张百江
主任医师 研究员
外科主任
胸外科郭洪波
主任医师 副教授
3.9
胸外科王国范
主任医师 研究员
3.7
胸外科赵东波
主任医师 副教授
3.7
胸外科杨文锋
主任医师
3.7
胸外科张利民
主任医师 研究员
3.6
胸外科张兴国
主任医师 研究员
3.6
胸外科宋平平
主任医师
3.6
胸外科张永明
副主任医师
3.5
胸外科罗景玉
副主任医师
3.5
董印军
副主任医师
3.5
胸外科刘希斌
副主任医师
3.5
胸外科孙健
副主任医师
3.5
胸外科李波波
副主任医师
3.5
胸外科刘曙光
主治医师
3.4
胸外科滑峰
主治医师
3.4
胸外科刘杰
主治医师
3.4
胸外科李辉
主治医师
3.4
胸外科郝少雨
主治医师
3.4
胸外科王振丹
主治医师
3.4
韩露
医师
3.4
胸外科赵晓明
医师
3.4
胸外科邵为朋
医师
3.4
胸外科吕国升
医师
3.4
类癌,从名称理解,好像有种“另类”的感觉。的确,它属于癌中的“非主流”,就像外语系里的“小语种”,相关的专业知识有些晦涩难懂,加上发病率不高,目前也没有高级别的循证医学证据,不管是同行之间的学术探讨,还是医患双方关于病情的沟通交流都存在不同程度的困扰。首先看一个病例,患者女性,54岁,自2023年初“阳过”后一直感觉乏力,面部和颈部常有皮肤发红、发烫的感觉,稍一活动即感觉喘憋并出汗,曾到多家医院就诊,外院胸部CT报告:“双肺纹理粗乱,左肺下叶见直径约1.3cm的实性结节,边缘光滑,密度不均”,诊断“肺良性肿瘤,更年期,新冠后遗症?”,为进一步诊疗,患者预约了我的门诊。由于病程较长,患者很焦虑,一直不停诉说自己的不适,经查体并未发现异常,进一步确认月经史,确实难以排除“更年期”症状,但查阅外院CT时引起了我的重视:1.只做了胸部平扫CT,实性肺结节如果没有强化和薄层扫描,单纯根据大体形态表现容易误诊;2.结合患者近半年来的症状与CT发现的“肺结节”,是两种病,还是可以用一种病解释?这里要谈到一项临床诊断的基本原则,如果患者的病情、检查综合起来能用一种病解释,就要首先考虑到该病的可能。随后患者从门诊入院,进一步做了强化CT和PET-CT检查,经科室术前讨论,推翻了先前良性肿瘤的诊断,最终经手术治疗,病理证实为“不典型类癌”。非常幸运的是,患者经历了半年之久的病痛折磨,分期仍属于早期,术中清扫的淋巴结病理也未检出转移。虽然这个病案的病理是不典型类癌,但实际上却是典型的“类癌”病例,不是“绕口令”,而是涉及类癌特有的一组临床症候群,称为“类癌综合征”,属于副癌综合征的一种,特点如下:1.类癌综合征对应的全身性症状与肺肿瘤是关联的,本例患者看似不相干的“更年期”症状实际是由肺结节导致的,所以,类癌综合征的存在有助于对肺结节的良恶性鉴别;2.这一系列症状并非因肿瘤扩散或转移引起,而是由于肿瘤分泌了一些物质而引起。所以,副癌综合征还有个更贴切的叫法——伴癌综合征,“伴随”肿瘤而发生。3.既然和扩散转移无关,那么早期肿瘤也可以出现类癌综合征。像本例患者,手术后1个月门诊复查,那些酷似“更年期”的症状都奇迹般地消失了。不过,在临床工作中,更多患者可能不那么典型,甚至可以没有任何症状,仅仅表现为“肺结节”,那么临床上有哪些蛛丝马迹可帮助我们辨别类癌呢?一、类癌的分类——从病理起源理解“类癌综合征”1.