赵长宏
主任医师 教授
副院长
肿瘤内科张清媛
主任医师 教授
副院长
肿瘤内科蔡莉
主任医师 教授
3.8
肿瘤内科刘芳
主任医师 教授
3.8
肿瘤内科赵文辉
主任医师 教授
3.8
肿瘤内科吴瑾
主任医师 教授
3.8
肿瘤内科孙文洲
主任医师 教授
3.7
肿瘤内科张丽杰
主任医师 教授
3.7
肿瘤内科李凌
主任医师 教授
3.7
肿瘤内科李悦
主任医师
3.6
赵曙
主任医师 教授
3.6
肿瘤内科宋英
副主任医师 副教授
3.5
肿瘤内科李洪滨
副主任医师 副教授
3.5
肿瘤内科车德海
副主任医师 副教授
3.5
肿瘤内科张悦
副研究员
3.5
肿瘤内科刘文涛
副主任医师 副教授
3.4
肿瘤内科王静萱
主治医师
3.4
肿瘤内科孙立春
副主任医师 副教授
3.4
肿瘤内科陈雪松
副主任医师
3.4
肿瘤内科周红凤
副主任医师
3.4
石光跃
副主任医师
3.4
肿瘤内科刘文明
副主任医师
3.4
肿瘤内科李丽茹
副主任医师
3.4
肿瘤内科张文杰
主治医师 助教
3.3
肿瘤内科马文杰
主治医师 讲师
3.3
肿瘤内科庞慧
主治医师
3.3
肿瘤内科胡晶
主治医师
3.3
肿瘤内科杨春雨
主治医师
3.3
肿瘤内科潘博
主治医师
3.3
肿瘤内科苏立乾
主治医师
3.3
赵红
医师 助教
3.3
肿瘤内科汤大北
医师 助教
3.3
肿瘤内科刘美燕
医师
3.3
肿瘤内科李丹丹
医师
3.3
肿瘤内科刘炜
医师
3.3
肿瘤内科丛莹莹
医师
3.3
肿瘤内科庚跃琦
医师
3.3
肿瘤内科吕美玉
医师
3.3
套细胞淋巴瘤(MCL)是NHL的一种亚型,相对少见,占NHL的3%~10%。MCL患者以老年居多,中位发病年龄为65岁,男性多于女性,男∶女约2~3:1。迄今为止未发现与MCL发病明确相关的危险因素,伯氏包柔螺旋体(borrelia)可能是MCL发病的危险因素之一,但其确切机制尚未明确。此外有研究发现某些MCL发病存在家族聚集的现象,提示MCL的发病可能存在遗传学因素。总之,MCL的发病机制较为复杂,其主要的致病机制包括细胞周期失控、DNA损伤修复途径异常以及核因子κB(NF-κB)通路的异常激活。多数患者确诊时已为晚期(Ⅲ期~Ⅳ期)。MCL在疾病初期可表现为缓慢无痛性、进行性淋巴结肿大,疾病进展期表现为全身淋巴结肿大。近90%的MCL有结外侵犯:肝脏、脾、骨髓、胃肠道及中枢神经系统浸润,自发性脾破裂是其少见的并发症;25%~50%的病例可见外周血淋巴细胞增多;较少见的结外病变部位还包括皮肤、肺、乳腺、软组织、唾液腺及眼眶;50%的病例可有贫血、乳酸脱氢酶(LDH)升高和β2-微球蛋白升高;25%~50%的患者有B症状。MCL因其具备独特的形态学、免疫学及细胞遗传学特征而受到关注。MCL预后较差,中位总生存时间(OS)仅4~5年。近年来得益于免疫化疗、干细胞移植以及挽救治疗的进展,使MCL的疗效有了显著提高。现就MCL的最新研究进展,特别是老年患者的治疗进展作一综述。一、病理生理MCL起源于淋巴结淋巴组织滤泡层未受抗原刺激的周围性B淋巴细胞。经典MCL细胞缺乏类似于中心母细胞的肿瘤性转化细胞、副免疫母细胞和增殖活跃的生发中心。肿瘤细胞表达细胞膜IgM或IgD,有免疫球蛋白轻链限制性表达(λ轻链限制多见),表达CD5、FMC-7、CD43、SIgM(+),SIgD(+),CD19(+)、CD20(+)、CD22(+)、CD79a(+)、CD74(+)、Bcl-2,95%以上的MCL有t(11;14)(q13;q32)染色体易位,导致细胞周期D1(CCND1)蛋白过度表达,少数MCL中CCND1为阴性,但常有CyclinD2/3的过度表达,然而单纯t(11;14)移位伴CyclinD1过表达并不能发展为淋巴瘤,还需要与其他继发的细胞遗传学异常一起作用。