民间一直都有二甲双胍“伤肾”的说法,甚至有些医生因为患者出现了蛋白尿而停用二甲双胍。那么,二甲双胍到底损害肾脏吗?答案是否定的。 一 药物和肾脏的关系 药物和肾脏的关系大致分为两个方面: 1、药物损害肾脏 药物对肾脏的损伤主要损伤肾小管和肾间质。常见具有肾损害的药物有非甾体类抗炎药(解热镇痛药)、抗菌素(氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等)、造影剂、抗肿瘤药、中药(马兜铃、木通、防己、厚朴、细辛)等,长期或者大量使用可导致肾损害。 2、肾脏影响药物的作用与排泄 肾功能下降后,会影响一些药物的代谢与排泄,导致药物的蓄积和中毒。此外,由于肾衰竭后体内处于酸中毒状态,还会直接影响药物的作用。 那么,二甲双胍和肾脏到底是什么关系呢? 二 乳酸酸中毒 要想了解二甲双胍与肾脏的相互关系,首先要了解乳酸酸中毒。 每1分子葡萄糖能酵解生成2分子丙酮酸及其他代谢产物,丙酮酸主要通过两个途径进一步代谢,一是转化成乙酰辅酶A,再生成ATP(人体的能量);二是在缺氧条件下,通过乳酸脱氢酶生成为乳酸。丙酮酸转变为乳酸的途径是可逆的。 乳酸主要通过以下的方式代谢: ①在有氧条件下,直接分解成二氧化碳和水,并释放能量; ②经糖异生途径生成葡萄糖和糖元,以补充人体对葡萄糖的消耗; ③用于脂肪酸、丙氨酸等物质的合成,参与蛋白质代谢; ④经肾脏排出体外。 其中,前三个方式是乳酸的主要代谢途径,最后一个仅占5%左右。 一旦上述的乳酸清除途径出现问题,都会导致乳酸的蓄积,当血乳酸浓度升高至5mmol/L以上并伴有酸中毒时就称乳酸酸中毒。而血糖过高、严重感染、组织缺氧等,使乳酸产生过多,也会诱发乳酸酸中毒的发生。乳酸酸中毒是一种临床急症,应积极处理。 二甲双胍有一个“同族兄弟”叫苯乙双胍(降糖灵),上世纪60年代人们发现苯乙双胍可导致严重的乳酸酸中毒,因此于70年代将其踢出市场。 调查发现,糖尿病患者使用二甲双胍治疗期间,乳酸酸中毒的发生率平均为6.3/10万/年,和其它降糖药治疗组的7.8/10万/年并没有统计学上的差别。而使用苯乙双胍的发生率为40~64/10万/年,远远高于二甲双胍。这完全是城门失火殃及池鱼,二甲双胍就是因为苯乙双胍背上了“黑锅”。 进一步的研究发现,与苯乙双胍相比,二甲双胍对葡萄糖的氧化无明显的抑制作用,而且也不干预乳酸的转运,因此很少发生乳酸酸中毒。 三 二甲双胍与肾脏的关系 二甲双胍以原形经肾小管排泄,其清除率是肌酐的3.5倍,本身对肾脏没有损害作用,也没有二甲双胍损害肾脏的报道。但是,肾功能严重受损后会造成二甲双胍在体内的蓄积,从而使乳酸酸中毒的风险增加,尽管这个风险实际上是极低的。 轻度的功能下降也可以使用二甲双胍;目前,国内外的最新指南或专家共识,已经将肾功能不全患者使用二甲双胍的限制进一步放宽。 我国最新的专家共识指出,eGFR(估算肾小球滤过率)>60ml/min,不用调整剂量,放心使用;eGFR 45~60ml/min应减量使用;eGFR