类癌是笼统的概括性命名,狭义上的类癌指典型类癌和不典型类癌两种;而广义上分四种类型:类癌、不典型类癌、小细胞癌和大细胞神经内分泌癌,合起来统称为神经内分泌肿瘤(癌)。2.类癌不仅可发生于呼吸系统(肺或呼吸道),全身其他系统或脏器均可发病,癌瘤起源于神经内分泌细胞,在人体呼吸道内,正常的神经内分泌细胞可以调节肺的通气与换气,气道的收缩与舒张,同时可以感知肺泡或血液内的氧、二氧化碳浓度与分压。癌变后会释放大量激素类物质入血,作用于全身各个部位和器官出现明显症状,比如消化系统(腹泻、腹痛等),内分泌系统(血糖升高、皮肤变黑等),心血管系统(心慌、心衰或高血压等)等。3.呼吸道类癌对应的激素类物质,一种是5羟色胺(5-HT,也称血清素),前面例举的患者就属于此类;另一种物质学名叫促肾上腺皮质激素(ACTH),患者会出现典型的库欣氏综合征表现。二、类癌的临床特征与诊断——强调尽早定性&确切分类!类癌和神经内分泌肿瘤都是笼统的叫法,既包含首诊就可能转移的小细胞,也有长期惰性生长的典型类癌,对应的处理策略肯定是不一样的,不可“张冠李戴”。因此,除了强调尽早定性诊断外,还要确切分类!不管哪种肿瘤,最确切的诊断手段是穿刺或气管镜活检明确病理。四种类型中,小细胞癌预后最差,但临床较常见,往往较早出现转移灶,有特异的肿瘤标志物,影像和病理也非常典型;除了小细胞,其他三类神经内分泌癌的发病率均较低,预后也有很大差别,比如典型类癌预后最好,肿瘤生长缓慢,罕见转移;不典型类癌预后稍差,但一部分也可以通过手术或辅助治疗治愈;大细胞神经内分泌癌对治疗不敏感,预后也是这三类中最差的。需要强调的是,多数类癌的影像并不典型,病理诊断以及分类对病灶的取材以及病理技术水平要求较高,一定程度上容易造成治疗上的延误。复习我们既往手术过的病例,穿刺标本或术中快速,与最终的石蜡病理比较,类癌诊断的符合率约76.3%,而确切分类的一致率仅19.1%。临床上类癌的确切诊断,往往需要石蜡切片,并综合常规HE染色、特殊染色和免疫组化的多项指标才能“拍板”!由此可以解释为什么绝大多数关于类癌的临床资料都是回顾性分析,而且很难开展高质量的前瞻性研究。尽管如此,我们依旧可以通过总结肺类癌的临床特征和发病规律,找到共性特点,帮助我们做出正确决策,列举如下:1.一是必检项目:多数类癌患者首诊时仅表现为查体发现的肺结节,缺乏特异性症状,强调两项必做的检查——强化CT和PET-CT。注意CT必须强化。类癌结节通常缺乏典型的毛刺、分叶、胸膜凹陷等征象,大多数边缘清晰、光滑,类圆形或圆形(大细胞神经内分泌癌可以显示为不规则形态),甚至可以有钙化,平扫CT容易误诊为良性结节,但这些良性特征的“伪装”在联合强化CT和PET-CT检查后会露出马脚,比如典型类癌和一部分不典型类癌CT强化后提示富血供肿瘤,而PET-CT往往显示示踪剂FDG低代谢或无代谢。对比之下,绝大多数肺鳞癌和腺癌,CT表现为不均匀的中等程度强化(20-60HU),PET往往提示示踪剂高代谢。2.二看人群特征:女性、年轻、不吸烟的患者,典型类癌多见;大细胞癌多半会“瞄上”中老年男性、特别是重度吸烟患者;不典型类癌的发病人群规律尚不明确。3.三看位置大小:若肿瘤位于呼吸道或肺的中央区(中央型肿瘤),多半属于典型类癌;外周型的类癌缺乏规律性。直径<2cm的绝大多数属于典型类癌,>2cm的多数为不典型类癌。