继发的细胞遗传学改变包括染色体3q+、7p+、8q+、12q+、18q+等增加和1p-、6q-、8p-、9p-、9q、11q、13q、17p等缺失,这些染色体异常可导致相关基因的突变,或异常表达,或信号转导通路改变。MCL不表达CD10、Bcl-6、CD23,多数MCL表达SOX11。SOX11转录因子在CyclinD1过度表达的经典型MCL和无CyclinD1过度表达的MCL中均增加,阴性者则临床进程为惰性,生存期较长。除上述经典型外,MCL还有母细胞型、小细胞型、单核细胞样型和多形性母细胞型等其他类型。二、MCL治疗普遍认为MCL兼具惰性和侵袭性NHL两者最差的特征,因其常规化疗不能根治,且生长方式更具侵袭性。目前MCL仍无标准的治疗方案,近年来随着新药的不断出现,MCL患者的生存得到显著改善。1、新诊断MCL的一般治疗原则1.1 局限期MCL的治疗约6%~8%的MCL确诊时为局限期(Ⅰ~Ⅱ期)。Leitch等统计了26例局限期MCL患者的临床特征及预后,发现在化疗基础上给予受累野放疗可显著提高局限期MCL的疗效。特别值得一提的是,在17例接受放疗的患者中,35.3%在治疗5年后依然无疾病进展。近期的另一项回顾性研究,总结了26例局限期MCL患者的疗效,得出了相同的结论。总反应率(ORR)及局部控制率均达95%,中位无进展生存期(PFS)和OS分别为3.2年和6.4年,系统复发在Ⅱ期患者中更为普遍。综上,对于局限期MCL患者,在化疗基础上(包括免疫治疗)联合受累野放疗是合适的选择。1.2 年轻、骨髓移植候选者的治疗对于年轻患者,目前认为大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植(ASCT)可显著提高患者的缓解率,并得到满意的生存质量。研究显示,在化疗中加入利妥昔单抗可显著提高MCL的疗效,延长患者的生存。MCL治疗的另一个重要进展是最近的几项研究证实含大剂量阿糖胞苷的化疗方案可显著提高疗效。一项SWOG0213研究结果显示,R-hyper-CVAD/MTX-Ara-C方案的完全缓解/未证实的完全缓解(CR/CRu)约55%,3年PFS和OS分别为66%和81%,中位随访4.8年的中位PFS和OS分别为4.8年和6.5年,这一方案虽然有更高的CR和更长的生存期,但化疗造成的血液系统不良事件发生率显著增加,尤其在年龄>65岁的老年患者中表现更为明显,因此不宜作为老年MCL的标准治疗方案。此外,MCL治疗领域的最大进展在于发现ASCT可显著延长MCL的疗效。一项Ⅱ期研究表明,与标准蒽环类方案比较,ASCT前采用阿糖胞苷和利妥昔单抗方案诱导化疗者的5年无复发生存率(EFS)和OS分别达64%和75%,ASCT前采用高剂量阿糖胞苷化疗将CR率从69%上升到96%,延长了MCL患者长期无病生存率。综上,对于适宜行ASCT的年轻MCL患者,含大剂量阿糖胞苷的化疗方案联合利妥昔单抗治疗是目前的标准一线方案。2、老年MCL患者的治疗选择2.1 老年患者的一线治疗通常临床上将年龄>65岁的患者定义为老年患者,老年淋巴瘤患者的预后较差,与治疗时给药剂量不足、药物代谢在体内发生改变、老年人常合并其他疾病和脏器功能异常等因素有关。如前所述,MCL的中位发病年龄为65岁,因此充分考虑老年人群的自身特点,设计个体化的治疗方案,改善老年MCL的预后是亟待解决的问题。对于Ⅰ/Ⅱ期低危老年MCL患者,考虑到治疗相关并发症,可仅予以观察。单中心研究显示延迟治疗并不影响低危患者的OS,尤其对肿瘤负荷低、Ki67低表达、无症状的老年患者。对于需要治疗的患者,R-CHOP方案仍是目前的标准方案,ORR可达85%左右,CR为30%~40%,中位复发时间为2~3年。