中国黑素瘤研究进展与新治疗策略 高天文??郭伟楠 作者单位:第四军医大学西京皮肤医院,西安?710032 【引用本文】??高天文,郭伟楠. 中国黑素瘤研究进展与新治疗策略[J].中华皮肤科杂志,2021, 54(1):27-32. doi:10.35541/cjd.20200560 【关键词】??痣和黑素瘤;治疗;干扰素α;分子靶向治疗;程序性细胞死亡受体1;免疫检查点抑制剂 一、黑素瘤治疗已取得重大突破?近10年来,黑素瘤的治疗随着免疫检查点抑制剂研究及靶向药物研究的深入而获得较大进展。免疫检查点抑制剂细胞毒T淋巴细胞相关抗原4单克隆抗体依匹单抗(ipilimumab)提高Ⅳ期黑素瘤的中位生存期和治疗有效率,2011年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗不可切除或转移性黑素瘤。免疫检查点抑制剂PD-1/程序性死亡受体-配体1(PD-L1)单抗在黑素瘤治疗中不仅获得了比依匹单抗更好的疗效,而且不良反应明显较少且轻,2017年获美国食品药品监督管理局批准用于晚期黑素瘤治疗后,已成为全球最受瞩目的抗癌新药,目前中国已推出4种新的单抗。BRAF抑制剂靶向治疗受到欧美的高度重视。BRAF属于RAF激酶家族中的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶,是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号转导通路的关键分子。BRAF抑制剂联合MEK抑制剂治疗能极大地提高疗效,延迟耐药的发生。亚洲人好发的肢端型及黏膜型黑素瘤中KIT突变率较高。c-Kit抑制剂nilotinib的治疗效果与已广泛应用的c-Kit抑制剂伊马替尼相似。综合各方面的文献,PD-1单抗应该是目前最有效的治疗方法。 二、中国黑素瘤研究新进展?近些年来,我国黑素瘤研究在细胞死亡调控、表观遗传学修饰、靶向药物耐药和肿瘤免疫机制中也取得了令人瞩目的成果。黑素瘤细胞在快速生长时,会导致微环境中营养物质的相对匮乏,对肿瘤细胞造成饥饿胁迫,而内源性保护信号的活化和重塑会帮助肿瘤细胞克服饥饿胁迫所致代谢应激,确保肿瘤细胞维持快速增殖。线粒体是连接多个死亡方式的共同细胞器,线粒体代谢和离子通道稳态是决定应激下细胞存活和死亡的关键机制,亦是治疗黑素瘤的潜在靶点。面对环境应激压力,细胞除通过内源性信号调控生存和死亡外,还可以发生表观遗传学修饰变化,帮助维持细胞稳态和肿瘤生长。研究显示,miR-23a、miR-16是判断黑素瘤进展和预后的分子标志物,且miR-23a可靶向自噬关键调控基因Atg12,介导能量信号-骨架蛋白耦联,从而阻止黑素瘤转移。从表观遗传学修饰角度可为黑素瘤的治疗转化提供新的途径和靶点。BRAF抑制剂在治疗一段时间后,肿瘤对于MAPK阻断药物能在起始阶段产生适应性抵抗和在长期治疗之后产生获得性抵抗。研究显示,转录因子SOX10和脂代谢酶ACLY是帮助克服黑素瘤维罗非尼耐药的潜在新靶点。此外,CDK4/6阻断剂有望成为治疗肢端黑素瘤潜在的靶向药物,PI3K-AKT-mTOR通路阻断剂亦有望成为黑素瘤靶向治疗的新选择。在黑素瘤生长过程中,细胞内促癌基因是关键驱动因素,与此同时,肿瘤细胞周围的肿瘤免疫微环境也是重要影响因素。肿瘤微环境中富集的胆固醇可通过活化CD8+ T细胞中LXR抑制白细胞介素9表达和分泌,削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性,而特异性降低肿瘤微环境中胆固醇含量可以显著增强肿瘤免疫。除CD8+ T细胞介导的肿瘤免疫外,自然杀伤(NK)细胞和调节性T(Treg)细胞也在肿瘤免疫微环境中发挥重要作用。 三、中国皮肤黑素瘤的治疗策略?亚洲人皮肤黑素瘤以肢端型及黏膜型为主,与白色人种显著不同,BRAF抑制剂及PD-1单抗靶向治疗的效果有一定差异。我们在临床实践中发现,国内生产的干扰素α-1b不良反应远远低于干扰素α-2b,不仅对高危黑素瘤患者有效,对晚期黑素瘤也有很好的疗效及安全性。经过10余年的探索,干扰素α-1b使用量可5倍于干扰素α-2b,且干扰素α-1b治疗晚期黑素瘤患者后中位生存期与PD-1单抗的效果相当,且对黏膜黑素瘤疗效显著。随着科学技术的进步,各种治疗新技术的推出,各种治疗药物价格的平民化,选择两种及数种药物从不同的机制协同治疗、减低药物不良反应可能是解决肿瘤治疗的一种可行策略。就目前中国的黑素瘤治疗现状来说,干扰素α-1b、PD-1单抗两药疗效肯定,不良反应少,不受基因变异及表达率的限制,不需做任何复杂的检查即可使用。干扰素α-1b与PD-1单抗联合治疗晚期黑素瘤,目前已初步显示出协同作用的效果。 总之,黑素瘤患者呈现增多趋势,诊治技术日新月异,作为皮肤科致死率最高的疾病,皮肤科医生有责任、有优势,需用不抛弃、不放弃的精神去努力研究并提高黑素瘤的诊治水平!
