正是希腊语“gala”(牛奶)和“aigos”(山羊)的组合。在那个时候,人们已经知道用它来治疗多尿——糖尿病的典型症状。 如今山羊豆已经遍布世界各地,它还有“山羊芸香”、“法国紫丁香”、“西班牙三叶草”等许多名字。最初是被当做牧草引进,但人们发现它能使牲畜出现肺水肿、低血压、麻痹等症状甚至死亡,在美国的35个州,它在联邦政府A级有害杂草名单中榜上有名。之所以对牲畜有害,原因是这种植物富含胍类化合物,“胍”是一种含三个氮原子、碱性极强的小分子化合物,作为蛋白质代谢的产物,它还存在于人的尿液中。早在1918年,人们就已经在动物研究中发现它具有降低血糖的作用,无奈由于毒性太大,科学家只得另起炉灶,将目光转向它的类似物,比如,山羊豆碱(galegine)——山羊豆中含量颇丰、毒性较小的一种成分。1927年的一项研究发现,给兔和狗注射较高剂量的山羊豆碱,能使他们出现类似低血糖的症状,随后进行的人体试验验证了这一结论。一时间,一系列胍类衍生物被源源不断地合成出来——双胍类化合物的降糖潜能比胍类更强,安全性也更好,而十烷双胍(Synthalin)被发现耐受性和疗效更好,开始应用于临床。生不逢时 1929年,我们故事的主人公二甲双胍作为双胍家族的小弟弟也来到了人世,但它那点微弱的光芒完全被同时代诞生的巨星——胰岛素——吞没了。胰岛素是人体内惟一能降低血糖、促进血糖利用的活性物质,糖尿病的病因在于胰岛素分泌和(或)作用缺陷,因此使用药物恢复胰岛素水平,促进糖类代谢就成了糖尿病治疗的根本。在它发现的最初十几年,人们一度天真地以为糖尿病问题已经完全解决。在这样的潮流下,二甲双胍只得继续隐姓埋名。三兄弟之争 但是,在对胰岛素的不断研究中,人们发现它问题多多:严重低血糖发生率高、会导致体重增加、使用不便等。第二次世界大战期间,在研究磺胺类药物抗菌作用的同时,人们发现它会引起意外低血糖,这开创了磺脲类口服降糖药的先河,也重新激发了人们在更大范围内研究糖尿病治疗药物的热潮。法国糖尿病学家Jean Sterne被认为是发现二甲双胍作用的关键人物,他首次进行了二甲双胍的人体研究,并给它取名为”Glucophage”(葡萄糖吞噬者,中文商品名“格华止”),一直沿用至今。1957年,Sterne发表了关于二甲双胍的研究论文,几乎同时,关于二甲双胍的兄弟苯乙双胍、丁双胍的研究论文也得到发表。二甲双胍在法国上市,苯乙双胍在美国和北欧国家上市,丁双胍则在德国上市。在最初的竞争中,由于降糖作用较弱,与降糖作用强大的苯乙双胍相比,二甲双胍几乎没有什么竞争力,其应用几乎只限于法国。苯乙双胍在60年代大出风头,但“人无千日好,花无百日红”,美国科学家逐渐发现其导致乳酸酸中毒的风险较高,而这种并发症死亡率较高。70年代末,苯乙双胍几乎完全退出了市场,同属于双胍家族的二甲双胍也受到波及,一度被建议退市,就这样再次陷入被冷落和误解的境地。东山再起苯乙双胍退市之后,Sterne等研究者没有打退堂鼓,仍然坚持进一步探索,随后陆续进行的研究发现,二甲双胍与磺脲类口服降糖药具有完全不同的作用机制——由于分子结构不同,它不会抑制乳酸的释放和氧化,导致的乳酸酸中毒发生率也远远低于它的两个兄弟,只是当时这一顾虑被主观夸大而已。又过了快20年,二甲双胍于1995年才在美国得到了上市许可,此时距离第一篇论文的发表,已经足足过了38年。“每个成功药物的背后,都有一个伟大的试验”, “UKPDS研究”(英国糖尿病前瞻性研究)最终帮助二甲双胍走上了II型糖尿病治疗的第一线。这项研究从1977年开始到1997年结束,之后又随访10年,总共历时30年,不仅是医学史上耗时最长的研究,也是糖尿病治疗领域发展史上一个划时代的里程碑,对糖尿病的防治规范和指南的制定具有极大的影响。在这个试验中,二甲双胍强化治疗被首次证实在降低血糖的同时还具有心血管保护作用,这一效应在超重患者中尤为明显。蛰伏多年的二甲双胍终于可以扬眉吐气了,不仅疗效确切,作为老药它还具有价格低廉的优势,现在已经当仁不让地成为各种糖尿病治疗指南的一线推荐。如2010年版《中国人II型糖尿病防治指南》指出“如果单纯生活方式不能使血糖控制达标,应该开始药物治疗。II型糖尿病药物治疗的首选是二甲双胍”;2012年版《美国糖尿病学会指南》中推荐:所有 II型糖尿病患者一旦诊断明确,则应开始接受生活方式干预并加用二甲双胍。作为糖尿病治疗的一线药物,据估计全世界有1.2亿人在使用它。续写“神化”除了治疗糖尿病之外,二甲双胍在临床中还可常规治疗多囊卵巢综合征(一种困扰育龄期妇女的常见疾病,常伴随胰岛素抵抗)。此外,胰岛素是一种具有生长作用的激素,许多研究发现,II型糖尿病患者的癌症发生风险显著增高,尽管机制不明,但二甲双胍可以降低糖尿病患者的肿瘤风险,或许将来它可以被用来进行癌症预防和治疗。一些研究还发现二甲双胍具有改善非酒精性脂肪肝的症状,预防并治疗常见的致盲疾病葡萄膜炎,降低帕金森病患病率等等潜在的作用。尽管命运跌宕起伏,但是二甲双胍的发现历程再次印证:是金子总会发光。除了糖尿病治疗,也许还会有新的用途。