氟达拉滨(fludarabine)是一种抗代谢性细胞毒化疗药物,最近欧洲MCL工作组的一项随机对照研究探讨了含氟达拉滨的化疗方案在MCL一线治疗中的疗效。560例超过60岁(中位年龄70岁)的老年MCL患者随机接受8个周期R-CHOP方案或6个周期R-FC方案化疗,有效者随机接受α干扰素或利妥昔单抗维持治疗直至疾病进展。研究结果显示新的诱导治疗未改善预后,ORR方面R-CHOP组为86%,R-FC组为78%;CR率分别为34%和40%,亦无统计学差异;总生存方面R-CHOP组优于R-FC组(4年OS:62%vs40%)。在不良反应方面R-FC组更明显,尤其是血液学毒性和感染发生率显著高于R-CHOP组。在维持治疗方面,利妥昔单抗显示出更大优势,4年无进展生存时间利妥昔单抗维持治疗组为58%,显著高于α干扰素治疗组(28%),RCHOP诱导治疗后续利妥昔单抗维持治疗的4年OS达85%。此外,一些研究还探讨了更强烈的化疗方案在老年MCL一线治疗中的价值。一项Ⅱ期前瞻性研究中,97例老年MCL患者接受R-HyperCVAD/MTX-Ara-C方案化疗而无后续大剂量化疗(HDT)及ASCT治疗。随访10年的结果显示中位TTF为4.6年,中位OS未达到。虽然疗效显著,但不良反应特别是黏膜炎及血液学毒性亦非常显著,化疗相关死亡率达8%。因此,由于显著的毒性反应,不推荐R-HyperCVAD/MTX-Ara-C用于老年MCL患者。苯达莫司汀(bendamustine)是一种新的氮芥类烷化剂。一项Ⅲ期研究中,对比了BR与R-CHOP一线治疗老年惰性及MCL的疗效。中位随访45个月的结果显示BR组的PFS显著延长(69.5个月vs31.2个月,P<0.0001)。BRIGHT研究的结果也显示BR在疗效上不劣于R-CVP和R-CHOP方案,且BR组患者化疗后的一般状态评分更高。基于上述研究的数据,8周期R-CHOP方案后续利妥昔单抗维持治疗仍是目前老年MCL患者标准治疗。BR方案也是老年MCL的理想治疗选择,尤其对于那些无法耐受阿霉素导致心脏毒性的患者。2.2 虚弱老年患者的一线治疗蒽环类药物是R-CHOP方案中许多不良反应的主要原因,如恶心、呕吐及中性粒细胞减少,蒽环类药物还有增加心脏毒性的风险。因此,对于较虚弱的老年患者,用R-CVP替代R-CHOP方案也是可行的。此外,对于较虚弱的老年患者,利妥昔单抗联合苯丁酸氮芥口服也是一种可接受的治疗选择,多数患者能够耐受该方案治疗。与滤泡淋巴瘤相比,利妥昔单抗单药治疗MCL的效果有限,总有效率约27%,无事件生存时间仅为6个月。2.3 复发/进展期老年MCL的治疗一线方案虽然显著提高了MCL的疗效,但几乎所有患者最终都会出现疾病复发或进展。对于复发/进展期MCL,目前尚无标准治疗方案,常用的治疗方案如Table 1所示。如前所述,BR方案是治疗MCL的有效方案,并可用于复发的病例,在该方案中加入米托蒽醌也是一种选择,三者联合的ORR为89%,其中CR率达35%,提示苯达莫司汀联合化疗可作为复发/难治MCL的治疗选择。虽然在一线治疗中,R-FC与R-CHOP比较未显示出生存优势,甚至增加了毒性,然而氟达拉滨仍然是治疗MCL的有效药物,关键是如何选择合适的治疗人群。此外,有研究表明在R-FC基础上加入米托蒽醌(R-FCM)后ORR可达58%~79%,提示R-FCM对MCL有效。但是,考虑到蒽环类药物的心脏累积毒性,R-FCM方案可能不适合用于既往接受过RCHOP方案治疗的患者。多数老年患者在一线治疗中未接受大剂量阿糖胞苷化疗,近期一项Ⅱ期试验研究了R-BAC在老年患者中的疗效。研究发现R-BAC方案虽然有效,但骨髓抑制反应较重。克拉屈滨(Cladribine)为嘌呤核苷酸类似物,在治疗恶性惰性淋巴瘤方面显示出较好的疗效。