二甲双胍具有良好的单药、联合治疗的疗效和安全性证据,以及良好的卫生经济学效益证据。无论对于血糖控制还是糖尿病心血管并发症的预防,均在临床中得到了明确的证实。 二甲双胍自1957年问世以来,已经在国际上使用了近60年,在我国也已有近20年的使用经验。二甲双胍在各种2型糖尿病防治指南中,都处在一线用药的王牌地位,且随着大型研究结果的陆续出炉,二甲双胍的适用范围被进一步扩大,它已经被认可在10岁以上糖尿病儿童中使用,美国的糖尿病学会(ADA)已允许其用于妊娠期高血糖患者,在孕期的安全性级别等同于胰岛素。 2014年我国《二甲双胍临床应用专家共识》发布,规范了其使用方法及药物搭配,并对特殊人群提出了更准确的使用要求。在上篇文章中,我们对二甲双胍除降糖以外的神奇功能,包括改善肠道菌群、降低血脂、降低心血管危险因素,及在肥胖儿童和肥胖妊娠非糖尿病女性中的应用等进行了报道(阅读上文可点击文末“阅读原文”按钮进行阅览),但二甲双胍带来的惊喜远不止这些。近年来,大量研究发现,二甲双胍还有抗衰老和抗癌的“特异功能”: 二甲双胍抗衰老的神奇作用 1.二甲双胍可延长2型糖尿病患者的寿命,甚至长于非糖尿病患者 一项纳入18万人的大规模研究发现,长期服用二甲双胍的2型糖尿病患者的平均寿命可能高于非糖尿病患者,且二甲双胍对非糖尿病患者的健康也有益处。 研究人员对服用二甲双胍和磺脲类药物的2型糖尿病患者的生存情况进行了研究,并将这些患者的预期寿命与匹配的非糖尿病患者进行对比,3组人群在年龄、性别、是否吸烟及其他临床状态等指标上均匹配。结果发现,与非糖尿病患者比较,服用二甲双胍的糖尿病患者个体生存质量得到了明显改善,且预期寿命更高;服用磺脲类药物的个体生存质量却有所降低,其预期寿命亦降低。 该研究领导者克莱格·柯里教授表示:“二甲双胍具有抗癌作用,也可帮助人们抵御心血管疾病的侵扰,还能够降低糖尿病高风险人群的发病率,降低风险效果可达1/3。” 来源:Diabetes Obes Metab, 2014, 16(11):1165-1173. 2.二甲双胍强壮健康细胞,延长细胞寿命 一项来自比利时的研究发现,二甲双胍通过促进细胞中毒性氧分子的释放,从而增加细胞的坚固性及寿命,最终可以缓解机体老化,并延长个体寿命。 通过在秀丽隐杆线虫中关于二甲双胍抗衰老机制的研究发现,随着秀丽隐杆线虫机体的衰老,其个体会慢慢变小,全身褶皱,最后运动能力慢慢降低,但采用二甲双胍干预过的线虫身体尺寸的变小速度和起皱速度明显下降,不仅可减缓衰老速度,而且可以重新恢复至健康的状态。 研究者表示,随着细胞中释放的有害活性氧分子量的减少,会对细胞带来长久的有益影响。在活性氧对细胞产生毒害之前,细胞通常会有效利用活性氧颗粒,而二甲双胍往往可以导致细胞中有害活性氧略微增加,使得细胞变得更加强壮,且延长健康细胞的寿命。 来源:Proc NatlAcadSci USA,2014,111(24): E2501-E2509. 3.二甲双胍或成抗衰老药物 来自伦敦大学学院的研究人员将线虫与大肠杆菌共培养,并检测了二甲双胍对于这些线虫的影响,结果发现,只有当共培养的大肠杆菌对药物敏感时,应用二甲双胍处理的线虫才会更长寿。 整个研究中,采用二甲双胍处理的时间共为6天,约为线虫正常寿命的1/3,其或是通过改变生存在线虫体内细菌的新陈代谢,转而限制线虫宿主获取营养物发挥作用,从而获得了与限制饮食相似的效应。 来源:Cell,2013,153(1):228-239. 4.二甲双胍可促进小鼠的健康,延长其寿命 一项发表于《Nature Communications》的研究显示,在中年时定时给予小剂量的二甲双胍,可促进小鼠的健康,延长其寿命,然而更大剂量的二甲双胍则会缩短它们的寿命。 该研究小组分别对0.1%和1.0%两种剂量进行测试,结果表明,相较没有服用二甲双胍组,服用0.1%剂量组生存期延长约6%,但服用1.0%剂量组寿命平均缩短了超过14%,后者可能是由于肾功能衰竭所导致的,而服用0.1%剂量组似乎没有对肾脏造成任何影响。 