三、类癌的治疗——分类施治,因“型”定策;除小细胞癌以外,绝大多数神经内分泌肿瘤对放化疗均不敏感;即使现在如火如荼的免疫治疗(PD-1、PD-L1单抗),也未能发现可靠的疗效。在为数不多的针对类癌的基因研究中,发现RET突变可能为甲状腺髓样癌(也是一种神经内分泌癌)的致病基因,现有的研究结果还提示RET可能与家族发病的遗传倾向有关,但针对肺类癌的治疗靶点迄今尚无突破性进展。综上,针对除了小细胞癌以外的类型,治疗原则如下:1.由于对放化疗不敏感,缺乏有效的靶向药物和可靠的免疫疗效,早期或部分进展期(III期)肺类癌,手术是唯一有效的治疗方法,手术适应症可适当放宽,特别是对合并类癌综合征的患者,能缓解相关症状,并改善患者的生活质量。2.不建议对可手术切除的类癌进行手术前的新辅助治疗,否则,新辅助治疗过程中可能会出现肿瘤进展而变成无法切除的肿瘤,最终延误治疗时机。3.类癌的术式选择与原则:典型类癌具有惰性生长的特点,预后非常好,手术应尽量多保留肺组织,比如对于中心型的病灶,尽量保留肺叶,采用支气管袖状切除重建代替全肺切除或联合肺叶切除;周围型的病灶,可以考虑肺段切除替代肺叶切除。而对于不典型类癌和大细胞癌,要坚持“一次到位、决不姑息”的手术原则,以肺叶为标准切除单元,必要时适当扩大切除范围,同时,辅以系统清扫淋巴结以提高疗效。四、简要总结:1.类癌是一类癌的统称,广义上指神经内分泌肿瘤(癌)。2.类癌综合征特指因肿瘤分泌的物质导致一系列全身症状,并非肿瘤已扩散或转移,早期肿瘤也可以伴发。3.除了小细胞癌,绝大多数类癌的临床表现和影像不典型,疾病初期可以表现为单发肺结节,容易漏诊、误诊或治疗延误。4.借助临床特征有助于识别类癌和细分类型:一是必检项目;二看人群特征,三看位置大小。5.分类施治,因“型”定策;对可手术病例,要合理选择术式与手术方案!
经常有患者问,为什么同样是肺结节,最后也经手术病理证实都是肺癌,但有的患者做了楔形切除,有的做了肺段切除,更多的患者则切了肺叶,楔形切除也能像肺叶一样达到根治吗?梳理这些患者问题的关键点,第一,手术方式的选择,做楔形切除是不是合适?第二,做了楔形手术担心会不会更容易复发?虽然都是罹患肺结节,但不同个体的情况肯定不一样,这是外科手术必须面对的个体化,如何选择合适的治疗,需要根据对肺肿瘤生物学行为的辨析,通过个体化诊疗针对患者个体采用量身定制的手术方案,这也是精准治疗的理念和精髓;回顾肿瘤外科发展史,大多数癌种都经历了大范围切除--标准范围术式(不同阶段各异)--保全脏器或保全脏器功能的发展史。那种“无问西东,一刀切之”的时代已经过去了,现在是兼顾根治性与安全性、脏器功能与生活质量的时代,甚至某些部位的手术还要追求美容效果,以及生理和心理的满足,比如能非常自信地参加各种社交活动,外出旅游等。这一点对发病越来越趋于年轻化的患者非常重要。那么哪些肺结节适合做楔形切除呢?上期我们回顾了亚肺叶探索之路,解读了JCOG系列研究,再次强调,虽然网络上有大量国内外针对亚肺叶的研究资料,但从试验设计的严谨性,临床资料的完整性以及严格的术后随访等方面考量,绝大多数研究要么样本量不够,要么局限于单一医疗机构,试验设计也存在选择性偏倚,最重要的是多数研究都缺乏详尽的术后长时间的随访资料,要知道很多年轻的肺早癌患者,生存目标可能是至少10年以上。