Robak等采用RC/RCC方案(利妥昔单抗、克拉屈滨、环磷酰胺)治疗B细胞淋巴瘤,其中9例MCL患者的ORR达67%,CR为11%。在另一项小型临床研究中,克拉屈滨单药治疗复发MCL(n=25),ORR和中位PFS分别为46%和5个月,并且不良反应相对较低。硼替佐米(bortezomib)为蛋白酶体抑制剂,通过选择性与蛋白酶体活性位点的苏丝氨酸结合,可逆性抑制蛋白酶体26S亚单位的活性,显著减少NF-κB的抑制因子I-κB的降解,进而抑制细胞增殖相关基因的表达,最终导致细胞凋亡。硼替佐米单药治疗MCL的有效率为47%,该药的主要副作用是神经毒性,包括感觉神经病变及神经性疼痛。目前该药在美国已被批准用于治疗复发/进展期MCL,此外有研究正在探讨硼替佐米联合阿糖胞苷的疗效,而降低剂量的联合治疗似乎也可适用于老年患者。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)为丝苏氨酸激酶,在PI3K-Akt-mTOR通路中位于Akt下游,在调控蛋白合成、血管新生和细胞周期等细胞基本生命活动过程中发挥重要作用。替西罗莫司(temsirolimus)为mTOR抑制剂,能引起细胞周期阻滞、抑制肿瘤细胞生长;在复发/难治性MCL中,单药替西罗莫司的有效率约38%,CR率为3%,平均有效时间6个月。替西罗莫司主要不良反应包括血小板减少、腹泻和乏力等,该药在欧洲已被批准用于治疗复发MCL。3、MCL治疗的最新进展雷利度胺(Lenalidomide)和沙利度胺(Thalidomide)是一种免疫调节药物,它们能干扰肿瘤血管生成及其微环境,增强自然杀伤细胞(NK)对肿瘤的杀伤能力,是治疗多发性骨髓瘤的药物,在MCL治疗中也取得了可喜的成果。应用雷利度胺联合剂妥昔单抗治疗38例MCL患者,ORR为92%,CR为64%,3年OS为97%,这些指标都明显优于传统治疗方案,提示沙利度胺联合利妥昔单抗对MCL有明显治疗效果。此外,沙利度胺是一种副作用较小的口服制剂,沙利度胺联合利妥昔单抗治疗16例难治复发的MCL患者,ORR为81%,CR率为31%,3年DFS为20.4个月,3年OS为75%,提示其在维持治疗中非常有价值。目前,有研究正在探讨该类药物维持治疗中的价值,结果值得期待。Bruton’s酪氨酸激酶(BTK)是细胞生理活动中的一个重要蛋白,参与介导B细胞的迁移、趋化及粘附等生物学活性。依鲁替尼(Ibrutinib)是小分子BTK抑制剂,能够与BTK活性中心的半胱氨酸残基共价结合,从而抑制其活性。临床前研究证明,依鲁替尼能够抑制恶性B细胞的增殖和生存。一项多中心Ⅱ期临床试验评价了依鲁替尼治疗复发/难治性MCL的疗效,111例可评价病例,中位随访15.5个月,总ORR为68%,CR为21%,中位应答时间17.5个月,中位PFS为13.9个月,主要不良反应包括血液学毒性、肺炎、腹泻和疲乏等。目前,依鲁替尼已被FDA批准用于治疗MCL。PI3K/AKT/mTOR信号传导途径是细胞内非常重要的信号转导途径,在细胞生长、存活、增殖、凋亡、血管生成、自噬过程中发挥重要作用,针对该途径的新型靶向药物是近年来肿瘤治疗领域的研究点。GC1101(idelalisib)、wortmannin、LY294002等为PI3K抑制剂,edelfosine、perifosinr及PX2316为AKT抑制剂,Pimasertib为MEK的抑制剂,这些药物在MCL治疗中的价值正在探讨中。三、预后MCL具有独特的病理学和临床表现,兼具惰性和侵袭性NHL两者最差的特征。惰性MCL典型临床表现通常是白细胞增多和脾肿大,无淋巴结肿大。除罕见的惰性MCL外,大多数患者需要治疗以减少症状、防止疾病进展。有淋巴母细胞样变的MCL患者,疾病进展迅速,且对化疗不敏感,预后较差。国际预后指数(IPI)(Table 2)评分对MCL预后的预测价值有限。