好莱坞知名女星安吉丽娜.茱莉14日在《纽约时报》上发表了“我的医疗选择”一文,她表示自己由于携带乳腺癌1号基因(BRCA1),已经接受预防性的双侧乳腺切除手术,以降低罹癌风险。据茱莉介绍,自己的母亲曾经与癌症作斗争了近十年,于56岁时去世。由于妈妈给她遗传了BRCA1基因,因此患乳腺癌和卵巢癌的几率比较高,分别是87%和50%。为了不让自己的孩子们因此恐惧失去妈妈,她决定采取主动,用专业的医学治疗降低患病风险,先从几率最高的乳腺癌开始。茱莉介绍说,手术保留了乳头,伤口也很小,并进行了一些填充。茱莉还特别向丈夫布拉德.皮特表示了感谢,她称皮特在整个过程当中给予了自己支持与爱。茱莉说:“做这个决定,我觉得自己更强大了,也绝对没有丢失半点女人味。” 作为知名女星,安吉丽娜.茱莉用极端隐秘的个人隐私来唤醒广大妇女对这种疾病的警觉,行动堪称伟大。安吉丽娜.茱莉向社会公布了她的诊治经历,是希望引起大家对一类特殊类型的乳腺癌和卵巢癌的重视,对一种与癌症有关的基因BRCA的注意。但是,公众并不要因此感到恐慌,正如茱莉文末所说:生命总是伴随无数挑战,唯有那些我们可以承担和掌控的挑战,才不会让我们心生恐惧。 那么,BRCA1是一种什么样的物质呢? 1990年,研究者发现了一种直接与遗传性乳腺癌有关的基因,命名为乳腺癌1号基因,由于说的是乳腺癌(Breast Cancer),于是英文简称BRCA1,它位于人体细胞核的第17号染色体上。1994年,研究者们在第13号染色体上又发现另外一种与乳腺癌有关的基因,称为BRCA2。在此之后,很多情况下人们把两种基因统称BRCA1/2一起讨论。实际上,BRCA 1/2是两种具有抑制恶性肿瘤发生的优良基因(称为“抑癌基因”),在调节人体细胞的复制、遗传物质DNA损伤修复、细胞的正常生长方面有重要作用。 如果BRCA1/2基因的结构发生了某些改变(称为“突变”),那么它所具有的抑制肿瘤发生的功能就会受影响。目前已发现的BRCA1/2的突变有数百种之多,除了与遗传性乳腺癌和卵巢癌有关,与人体的其他很多癌症都有关系。有人总结了BRCA1和BRCA2基因突变相关的癌症的终身风险,显示有BRCA1基因突变者,患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和15%-45%,有BRCA2基因突变者,患乳腺癌和卵巢癌的风险分别是50%-85%和10%-20%。与普通妇女相比,的确是很高患癌几率。 两种基因的突变属于“常染色体显性遗传”(也就是说不是某一性别特有),但并不是所有突变携带者都会发展成癌症,只是携带有这种突变的人有很高的癌症易感性。美国的一份资料显示,在3亿多美国人中约250,000-500,000名携带有该突变,在德系犹太人,冰岛人,法裔加拿大人中比例高,而亚裔中比例较低。这也是为什么北欧、美国等国家乳腺癌的发生率高于亚洲国家的原因。而且查阅资料发现,安吉丽娜.茱莉的母亲,正是法裔加拿大人。 最初对这些基因突变的检测都是在切除下来的乳腺癌组织中,主要是用它来选择治疗方案和预测治疗结局。随着现代分子生物学技术的发展,目前已经可以通过取血来进行BRCA1基因突变的检测,并据此做出相关的咨询指导,安吉丽娜.茱莉做出切除双侧乳腺的决定就是基于这种技术。 国内是否也可以检测BRCA1/2呢? 