生殖道沙眼衣原体感染篇沙眼衣原体是一类严格真核细胞内寄生、有独特发育周期的原核细胞型微生物。生殖道沙眼衣原体感染是很常见的性传播疾病,其临床过程常隐匿、迁延,症状轻微。沙眼衣原体引起的疾病范围广泛,可累及眼、生殖道、直肠等多个脏器,也可导致母婴传播。一、诊断1. 流行病学史:有不安全性行为、多性伴或性伴感染史,新生儿感染者母亲有泌尿生殖道沙眼衣原体感染史。2. 临床表现:男性感染,50%以上无症状,有症状者可出现尿道炎、附睾炎、前列腺炎、关节炎等;女性感染,70%以上无症状,有症状者可出现宫颈炎、尿道炎、盆腔炎;男性和女性共有的感染包括直肠炎、眼结膜炎、咽炎;新生儿感染包括新生儿结膜炎、新生儿肺炎。3. 实验室检查:包括核酸检测(PCR、RNA实时荧光核酸恒温扩增法、转录介导核酸恒温扩增法等)、抗原检测(酶联免疫吸附试验、直接免疫荧光法或快速免疫层析试验)、培养法及抗体检测(沙眼衣原体IgM抗体)。4. 诊断分类:应结合流行病学史、临床表现和实验室检查结果,综合判断而做出诊断。由于生殖道沙眼衣原体感染大多无症状,流行病学史有时也较难确定,因此建议采用敏感性和特异性高的实验室检查(推荐核酸检测法)以明确诊断。①确诊病例:同时符合流行病学史、临床表现以及实验室检查中任意一项者;②无症状感染:符合实验室检查中的任意一项(主要为培养法、抗原检测和核酸检测)且无症状者。二、处理1. 一般原则:早期诊断,早期治疗。及时、足量、规则用药。根据不同的病情采用相应的治疗方案。所有患者应做HIV和梅毒咨询与检测。性伴应该同时接受治疗。治疗后随访。2. 治疗方案:包括成人沙眼衣原体感染、婴儿和儿童沙眼衣原体感染、妊娠期感染的治疗。其中,成人沙眼衣原体感染的推荐治疗方案:阿奇霉素第1日1 g,以后2日每日0.5 g,共3 d或多西环素0.1 g每日2次,共10~14 d。还可采用米诺环素、四环素、红霉素碱、罗红霉素、克拉霉素、氧氟沙星、左氧氟沙星、司帕沙星或莫西沙星等替代治疗。3. 随访:患者以规定方案治疗后,有下列情况时考虑做微生物学随访:①症状持续存在;②怀疑再感染;③怀疑未依从治疗;④无症状感染;⑤红霉素治疗后。判愈试验时间安排:抗原检测试验为疗程结束后2周,核酸扩增试验为疗程结束后4周。对于女性患者,建议在治疗后3~4个月再次进行沙眼衣原体检测,以发现可能的再感染,防止盆腔炎或其他并发症发生。4. 性伴处理:在患者出现症状或确诊前2个月内的所有性伴均应接受检查和治疗。患者及其性伴在完成疗程前应避免性行为。
根据毛孔粗大的三大成因,治疗主要针对减少皮脂腺分泌、改善皮肤光老化以恢复皮肤弹性、去除毛发和/或减少毛囊尺寸。一、系统疗法抗雄激素药物是最常用的口服药,如避孕药、螺内酯和醋酸环丙孕酮等,因皮脂腺中存在雄激素受体,抗雄激素药物可调节皮脂腺的分泌。一般仅针对女性患者,常需要较长的疗程,如螺内酯,推荐剂量每日1 ~ 2 mg/kg,疗程为3 ~ 6个月。男性患者使用后可能出现乳房发育、乳房胀痛等症状,不推荐使用。二、局部外用疗法局部外用维A酸类药物可纠正或预防受损皮肤发生的真皮结缔组织生化成分及形态结构异常,刺激皮肤细胞外基质蛋白合成,提高皮肤的弹性和张力强度;通过调节毛囊皮脂腺上皮角化异常过程去除角质栓,改善毛孔粗大。化学剥脱术也被应用于改善毛孔粗大。一些天然植物的提取物是目前局部改善面部毛孔粗大的研究热点,特别是叶绿酸-铜络合物(CHLcu)、四氢茉莉酸(LR2412)。三、光电疗法光电疗法改善毛孔粗大的主要机制可能是通过热能或超声波能量造成毛囊皮脂腺开口附近胶原纤维重构,以增加皮肤弹性和减少皮脂分泌。近年来,点阵激光、点阵射频、聚焦超声等新型光电仪器在皮肤重建方面显示出显著优势,与传统激光治疗相比,术后愈合迅速,恢复期更短。此外,脱毛功效的光电设备可通过光热作用靶向作用于毛囊及毛干黑色素,破坏粗大的毛囊,可能会减小毛孔的体积,特别对于面部毛发粗而黑的患者,如800 nm半导体激光。四、其他疗法皮内注射A型肉毒毒素可以起缩小毛孔的作用,可能的机制为减少皮脂分泌;另外肉毒毒素注射后,皮肤的立毛肌被暂时性麻痹,可能也会产生缩小毛孔的治疗作用。皮内注射非交联小分子透明质酸可显著改善皮肤质地,增加皮肤光泽并缩小毛孔尺寸。五、总结面部毛孔粗大的发病机制是多因素和复杂的,因此需要相对应的治疗方法。多种局部治疗方法证明可改善面部毛孔粗大。目前,改善毛孔粗大的治疗方法很多,但缺乏证据等级高的相关临床研究,仍是一个具有挑战性的美容问题,对疗效更强的新疗法的研究很有必要。
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