德国/欧洲学者在2008年提出的套细胞淋巴瘤国际预后评分(MIPI)有更大的临床意义,该评分有4个独立预测因子:年龄、体能状态、乳酸脱氢酶和白细胞计数。据此将MCL分为三组(Table 3):低危组,0~3分,占44%,5年OS为60%;中危组,4~5分,占35%,中位OS为51个月;高危组,6~11分,占21%,中位OS为29个月。此外,Ki-67作为重要的生物标记,与预后亦密切相关。四、小结MCL是一种相对少见的NHL类型,半数以上患者为65岁以上的老年人,不能耐受大剂量化疗及ASCT,预后相对较差。虽然近年来多种新药的引入显著提高了MCL患者的疗效,患者的生存和预后都获得一定改善,但是MCL最终仍会出现疾病进展,如何进一步理解MCL的异质性、寻找确切的靶点、进行新药的开发,是未来研究的重点。
原发乳腺淋巴瘤是一种比较少见的结外淋巴瘤,占乳腺恶性淋巴瘤的0.5%,占非霍奇金淋巴瘤的1%,占结外淋巴瘤的不到3%。超过98%的患者为女性,而罕见男性PBL的报道。PBL的定义最早由Wiseman 和 Liao提出:①病灶应与乳房组织密切相邻;②除了同侧腋下淋巴结无其他乳腺以外的受累区域;③初次诊断为淋巴瘤;④具有足够诊断的组织病理学标本。原发乳腺淋巴瘤临床特点PBL中位发病年龄为62-64岁,东亚国家的发病年龄较西方国家平均低5-10年,其中弥漫大B细胞淋巴瘤为最常见PBL。在临床上,PBL很难与其他乳腺恶性肿瘤区分,因为这两者均以无痛性乳房肿物为首发症状,但PBL肿物平均直径偏大。右乳发病较左乳多,尤其是右侧乳腺的上象限。PBL仅有4%的患者具有全身症状,如皮肤表现、乳头凹陷、泌乳等,一般患者具有全身症状可能提示有疾病的扩散。原发乳腺淋巴瘤诊断及分期患者往往因发现乳腺肿物就诊,其X线特征与乳腺癌有所不同,乳腺肿物较大、边缘较乳腺癌清晰且很少有钙化,锯齿状消失,周围组织结构扭曲。超声及MRI影像诊断不具有特异性,因此主要依靠乳腺肿块切取或穿刺活检以明确诊断。PBL分期诊断与结内弥漫大B细胞淋巴瘤相似,应当包括:乳腺MRI、胸部CT、PET-CT以及骨髓穿刺活检。大部分PBL患者累及单侧乳腺伴或不伴同侧淋巴结,属于早期阶段,为IE或IIE期,若同时累及双侧乳腺则按IV期处理。此外PBL患者还应当接受神经系统检查,包括头部CT及脑脊液检查,从而筛查CNS复发。原发乳腺淋巴瘤治疗手术治疗手术只需要满足病理确诊的标本即可,乳房切除术会增加风险及延误治疗时间。在一项研究中,仅给予患者手术治疗,IE期及IIE期患者的5年OS分别为40.5%和20.5%。因此应当避免除了活体组织检查之外的手术干预治疗。若最初将PB-DLBCL误诊为乳腺恶性肿瘤而进行了手术切除的患者,应当在伤口愈合后尽快行化学免疫治疗及放射治疗。化疗化疗是一种主要的治疗方式。早些的数据表明,接受化疗的患者在局部及远处的疾病控制上较好。一项正在韩国进行的多中心研究正在尝试评估将21天为一周期的R-CHOP方案加上鞘内注射甲氨喋呤作为PB-DLBCL的参考性治疗方案。R-CHOP被广泛应用于结内DLBCL,也已经成为了PB-DLBCL的常规治疗方案。IELSG-15研究强调了使用蒽环类化疗药物的重要性,其中接受R-CHOP 放疗的患者5年PFS及OS分别为40%和50%。一系列的数据表明R-CHOP方案化疗 放疗的患者5年PFS及OS由50%增长至70%。并且数据表明减少化疗的周期会影响化疗的疗效。在更近的一次研究中,62%的患者接受了美罗华的治疗,Yhim等人发现接受大于4个周期的患者有较好的5年PFS和OS。