如果一级或者二级亲属中有患卵巢癌或者50岁以下的乳腺癌,推荐进行BRCA1/2的基因检测,以了解有无基因突变携带,该基因的突变可能会导致本人患卵巢癌和乳腺癌的机会明显增高。如果检测阳性以后,通过手术、化疗等一些手段有助于降低风险。国内很多医院已经可以开展此项基因检测,收费大概3000元左右。 检测到BRCA1基因突变阳性,是否就必须进行预防性乳腺切除? 这实在是一个不好回答的问题。我们知道,任何疾病的发生都有概率问题,具体到个人,医生很难预测到底会不会发病,所以需要患者做出选择。茱莉在文中提到,医生告诉她,由于检测到这个基因的某种或者某些类型的突变,她患乳腺癌和卵巢癌的风险高达了87%,加上她有母亲因卵巢癌去世的痛苦经历,于是,37岁的她采取了断然措施,预防性切除双侧乳房。当然同时进行了乳房重建,从外形上没有任何改变。 乳房重建是一个昂贵的手术。从茱莉的文章中可以看出,她的手术是分期进行的。第一步是保留乳头。为了保留乳头,需要为乳头重建血管,而不能再利用原先来源乳腺的血管,因为后者在第二期手术中要被切除。等确保乳头被成功保留后,再进行了第二期手术,就是除了乳头和乳房表面皮肤之外的所有乳腺组织完全切除,然后进行充填和乳房重建,也就是隆胸手术。手术很完美,结局很理想。不仅需要乳腺外科医生进行切除,更需要整形外科医生进行重建,这就是茱莉在文中所说的手术复杂的原因。目前国内对乳腺癌患者术后乳房重建工作已经越来越重视,多数患者术后能得到满意的乳房重建。 根据茱莉的文章可以推测,她下一步的手术,也许是不久之后或40岁之后,切除双侧卵巢和输卵管。 让我们对安吉丽娜.茱莉的勇敢表示敬意。人们永远记得的,是她在《原罪》和《古墓丽影》等影片中和抗癌公益活动中展现的美丽和善良。
目前鼻咽癌公认的有效根治性治疗手段为放射治疗或以放疗为主的综合治疗。随着放疗设备的更新及放射治疗技术的不断改进,特别是调强适形放疗技术、图像引导放疗技术等精确放疗技术应用于临床以来,患者的生存率明显提高。但是放射治疗在治愈肿瘤的同时,不可避免地损伤正常组织和器官,严重影响患者的生活质量。鼻咽癌放疗时照射体积大、放疗疗程长,并发症较多。为了提高患者的生活质量,减轻或减少放射治疗晚期损伤,放疗中并发症及时、正确的处理及放疗后的功能锻炼指导显得更为重要。下面就鼻咽癌的放疗并发症及防治措施总结如下。1 听力下降、耳聋1.1 临床表现鼻咽癌放射治疗在改善由于肿瘤压迫而引起的耳塞、耳鸣、听力减退等症状的同时,也可引起放射性中耳炎和中耳积液。特别是再次照射时其损伤更为严重,早期临床表现主要为耳痛、耳闷及耳道渗液,合并感染者出现流脓液、耳鸣、平衡失调、对噪声异常敏感等。放射数月后至数年,随着血管、结缔组织的进行性变性和纤维化,可导致鼓膜穿孔、耳道粘连闭锁,耳蜗毛细胞逐渐坏死,听小骨硬化,故晚期临床表现为感音性、传导性或混合性耳聋。据文献报道鼻咽癌根治性放疗后2 年,耳聋发生率可达55%。 1.2 防治措施第一,尽量减少耳部的照射剂量。第二,放射性中耳炎穿破鼓膜溢液时,要保持引流通畅,避免进脏水、脏物,早期使用抗菌类滴耳液。第三,3%的过氧化氢行外耳道冲洗,保持局部清洁,切记压力不可过大。第四,不要随意自行掏挖耳道,减少中耳外源性感染。第五,放疗中或放疗后用1%麻黄素滴鼻和坚持每天冲洗鼻咽腔,去除鼻咽分泌物,减少咽鼓管的阻塞。