只有JCOG研究独树一帜,成为亚肺叶探索中的一股清流,这就是本系列要反复学习和回顾的原因。再次回顾,JCOG中根据患者结节的两个测量纬度分为4组人群,在JCOG0201的基础探索性研究中,把直径≤3cm、CTR≤0.5的结节,也就是A/B组列入亚肺叶的重点针对人群。针对这一结果发起的验证性研究有两项——JCOG1211和JCOG0804。复习前面我们的系列科普文章有助于理解以下内容:一、JCOG1211研究:针对2-3cm,CTR值为≤0.5的患者群体(B组),结果仍在随访中,但根据目前的阶段性报告,虽然研究提出针对这组人群的优选术式为肺段切除,但超过2cm直径很难完成肺段,更多外科医生选择了大楔形切除(extensivewedge),但这组人群在JCOG0201的前研究中是适合保留肺叶的。二、JCOG0804研究:针对直径≤2cm、CTR≤0.25的外周型IA期肺磨玻璃癌(A组)。共51个日本的医疗机构,总计333例患者纳入,314例最终资料完整,目前已公布结果,患者肿瘤平均直径1.2cm,大部分患者选择了肺楔形切除,共258例,另外56例选择了肺段切除;术中仍建议淋巴结采样或清扫,该项研究不管生存率还是肺功能保留方面,均获得了令人欣喜的结果,术后5年无复发生存为99.7%,术后1年的肺功能指标:FEV1.0比率变化中位数仅降低0.036,是目前肺切除术式中对肺功能保留最好的术式,患者术后生活质量几乎没有影响。美国国立综合癌症网络(NCCN)也曾推出针对直径≤2cm的外周型非小细胞肺癌的亚肺叶切除指南(如上图),但日本学者的研究给出了更多的确定性信息:1.即使术中冰冻显示为浸润癌,仍然可以选择保留肺叶,这部分患者长时间随诊没有复发;2.NCCN指南限定结节直径小于2cm,JCOG纳入2-3cm,同样IA期的患者,综合JCOG0201和JCOG1211的结果,进一步拓展了符合亚肺叶切除指征的患者子集(如下图);3. 基于之前的研究结果,磨玻璃结节的影像特点和病理结果高度关联,可以单纯根据术前影像测量,在满足手术切缘的前提下以楔形切除为适宜人群手术,并获得根治疗效,简化了患者的检查,正如前面系列文章中提到的那样,“挂图作战、读片手术”,在临床实践中更容易执行。现在可以回答本文开始患者的问题,如果经准确的术前评估和术中切缘的验证,同时肿瘤符合以下标准,楔形切除是最佳选择(妥协性手术除外),既能达到肿瘤根治的长期生存,又能最大限度保护肺功能,满足“既活得长,又活得好”的两好目标。1. 周围型肺结节,直径<2cm;2. 以磨玻璃成分为主,也就是磨玻璃成分在CT显示的部分超过一半;3. 满足手术切缘要求(需要术中病理定性、定切缘)。总结:JCOG研究是对NCCN指南高质量的验证和补充,根据CT结节显示的特点个体化选择术式;此外,JCOG1211的研究结果将对NCCN指南中亚肺叶切除的适应证做进一步的拓展和延伸。