Aviles尝试用增加烷化剂的剂量来提高CHOP方案的疗效,在14天为一周期的R-CEOP的二期试验中(环磷酰胺1500 mg/m2,表柔比星100 mg/m2,长春新碱1.4 mg/m2,利妥昔单抗375 mg/m2,泼尼松100 mg/m2)所有PB-DLBCL患者都接受放疗,患者都为年轻人(平均年龄45岁),大部分为IE期患者且全身状态良好,但与CHOP方案相比并没有提高疗效,仅仅在赵曙等人的研究中使用了美罗华的病人在5年PFS上略有提高。放疗放疗的主要作用是为了巩固系统化疗而达到疗效,尤其是同侧乳腺(最常见的首次复发部位)的放疗可以减少复发的风险。有限的回顾性分析表明,对于乳腺上有疾病进展的患者控制住其病情,意味着在生存期上的获益。最大的支持巩固性放疗的回顾性试验IELSG-15表明:与单化疗或单放疗相比,含蒽环类药物的化疗联合放疗可以提高OS。Aviles等人报道了六周期CHOP方案化疗联合同侧乳腺及淋巴结的放疗与单化疗或单放疗相比会提高预后。因此,化学免疫治疗及巩固性放疗被视为PB-DLBCL的标准治疗方案。对于PB-DLBCL的巩固性放疗的理想剂量是有争议的。放疗目前常用剂量为30-45Gy。 较早的文献表明:应当对同侧的乳腺及局部淋巴结 /-对侧乳腺进行最小剂量的放射治疗,但后两者的获益并不明确。CNS鞘内预防性化疗对于是否常规进行CNS鞘内预防性化疗,现在仍存在争议。一些研究表明PBL的CNS复发率较结内NHL常见,发生率为10%左右,但Feugier和Villa报道表明PBL在CNS复发率仅为4-5%,DLBCL也只有3-5%的CNS复发率。若患者出现CNS复发,患者预后极差,所以预防性鞘内化疗应当成首选治疗,但考虑到复发率较低,这样大部分患者将会接受过度治疗。并且美国一回顾性分析表明,12例PBL患者,其中6例复发于脑实质,4例复发于脑膜,2例同时复发于脑实质与脑膜,且所有患者的复发均出现于诊断为PBL后的2.8年内,这12例患者均接受了鞘内预防化疗,但其中12%的患者并没有减少CNS的复发率,因此,CNS鞘内预防性化疗的关键在于选择合适的人群。一些研究表明CNS复发的风险因素包括:双侧乳腺受累、肿物大于5 cm、IPI评分高、LDH升高、PS评分差,因此,对于无危险因素的ⅠE或ⅡE期PBL患者不需要常规接受CNS鞘内预防性化疗。推荐治疗IPI评分0-1分及无高危因素的患者应当接受4-6周期含蒽环类药物的化疗 利妥昔单抗靶向治疗。有高危因素(IPI评分2-4分、双侧乳腺受累或肿物大于5cm)应当接受利妥昔单抗 含蒽环类药物的化疗,所有患者都应当接受单侧乳腺的巩固性ISRT来预防CNS复发。双侧乳腺受累的病人属于高危组,对于较敏感药物(如R-HyperCVAD/R-MA,),评价其在年轻且无其他并存疾病的患者身上的疗效是有有意义的。原发乳腺淋巴瘤病理类型最常见的病理类型为DLBCL(占PBL的56%~84%),边缘区淋巴瘤(占PBL的9%~28%),滤泡性淋巴瘤 (占PBL的10%~19%%),BL(占PBL的<6%)。罕见的病理类型包括间变性大细胞淋巴瘤,外周T细胞淋巴瘤,小淋巴细胞淋巴瘤,淋巴浆细胞淋巴瘤,MCL和HL。在这里我们会介绍一些较为重要的罕见病理类型。弥漫大B细胞型淋巴瘤(DLBCL)DLBCL为最常见的病理类型,约占PBL的56%~84%。关于DLBCL的大型临床试验的基线数据表明,25%~37%的患者有全身症状。这项试验总共906名患者,其中只有45名(5%)有B症状表现,绝大多数DLBCL患者早期只表现为明显的乳房肿块。此外,国际结外淋巴瘤研究小组对PB-DLBCL进行了一项大型研究结果表明,42%的患者最初复发于乳腺。DLBCL分为生发中心型(GCB)及非生发中心型(non-GCB)。多项研究表明non-GCB型在PB-DLBCL中占较高比例,但与GCB型在总生存率及无进展生存生存率上无显著差异。此外,活化的B细胞型占PB-DLBCL的62%~77%。