第六,及时治疗鼻咽部急慢性炎症,以免细菌通过开放的咽鼓管造成乳突感染。第七,保持外耳清洁,洗澡、游泳时用无菌棉球堵住外耳道,加强自身锻炼,注意保暖,预防感冒,减少感染机会。2 放射性脊髓病2.1 临床表现多在放疗后1~3 年内出现,轻者表现为低头或抬腿时从颈部向四肢放射性的触电感或麻木感,严重者可自下向上发展,从感觉障碍到运动障碍,导致肢体瘫痪。2.2 防治措施第一,尽量使用放疗新技术,如调强适形放疗,减少脊髓的照射量。第二,一般持续4~6个月可自行消失。第三,放射性脊髓损伤治疗常规采用类固醇治疗为主,辅以脱水(甘露醇)、维生素治疗。第四,中医用活血化瘀、通经活络及滋补肝肾等中药治疗。3 鼻腔粘连、萎缩性鼻炎3.1 临床表现鼻腔和鼻窦照射后黏膜充血、肿胀、腐烂出血及白膜形成,引起鼻甲与鼻中隔紧贴,加上鼻道充满黏稠脓性或脓血性分泌物,致使窦口阻塞,从而导致鼻腔粘连、鼻孔闭锁、鼻窦炎、萎缩性鼻炎等放疗后并发症。鼻咽癌放疗后鼻腔粘连和鼻窦炎一年半的累积发病率约为30%和90%。临床表现为放疗后持续鼻塞伴流涕、嗅觉减退或丧失,放疗后鼻腔粘连虽不直接影响其预后,却明显降低其生存质量,发生如张口呼吸、头昏、精神萎靡、失眠、疲乏等症状。3.2 防治措施第一,放疗中、放疗后坚持用0.3%的双氧水和生理盐水交替冲洗鼻咽腔,每日2 次。第二,适当使用血管收缩药滴鼻改善鼻腔引流。4 放射性口腔干燥症4.1 临床表现鼻咽癌根治性放疗后,涎腺(包括腮腺、颌下腺、舌下腺、口腔及口咽的小涎腺)受到不同程度的损伤,唾液分泌量显著性减少且变得黏稠,患者自诉有持续性的口干,有时产生烧灼感,味觉减退,唾液不足不但直接影响口腔正常功能(如说话、咀嚼、吞咽、睡眠等),并可改变口腔内正常菌群丛,易致牙周病和龋齿、念珠菌感染或者是溃疡性口角炎以及不常见的急性假膜性白色珠菌感染。4.2 防治措施第一,使用放疗新技术,减少唾液腺照射体积及剂量,吴柳青和王伯钧研究鼻咽癌患者调强适形放疗后2 年腮腺分泌指数可恢复到原来的95.2%,而常规放疗后发生永久性腮腺功能损伤,基本丧失分泌功能。第二,当唾液分泌减少时,口腔很容易感染,此时特别要注意口腔的清洁卫生,坚持漱口,每日6~8 次,使用含氟牙膏刷牙。第三,吸烟、喝酒会加重口干的症状,因此患者应戒烟、戒酒。第四,平时可以咀嚼口香糖、含花旗参、山楂等来刺激唾液分泌。第五,用金银花、菊花、麦冬等中药泡水喝,减轻口干、咽干不适症状并采用活血化瘀、养阴生津的中药辅助治疗。第六,尽量避免饮用太甜或含咖啡因的饮料,如可乐。第七,用餐时可以小口地喝一些汤或水以代替唾液,帮助吞咽。可以选择一些质地较软、较细、容易吞咽的点心,如布丁、果冻、蒸蛋等。第八,放疗过程中联合使用保护剂氨磷汀治疗可以明显减少放疗引起唾液腺实质的损害,提高患者的生活质量。5 放射性龋齿5.1 临床表现放射治疗后唾液分泌量减少,使口腔自洁功能减弱,细菌数量增加,从而导致龋齿发生。据报道鼻咽癌放射治疗后放射性龋齿的发生率为49.2%,而且距放疗后时间越长,出现放射性龋齿的机会越大。5.2 防治措施第一,放疗前一定要洁牙、修补龋齿,拔除病牙,包括残根牙、死髓牙、部分阻生或萌生不全牙,尽量治疗各种口腔疾病,如牙周炎及牙龈炎。放疗前拔牙应允许牙床有一定时间的愈合,一般以拔牙后1周左右放疗为宜。