上期文章我们回顾了肺癌外科的术式沿革以及胸外科对亚肺叶的持续探索历程。作为一项探索中的术式,首先必须确认它的优势,同时要找到适合的患者人群,通过开展临床试验以获取证据,这是循证医学的要求,是一种治疗方法走入临床实践规范的必由之路。一、亚肺叶切除的优势与挑战胸腔镜和亚肺叶是胸外科发展史上的两大重要里程碑。胸腔镜通过降低开胸的创伤,达到了切口层面的微创,即“切口微创”;而亚肺叶切除属于更深层次的“器官微创”。前者(胸腔镜)在表,后者(亚肺叶)在里。如果胸腔镜下做亚肺叶切除,“内外兼修”,微创优势将更明显。但除了优势,必须看到亚肺叶面临的挑战,这也是在亚肺叶治疗肺癌必须回答的问题——缩小了手术范围,与标准的肺叶切除相比,总生存期会不会下降,术后复发率会不会增高?要回答这个问题,临床上常用而且比较直观的方法是通过生存曲线图和统计学方法,评估不同术式之间哪一种疗效更有优势,涉及到两项重要指标:1.生存期和生存率(overallsurvival,OS)。对早期肿瘤,治愈和生存是第一要务,常用指标是5年生存期和生存率,在当今肿瘤高发且年轻化的趋势下,甚至要评估10年乃至20年生存情况。2.无复发生存(relapse-freesurvival,RFS),特别是手术区域内的复发受到极大关注。再次复习北美肺癌研究小组(LCSG)开展的临床试验,研究结果中肺叶vs亚肺叶治疗I期肺癌的生存情况如图1所示,最初3年内,两种术式的曲线交织在一起,但第5年,两条曲线拉开,说明肺叶组的生存,也就是OS明显好于亚肺叶组。同时亚肺叶组复发率是肺叶组的3倍,也就是亚肺叶的RFS也明显低于肺叶组。这项研究之后,很多同类研究(图2)也未能打破这一魔咒,亚肺叶在生存和/或复发方面无法与标准的肺叶切除相比拟。二、选择合适的患者人群,在试验证据中深入探索亚肺叶的手术指征。综上所述,选择亚肺叶的底线原则是至少不降低生存,不增加术后复发,要综合OS/RFS指标,才能考虑亚肺叶带来的红利——微创和脏器保护。这样看,亚肺叶切除似乎陷入了“鱼和熊掌不可兼得”的悖论,如何打破这种僵局(图3)?进一步研究必须调整探索方向:第一,必须找到适合做亚肺叶的人群;第二,结合对肿瘤生物学行为和转移模式的研究以区分肺结节的危险度(高危vs低危);第三,针对特定人群开展临床试验,可以考虑采用非劣效检验,如果亚肺叶术后生存情况不比肺叶差,亚肺叶就可能成为和标准肺叶方案“共存”的另一种合理选择。现实临床实践中,很多新术式、新疗法都有这样“共存”的过程,就像靶向治疗、免疫治疗大行其道之时,化疗仍然是肿瘤科医生无法放弃的基础抗肿瘤手段一样。开展一项临床试验将耗费大量的人力物力,特别是早期癌,需要超长时间的随访,还要考虑试验中患者的依从性,伦理等要素,研究实施起来要求非常严格,毕竟对于早期癌,手术是治愈的唯一手段,选择合适的术式可以理解成“一锤子买卖”,显然从试验设计,患者群体还是随访时间,既往国内外的研究都不足以指导当前日趋精准化、个体化的临床实践。纵览国际上林林总总的众多亚肺叶研究,唯日本的JCOG系列和美国的CALGB140503是符合这些严苛标准的,但考虑到发病人群和治疗理念的不同,JCOG系列更值得国内同道借鉴和参考。该研究系列集日本国内50多家权威医疗中心的通力合作,历经2002年到2021年,20年磨一剑,单是这种匠人精神的执着,足以令人敬佩。三、亚肺叶探索之路——JCOG研究解读JCOG是日本临床肿瘤学会的缩写,研究命名的前两位数字是研究启动的时间,比如JCOG0201是2002年启动,1211是2012年开始,该系列包括4项重要研究,针对的目标人群是近年来发病率逐年增高的外周型肺结节,尤其是磨玻璃肺癌,“磨玻璃”是对结节影像特征的描述,顾名思义,薄层CT显示的云雾状淡薄阴影,其密度不足以掩盖肺的本底结构(肺血管或气道的纹理),称为磨玻璃病灶。