研究表明,二甲双胍似乎促进了小鼠利用脂肪生成能量的效率,随着小鼠年龄增长,二甲双胍还帮助机体维持体重,这一特征与生存期延长有关。二甲双胍还预防了代谢综合征的发生,并似乎在小鼠体内发挥出抗氧化效应。 该研究领导者Rafael de Cabo表示:“衰老是代谢综合征和糖尿病背后的一个驱动力。鉴于临床证实二甲双胍能减轻这些疾病的症状,减少患癌风险,我们认为它可能是一个很好的候选药物,可以用来研究其对于健康及寿命的更广泛影响。” 来源:Nat Commun,2013,4:2192. 5.二甲双胍抗衰老临床试验或启动 美国纽约阿尔伯特·爱因斯坦医学院的科学家Nir Barzilai教授准备向FDA提交申请,希望开展临床试验研究二甲双胍抗衰老的效果。FDA对这一提议表示欢迎,认为这一思路值得考虑。 该研究对象将主要包括癌症、心脏病和认知功能障碍的患者,且需未合并2型糖尿病,因为糖尿病患者可能本来就可以服用这种药物,即使有效也说明不了问题。此项目计划连续5年跟踪3000名70岁以上的老人。目前,主要的障碍是缺乏资金,其经费需要5000万美元。 华盛顿大学的Matt Kaeberlein认为,Barzilai的研究计划是合理的。虽然动物实验中发现,其他药物的抗衰老效应更强,但是二甲双胍长期的临床应用历史是重要的基础。如果获批,这将是首个抗衰老药物在人类中的临床试验。 来源:英国《每日邮报》网站 二甲双胍抗癌的神奇作用 1.二甲双胍的抗癌作用 日本冈山大学免疫学系的研究人员在《美国国家科学院院刊》发表的研究证明,二甲双胍通过增加肿瘤CD8+浸润淋巴细胞(TILs)数量,阻止CD8+TILs因凋亡而减少,表现出抗癌效应。 TILs是一种特殊的肿瘤攻击性免疫细胞,这种细胞能直接攻击肿瘤细胞,数量与患者生存率密切相关,数量多能避免免疫反应导致的凋亡,这可能是二甲双胍抗癌的细胞学基础。 这一研究提示,二甲双胍配合各种抗癌症免疫治疗或许能产生意外的效果。 来源:Proc NatlAcadSci USA,2015,112(6):1809-1814. 2.“神药”二甲双胍抑制胰腺癌进展 来自麻省总医院的研究人员发现了糖尿病治疗药物二甲双胍抑制胰腺癌进展的新机制。 在该项研究中,首先,研究人员发现对于服用二甲双胍进行治疗的超重或肥胖患者来说,其肿瘤样本中一种细胞外基质成分——透明质酸的含量比未服用二甲双胍的患者少30%。在胰腺癌肥胖小鼠模型中,二甲双胍治疗也能够降低透明质酸和1型胶原的表达,同时激活的胰腺星状细胞(PSC)也更少。研究人员利用培养的细胞进行研究发现,二甲双胍能够抑制PSC用于合成透明质酸和1型胶原的信号通路,同时还会阻止肿瘤相关巨噬细胞的募集。 研究人员表示,深入理解二甲双胍抑制癌症进展的机制能够帮助发现潜在生物学标记物,帮助癌症患者更好地选择药物。 来源:PLoS One, 2015, 10(12): e0141392. 3.二甲双胍抑制食道癌机制已探明 汕头大学医学院教授张灏带领的课题组发现了抗糖尿病药物二甲双胍对人类食道癌的作用机制,并进行了临床前研究。 课题组在分子、细胞、整体(动物模型)和患者标本等多个水平详细阐述了相关的科学问题。结果发现,二甲双胍可选择性地抑制食道鳞状细胞癌细胞的生长,除能诱导凋亡性细胞死亡和抑制细胞增殖外,还能诱发自噬。而通过药物或基因水平抑制自噬,可使肿瘤细胞对二甲双胍诱导的凋亡性死亡更加敏感。 二甲双胍治疗使Stat3通路特别是Stat3-Bcl2-Beclin1网络信号通路失活,促进细胞凋亡和自噬之间的串扰,形成了二甲双胍对肿瘤的生长抑制。 