文献报道放疗前做过口腔处理的患者放射性龋齿的发生率为17.2%~48.7%,明显低于未做口腔处理者(88%)。第二,放疗中及放疗后必须保持良好的口腔卫生习惯,坚持漱口,每日至少6~8 次,清除食物残渣。含漱剂可选用朵贝尔溶液、洗必泰液、5%碳酸氢钠溶液或生理盐水含漱。第三,早晚用含氟牙膏刷牙。氟有促进牙齿再矿化、提高牙组织的硬度和抗酸蚀作用,增加牙齿的抗病功能,对预 防放射性龋齿有显著的疗效。张燕群和元萍报道由于放疗引起的涎腺破坏多不可逆,口干常常持续存在,因此,接受放射治疗的头颈部肿瘤患者,需要终身采用防龋措施。第四,注意合理的营养结构,少吃糖类甜食,忌食辛辣食物,戒烟、戒酒。6 放射性骨髓炎(放射性颌骨坏死)6.1 临床表现颌骨受到一定量的照射后,可使颌骨内动脉发生炎症反应,内膜肿胀,血管栓塞,骨膜纤维性变,导致局部血供和营养障碍,骨的活力降低,易于发生无菌性放射性骨坏死。下颌骨因其有较高的骨密度和较少的血管供应,90%以上的放射性骨坏死发生在下颌骨。一般多发生在放疗后的2~3年。初期有持续性刺痛或剧痛,牙龈肿胀,牙槽溢脓,牙齿松动、脱落。严重时有颌骨缺损,颌面畸形。后期表现为慢性骨髓炎,有骨面暴露,在口腔黏膜及面部皮肤形成瘘管,长期流脓,久治不愈。并可同时伴有张口困难,甚至牙关紧闭。部分患者可发生病理性骨折、口腔上颌窦瘘。6.2 防治措施第一,制订合理的放疗计划,避免各照射野间的剂量重叠,尽量减少靶区周围正常组织的放射剂量。第二,放疗前洁牙、修补龋齿,对不能修补的龋齿或残根应拔除,拔牙和放疗之间的间隔应不少于1周。第三,行高压氧和全身支持治疗,并适当使用抗生素。高压氧治疗,现已被推荐为放射性骨坏死的最有效的常规辅助治疗方法。7 张口困难7.1 临床表现多因颞颌关节障碍及咬肌纤维化引起。临床主要表现为张口时颞颌关节处发紧、疼痛、门齿距逐渐缩小,甚至牙关紧闭,言语和进食困难,不能进行口腔及咽部检查。关键在于预防。7.2 防治措施第一,使用调强适形放射治疗技术,可以减轻颞颌关节的损伤,鼻咽癌外照射剂量应掌握在70 Gy左右为宜。第二,在放疗前、中、后,及时、有效地预防和治疗相关部位的各种炎症病灶,可以减少放射性颞颌关节障碍的发生。第三,嘱患者在放疗期间和放疗后每天坚持开、闭口腔练习,每日至少3 次,每次20 个,进行双侧颞颌关节部位按摩等。第四,用木制开口器练习张口动作。8 放射性头、颈部软组织纤维化8.1 临床表现照射野内的软组织受到一定量的照射后可以发生退行性变,出现肌肉萎缩和纤维化变硬,从而引起一系列的症状。临床表现为放射治疗1~2 年后,患者可出现颈部、峡部、软腭、会厌等硬化,颈部活动障碍,头面部肿胀,呛咳,误咽呛入气管,不能自主的阵发性颈肌、舌肌、咬肌痉挛抽搐,因而出现反复发作的一过性斜颈缩舌、牙关紧闭。放射性头、颈部软组织纤维化一旦发生,治疗起来难度大,效果差,因此,重在预防。8.2 防治措施第一,放疗中或放疗后保护照射野皮肤,穿纯棉衣服,避免化学(局部涂抹或敷贴刺激性化学药物、清洁剂、化妆品)及物理(烈日暴晒、冷热敷、衣领摩擦、搔抓)刺激等。第二,放疗中或放疗后坚持做头颈部功能保健操,进行张闭口练习、颈部肌肉转动、颞颌关节按摩等。9 神经系统的放射性损伤9.1 临床表现鼻咽癌放射治疗时部分大脑颞叶、脑干、颅神经等均遭受放射线或辐射影响,出现不同程度的损伤,常见的临床表现如下。