边缘区淋巴瘤(MZL)PB-MZL倾向发生于年老的女性, 平均年龄为68岁,并没有研究证实其与慢性感染有关。PB-MZL为惰性淋巴瘤,最大的回顾性研究中其5年PFS和OS分别为56%和92%。因为缺乏前瞻性研究,因此没有标准的治疗方案。有研究表明应当避免广泛的手术切除,而放疗可以较好的控制疾病进展。IELSG研究没有包括接受美罗华治疗的患者,同时,由于接受化疗的患者数量太少,没有关于美罗华治疗效果的结论。局限期的患者应该接受放疗, 有远处复发的患者应当接受化学免疫治疗。虽然没有专门针对PB-MZL患者的前瞻性研究,但美罗华联合苯达莫司汀(BR)、环磷酰胺、长春新碱和强的松(R-CVP)或苯丁酸氮芥,对于治疗MZL都是合理的选择。滤泡性淋巴瘤(FL)与PB-MZL相似,PB-FL也很罕见。IELSG研究中包括了36名 PB-FL患者,他们的中位年龄为62岁, 5年PFS 和OS较PB-MZL略差,分别为49% 和64%。如PB-MZL一样,PB-FL不推荐乳房切除治疗,而接受了放疗的患者其放射区域的病情可以较好地控制,大部分患者都复发于较远区域。因此,局部放疗应当被视为一线治疗。对于有多处远处病灶复发的患者,我们应当给予适合结内FL的化疗药物,比如:BR、R-CVP或者R-CHOP。若复发的区域可以安全的包含于一个放疗野内,可以考虑给予患者再次的放射治疗。套细胞淋巴瘤(MCL)MCL经常累及结外区域,但累及乳腺是较罕见的。大部分病人可以发现其内脏及骨髓有所累及。此外,局限期MCL患者有限的数据表明他们与进展期疾病的患者预后是相似的,因为放疗会提高PFS。对于PB-MCL及全身性MCL的治疗是一致的,应给予化学免疫治疗,若乳腺病灶为疾病的主要病灶,在自体干细胞移植后考虑给予乳腺的放射治疗。伯基特淋巴瘤(BL)原发乳腺的BL是一类罕见、易发生于年轻女性,侵袭性较大且预后较差的疾病,它通常与哺乳及怀孕有关。这表明此病的发病机理很可能与性激素有关。最近一次研究观察了28例患者,平均年龄为28岁,大部分累及双侧乳腺,发生于哺乳或怀孕期间,并且他们的预后较差,这些哺乳及怀孕的病人生存率分别为14.3%和30.8%。尽管没有前瞻性试验可以证实,但推荐给予BL患者预防CNS复发的化学治疗,比如环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、甲氨喋呤、异环磷酰胺及阿糖孢苷。与乳房植入物相关的间变性大细胞淋巴瘤(BIA-ALCL)此病90%以上为B细胞淋巴瘤,也有少数为T细胞淋巴瘤。近期一个关于BIA-ALCL的综述表明,美容用途的硅胶假体隆胸会引起这种罕见的疾病,最近一项研究认为此病起因为大量的硅凝胶渗漏及其引起的慢性异物的刺激作用。Miranda等人最近报道了关于BIA-ALCL一项较大型的病例,包括了60名女性(42例积液型,18例肿块型),其中位年龄为52岁。从隆胸到诊断为BIA-ALCL的中位时间为9年且93%有局部疾病浸润(83%为Ⅰ期,10%为Ⅱ期)。93%的病人实行了包膜体囊切除术 ,71%患者实行了化疗,55%患者进行了放疗。结果是可观的,积液型3年OS为100%,肿块型3年OS为82%。没有其他的预后影响因素被证实过。值得重视的是,有16名没有接受化疗的患者在最后的随访中还生存着,疾病完全缓解,其中有一例为局部进展但接受放疗后疾病被控制了。从有限的数据可以看出,积液型BIA-ALCL病人应当进行局部治疗,包括包膜体囊切除术和放疗。相反,肿块型病人可能从化疗联合放疗的治疗中获益。从前瞻性数据中,我们建议4-6周期的CHOP方案化疗联合对乳腺进行放射治疗。