来源:Cell Death Dis, 2014, 5: e1088. 4.二甲双胍对肝癌有抑制作用 中国工程院院士王红阳教授带领第二军医大学、上海交通大学医学院等科研人员研究发现,二甲双胍对肝癌具有抑制作用。相关研究论文以封面文章的形式发表于国际肿瘤学领域刊物《临床癌症研究》杂志上。 该研究对273例肝癌患者的样本分析发现,肝癌细胞中蛋白激酶(AMPK)的活性降低,且低水平AMPK活性与患者预后差相关。二甲双胍可激活肝癌细胞中的AMPK,抑制细胞增殖,降低其体内成瘤能力。科研人员解析了这一作用的分子机制,即二甲双胍通过激活AMPK发挥抑制转录因子NF-KB信号通路活性的作用。 该研究揭示,二甲双胍在治疗肝细胞癌方面具有极大的潜力。 来源:Clin Cancer Res, 2013, 19(19): 5372-5380. 5. 二甲双胍可显著降低2型糖尿病人群肾癌风险 一项关于二甲双胍对2型糖尿病患者肾癌风险影响的研究中,共纳入了年龄≥40岁的2型糖尿病患者171753名,均正在使用或既往使用过二甲双胍(二甲双胍使用组),另选取服用其他降糖药物的患者75499名作为对照组,对参与者随访6个月。 研究结果显示,随访期间二甲双胍使用组和对照组分别出现了917例和824例肾癌,各自的发生率分别为80.09/100,000人年和90.30/100,000人年。与对照组相比,二甲双胍使用组可显著降低肾癌风险(HR=0.279,95%CI:0.254~0.307);根据二甲双胍使用时间分为<14.5个月、14.5~45.8个月、>45.8个月3个亚组,与对照组相比,肾癌风险分别为HR=0.598(95%CI:0.535~0.668)、0.279(95%CI:0.243~0.321)、0.104(95%CI:0.088~0.124)。 亚组分析显示,无论男女及有无联合其他降糖药物,使用二甲双胍均可降低肾癌风险。 来源:Eur J Cancer, 2016, 52:19-25. 之前人们担心肾功能严重损伤的患者会形成二甲双胍在体内大量蓄积的现象,从而造成乳酸酸中毒的风险增加。然而,越来越多的研究发现,在肾功能轻中度受损的2型糖尿病患者人群中,使用二甲双胍者和停用二甲双胍者相比,继续使用组的尿蛋白和血肌酐水平有降低的趋势,意味着肾功能有好转,其原因可能与使用二甲双胍后血糖明显下降、血糖波动减少、体重下降等因素相关,最终这些患者通过加用二甲双胍延长了寿命,并改善了生活质量。 二甲双胍不仅在降糖药物中占据绝对“一哥”的地位,而且在其他多个方面均表现出了让人惊喜的效果,并可能给我们更多惊喜。二甲双胍不仅可以单打独斗,还能与其他几乎所有类型的降糖药物联合作战并取得“1+1>2”的协同效应。 二甲双胍这个王牌老药的地位在未来的20年,甚至可能50年内都无法被逾越。
二甲双胍自问世以来,已被使用了60年,而作为2型糖尿病的一线治疗药物,几乎没有哪种降糖药敢轻易挑战它的地位。但就是这个“年过半百”的老药,也在不断更新自己的价值——近年来的研究发现二甲双胍可能还有抗衰老,抗癌等作用。此次美国糖尿病学会(ADA)年会上,也发表了多项二甲双胍的最新临床研究,小编精心挑选了五项研究,供大家参考。 二甲双胍与DPP-4/ SGLT-2抑制剂强强联合,益处多多 虽然二甲双胍是2型糖尿病的首选治疗药物,但也有不宜使用或治疗效果不佳的情况,此时该与何类药物联用效果更好呢?