9.1.1 神经精神性症状记忆力减退、迟钝、失眠、短暂的思维停顿或意识丧失,部分患者表现异常兴奋,讲话多,近于激动情绪。9.1.2 内分泌紊乱症状月经紊乱、闭经、性欲减退、阳萎、乏力、畏寒等症状。9.1.3 外周神经性损伤症状某一支颅神经麻痹,如舌肌萎缩,吞咽困难,眼外展神经麻痹。9.2 防治措施第一,使用调强适形放射治疗技术,减少照射野周围正常组织照射量。第二,使用神经细胞辅助药物,常用的有脑活素、脑复康、胞二磷胆酯、维生素B1、B6、B12及维生素E等。第三,有条件的地方可行高压氧治疗,每周2~3次,每次1~2 h,对脑细胞的恢复很有帮助。10 放射性皮肤损伤皮肤晚期反应延迟至数月或数年才表现出来,主要是真皮发生延迟反应,表现为皮肤干燥、变脆、变薄,轻微的损伤即可造成难以愈合的溃疡,血管与淋巴管壁增厚甚至闭塞。10.2 防治措施放疗结束后继续保持放疗区皮肤清洁,穿纯棉衣服,避免化学(局部涂抹或敷贴刺激性化学药物、清洁剂、化妆品)及物理(烈日暴晒、冷热敷、衣领摩擦、搔抓)等因素刺激。11 放射性面部、颈部皮下水肿由于面颈部组织受照射后淋巴回流不畅,深部毛细血管水肿闭塞、受阻引起面部、颌下部、颈部水肿,局部不红、不痛、不热,无功能障碍,水肿随体位而变化,早晨起床较重,活动后减轻,一般不需特殊处理,在发生后10 个月左右开始缓解,1~2 年左右症状可消失。若水肿较重并诱发感染,引起急性蜂窝织炎时则应积极处理,最好静脉给予大剂量抗生素。小 结调强适形放疗可以对肿瘤靶区进行高剂量精确的照射,而肿瘤周围正常组织的照射量显著减少,很好地保护了正常组织器官,从而提高局部控制率,减轻放射治疗带来的并发症,提高患者的生存率及生活质量。由于鼻咽癌解剖位置和周围淋巴结分布形式以及其周围有许多重要组织器官(如脊髓、垂体、腮腺、颞下颌关节、眼球等),使射野设计在头颈部肿瘤中最为复杂和困难,是最适宜应用调强放疗治疗的恶性肿瘤。行调强适形放疗及正确地处理放疗中的并发症、坚持功能锻炼可减轻或减少鼻咽癌患者放射治疗的晚期损伤,减轻鼻咽癌的放疗后遗症,提高患者的生活质量。
临床特点 化疗药物引起的DAD是肿瘤化疗后少见的临床急症,发生率约为0.03%~3%,临床表现类似于急性间质性肺炎(AIP),属于弥漫性肺间质疾病(ILD)。该并发症预后凶险,死亡率高达72%。各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用中几乎均有诱发DAD的报道,如早期用于肺癌的博来霉素、烷化剂,近年应用的吉西他滨、紫杉醇等药物。 博来霉素诱发的肺损伤发生率为6%~10%。一项研究显示,在141例接受博来霉素联合方案化疗的霍奇金淋巴瘤患者中,肺毒性的发生率达18%,其中24%的患者死亡。年龄、肾功能下降和开始治疗时肿瘤的广泛程度均可能在DAD的发病中具有一定的作用。应用博来霉素诱导的肺纤维化可建立动物模型,用于研究肺纤维化的发生机制及治疗。其他化疗药物所致的DAD与博来霉素也有很多相似之处。最新的靶向治疗药物,如吉非替尼和厄洛替尼亦可引起DAD。2003年,伊努(Inoue)等报告了4 例非小细胞肺癌(NSCLC)患者服用吉非替尼后引起AIP,其中2例死于呼吸衰竭,另外2例应用激素治疗后获救。