雌激素或孕激素受体阳性的浸润性乳腺癌患者,无论年龄、淋巴结状况、HER-2状况或是否应用了辅助化疗,都应当考虑辅助内分泌治疗。只有那些淋巴结阴性、直径≤12.5px,或直径在0.6~25px但具有较好预后因素的患者例外,因为这些患者预后很好,从内分泌中的获益非常有限。HER-2过表达是内分泌治疗相对抵抗的标志。他莫昔芬是作用最肯定的内分泌治疗药物,可用于治疗绝经前和绝经后的乳腺癌患者。辅助他莫昔芬治疗可以使年复发率降低39%,年死亡率下降31%。他莫昔芬应当续贯化疗后进行。国际多中心随机对照研究,ATAC证明5年阿纳曲唑比5年三苯氧胺疗效更好,BIG 1-98证明5年来曲唑比5年三苯氧胺疗效更好,MA-17证明5年三苯氧胺后再用5年来曲唑的疗效进一步提高。而IES-031研究证明在2-3年三苯氧胺治疗后,序贯使用依西美坦比继续使用三苯氧胺能显著提高疗效,改善患者预后。绝经后辅助内分泌治疗的不同阶段开始使用新一代的芳香化酶抑制剂,都能取得较好疗效,这些研究都对5年三苯氧胺的治疗地位提出挑战。1.绝经前乳腺癌的内分泌治疗对于绝经前的乳腺癌患者,首选抗雌激素类药物他莫昔芬口服2-3年后,根据患者FSH和雌二醇水平决定进一步的治疗策略。激素水平达绝经后患者选择首选口服第三代芳香化酶抑制剂(阿那曲唑、来曲唑、伊西美坦)至5年;或选择继续服用他莫昔芬至5年后,序贯第三代芳香化酶抑制剂5年。激素水平属绝经期前患者选择继续口服他莫昔芬至5年,如FSH和雌二醇水平达绝经期水平患者,再序贯第三代芳香化酶抑制剂5年;如激素水平仍属绝经前患者,不推荐进一步的内分泌治疗。对于低复发风险、年轻、并且有生育要求的绝经期前乳腺癌患者可采用药物性卵巢去势(戈舍瑞林)联合第三代芳香化酶抑制剂口服5年的治疗方案。对于高复发风险的绝经期前乳腺癌患者建议卵巢切除去势后应用第三代芳香化酶抑制剂口服5年的治疗方案。2. 绝经后乳腺癌的内分泌治疗判断是否绝经是选择乳腺癌内分泌治疗药物的基石。绝经一般是指月经永久性终止,也用于描述乳腺癌治疗过程中卵巢合成雌激素持续性减少,关于绝经明确定义为:双侧卵巢切除术后;年龄≥60岁;年龄<60岁,停经≥12个月,没有接受化疗、他莫昔芬、托瑞米芬或抑制卵巢功能治疗,且FSH及雌二醇水平在绝经后的范围内;年龄<60岁,正在服用他莫昔芬或托瑞米芬,FSH及雌二醇水平应在绝经后范围内。正在接受LH-RH激动剂或拮抗剂治疗的患者无法判定是否绝经;正在接受辅助化疗的绝经前妇女,停经不能作为判断绝经的依据;因为尽管患者在化疗后会停止排卵或出现停经,但卵巢功能仍可能正常或有恢复可能。对于化疗引起停经的妇女,如果考虑以芳香化酶抑制剂作为内分泌治疗,这需要进行卵巢切除或连续多次检测FSH和/或雌二醇水平以确保患者处于绝经后状态。多个临床试验的结果证实,对绝经后激素受体阳性的乳腺癌患者应用第三代芳香化酶抑制剂,无论作为初始辅助治疗、序贯治疗、或后续强化治疗,与单独应用他莫昔芬相比,可以降低复发风险,包括同侧复发、对侧乳腺癌和远处转移风险。单独应用他莫昔芬5年仅限于不接受芳香化酶抑制剂或对芳香化酶抑制剂有禁忌者。对于绝经后乳腺癌患者,辅助内分泌治疗首选第三代芳香化酶抑制剂口服5年。也可以选用口服他莫昔芬2-3年后序贯第三代芳香化酶抑制剂至5年,或口服他莫昔芬5年,序贯第三代芳香化酶抑制剂5年的治疗方案。对患者存在芳香化酶抑制剂禁忌症或不能接受芳香化酶抑制剂,或不能耐受芳香化酶抑制剂,可口服他莫昔芬5年。3.疾病进展时内分泌治疗许多绝经前及绝经后的激素反应性乳腺癌患者当疾病进展时可从序贯内分泌治疗中获益。绝经前妇女治疗包括LHRH激动剂、外科或放射性卵巢切除、孕酮类药物、雄激素(氟甲睾酮)和大量雌激素(乙炔基雌二醇)。绝经后患者内分泌治疗包括:选择性非甾体芳香化酶抑制剂(阿那曲唑和来曲唑)、甾体芳香化酶抑制剂(依西美坦)、氟维司群、孕酮类药物、雄激素和大量雌激素。
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