一项研究结果显示:二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4I) 及钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2I)与二甲双胍联用能改善血糖控制,降低血压和体重,且不增加低血糖的风险。 这项meta分析比较了对于单用二甲双胍效果不好的2型糖尿病患者,使用二甲双胍+DPP-4抑制剂+ SGLT-2抑制剂的三药联合治疗,与其他五种两药联合治疗方式(二甲双胍分别联合DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、GLP-1R激动剂,噻唑烷二酮类(TZD),或磺酰脲类(SU)的治疗效果的差异。结果发现:三药联合与两药联合方案相比,能够显著降低糖化血红蛋白,并且有更显著的降体重效果;二甲双胍联用DPP-4I / SGLT-2I比联用SU,能显著降低收缩压。在低血糖事件发生率上,三药联合导致低血糖的几率与安慰剂组无显著差异。 二甲双胍联合胰岛素对1型糖尿病的作用 有两项研究涉及1型糖尿病: 1,胰岛素联用二甲双胍并不能降低成年1型糖尿病患者的糖化血红蛋白,但能维持1型糖尿病患者的体重指数(BMI)。 该研究共纳入987名18岁以上的1型糖尿病患者,分为胰岛素联合二甲双胍组(N=90)和单用胰岛素组(N=897),比较两组的治疗效果。治疗前,与胰岛素组相比,服用二甲双胍的患者高脂血症发生率更高,而且有较高的BMI指数。经过1年的随访后发现:两组糖化血红蛋白均有改善,无显著差异;联用二甲双胍的患者BMI无明显改变,而胰岛素组的患者的BMI却有明显增加。 2,对于超重型1型糖尿病的青少年患者,二甲双胍能改善其对胰岛素的敏感性,增加葡萄糖清除率。 该研究共纳入7家儿童糖尿病中心的37位超重青少年,平均年龄15.7岁,平均病程7.0年,平均HbA1c为8.8%,平均BMI百分位数为P97,平均总胰岛素剂量1.1U/ kg /d),这些青少年在基线时间和第13周进行了2小时的80 mU/m2/min的“高胰岛素-正常血糖钳夹技术”和骨密度扫描。13周后,在二甲双胍组中观察到葡萄糖输注率的显著改善(胰岛素敏感性高→葡萄糖清除率高→要使血糖浓度维持在正常水平,相应的葡萄糖灌注率就会高),由此说明胰岛素敏感度增加。 二甲双胍不会增加乳酸性酸中毒风险 乳酸酸中毒被认为是二甲双胍罕见却非常危险的副作用之一,然而没有研究数据显示乳酸酸中毒的发生风险究竟有多大?与服用二甲双胍真的有关系吗? 一项最新的病例对照研究纳入欧登塞大学附属医院一年中入院的10652名2型糖尿病患者,患者入院前90天内服用二甲双胍被定义为二甲双胍组,否则为对照组。结果发现,这些患者中共有163位患者是因乳酸性酸中毒入院,其中服用二甲双胍组与对照组相比,因乳酸酸中毒入院人数的比值比为0.69。由此可知,服用二甲双胍不会增加2型糖尿病患者发生乳酸酸中毒的风险。 二甲双胍可降低神经退行性疾病风险 一项纵向回顾性研究结果表明,二甲双胍对包括阿尔茨海默病和帕金森病在内的神经退行性疾病,具有长期的保护作用。 研究纳入年龄>50岁、接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者,探讨二甲双胍的服用时长对神经退行性疾病的影响。结果发现,与没有服用过二甲双胍的研究对象相比,服用1年,2年,2至4年,和4年以上二甲双胍的对象的神经退行性疾病的发病风险分别为增加7%,降低29%,降低41%,和降低84%。 由此可知,长期服用二甲双胍为神经退行性疾病发病的保护因素,但服用二甲双胍不足两年则不会有显著影响。