根据其密度、大小、实性成份比例和空泡、牵拉征等表现,可判断病理层面的侵袭程度。JCOG0201是其他3项研究的重要基础,该项目根据CT影像特征中的两项参数将肺结节人群分组,并进一步通过其他3项试验的验证或对照研究确定亚肺叶的适合人群和手术指征,可以说是JCOG0201衍生了JCOG0804/1211/0802(图4),因此本文将重点解读JCOG0201研究。JCOG0201招募了来自日本31所权威医疗中心的肺结节患者,最终543例患者进入研究队列,首先通过手术切除探索影像特征与结节病理的关联度,接下来对患者进行长期随访以获得最终的生存数据。JCOG0201很重要的贡献是磨玻璃肺结节危险度分级,采用了两项参数(图5):薄层CT显示的结节大小(最大径,φ),和实性成份占比(实性部分最大直径/肿瘤最大直径,CTR)。根据这两项参数将患者分为4组(图5):A组:φ≤2cm,CTR≤0.25;B组:φ≤3cm,CTR≤0.5;C组φ≤2cm,CTR>0.5;Dφ≤3cmCTR>0.5。经过肺叶切除术后,研究首先分析哪组患者可能对应病理上的非浸润癌,结果发现,A组患者的CT特征预测病理诊断为非浸润癌的敏感度96.4%,特异度为98.7%,如果按国际标准定义的非浸润癌CT参数(直径小于2cm,CTR小于0.5),也就是当CTR从0.25扩大至0.5,相当于JCOG定义的AB两组综合后的标准,这时预测病理非浸润癌的特异度显著降低至30.4%。当然这只是根据影像-病理对照分析的结果,实际为了检验这一结果的效能,需要继续评估前文提到的OS/RFS生存指标,毕竟,生存数据才是确定肿瘤生物学行为的金标准!当所有入组患者经10年随访后,长期生存数据显示,A/B组的生存均十分优异,OS分别为94%和92.7%,这时研究组进行第二次修订,确定CT直径≤3cm,CTR≤0.5的结节,也就是A+B组,才是关联病理非浸润癌的群体,这部分患者可能是亚肺叶切除的最佳适宜人群。综合影像特征-病理结果-10年生存结果,才能确定进一步的研究策略,即通过对影像特征分组,对应不同患者群体,接受不同的手术方式,如图6所示,A/B两组均可采用亚肺叶切除,采用验证性分析,不设对照组;其中A组可采用简单的楔形切除术式,对应0804研究;B组可能适合楔形或肺段切除,需要根据具体情况分析,对应1211研究;C组对应病理的浸润癌,是否适合做亚肺叶需要做严格的随机对照研究,这也是被重点关注的研究JCOG0802;D组患者10年生存仅68%,在身体耐受的前提下,只能选择肺叶切除,不能缩小手术范围。四、本期小结:1.胸腔镜和亚肺叶是当代肺癌外科发展的里程碑事件,胸腔镜技术已经纳入临床规范,但亚肺叶的指征需要进一步探索,包括对适宜人群的选择,早期肺癌生物学行为的研究和转移模式的分析等。2.磨玻璃肺癌的CT影像特征与病理侵袭度具有良好的关联性。3.JCOG研究是目前唯一适合中国人群亚肺叶临床实践的重要研究,其中JCOG0201是其他研究的重要基础,该研究确认了磨玻璃肺结节灶的CT影像特点与病理侵袭度的高度关联性,将患者分组并选择不同的个体化术式,其研究结果可以指导手术医生“读片手术,挂图作战”!
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