根据尸检和胸部CT显示的双侧弥漫分布的磨玻璃样改变,患者被诊断为DAD。临床分析认为,患者有胸部放射治疗史,且一般状况较差。此后,马克里斯(Makris)等报道了对1例55岁吸烟、Ⅳ期、左上叶鳞癌的患者行连续3周期化疗、5个月后口服厄洛替尼治疗的观察结果。该患者在治疗前无肺部疾病或呼吸困难,于厄洛替尼治疗2个月后出现双肺间质浸润, 停药2周后因呼吸衰竭就诊,经氧疗、皮质激素、环磷酰胺治疗无效而死亡。 安多(Ando)等的回顾性分析显示,在84家机构、1976例接受吉非替尼治疗的NSCLC患者中,有70例(3.5%)发生ILD, 31例(1.6%)死亡,所有患者均有胸部放疗史。多因素分析显示,与ILD 有关的预后因素包括男性(OR=3.10)、吸烟史(OR=4.79)和既往合并间质性肺炎(OR=2.89)。 在全球开展的临床研究发现,在日本以外地区接受吉非替尼治疗的92821例患者中,间质性肺病的总发生率约为0.28%;而在日本地区接受吉非替尼治疗的65527例患者中,发生率约为1.7%(数据截至2004年6月2日),且已有致死性病例的报道。但在所有随机对照临床试验中,对照组亦有肺纤维化的发生。且统计分析表明,吉非替尼或厄洛替尼组的ILD发生率与安慰剂对照组相当,无显著差异。但此类研究的对照组均为以往治疗失败的患者,因此肿瘤相关治疗(包括以往的化疗)与ILD的发生可能相关。 发病机制DAD的发病机制尚不完全清楚,目前认为有以下几个方面。 机制一 化疗药物所致的肺泡Ⅰ型和Ⅱ型上皮损伤,其中有细胞因子和氧自由基的参与。氧自由基产生的具体原因不明,但实验室可检测到化疗后氧自由基的增加。炎症细胞和免疫细胞的激活以及DNA损伤等可能为其主要机制。细胞的氧化损伤存在显著的个体差异,在部分人群中,抗氧化剂谷胱甘肽酶缺乏会导致氧自由基大量存在,肺泡上皮通透性增加,肺泡内纤维渗出,从而产生DAD。博来霉素钝化酶在肺和皮肤中含量较低,各年龄段人群均相对缺乏,且70岁以上老年者尤甚,因此老年人群更易发生肺泡损伤。动物实验显示,一些抗氧化物质可预防和减少博来霉素导致的肺损伤,表明氧化损伤在DAD的发生过程中有重要作用。 机制二 化疗药物通过直接损害肺泡毛细血管内皮导致肺损伤。博来霉素钝化酶的基因多态性是博来霉素导致肺纤维化个体差异的遗传基础,根据该酶活性的不同可将实验小鼠分为敏感群(C57BL/6)和非敏感群(BALB/c),有报道称在人类中亦有类似情况的存在。 机制三 化疗药物可导致免疫细胞介导的细胞损伤。化疗药物引起的DAD在开始阶段可在支气管肺泡灌洗液中检测到多种细胞因子,包括趋化因子、肿瘤坏死因子,并见到多种炎症细胞聚集。组织学早期表现为肺泡炎,在肺泡和间质内充满炎症细胞,如肺泡巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞,晚期则以肺间质纤维化为主。其他组织学改变包括肺泡上皮细胞坏死、肺泡Ⅱ型上皮增生和透明膜形成。纤维细胞增生或活化亦与免疫损伤等相关,并有多种细胞因子的参与。有研究显示,无胸腺裸鼠可对抗博来霉素诱导的肺损伤,表明免疫机制在发病中具有重要作用,而严重联合免疫缺陷(SCID)鼠却不能对抗博来霉素诱导的肺损伤,提示T 淋巴细胞并未发挥决定性作用。对肺泡液中的免疫细胞检测发现,与免疫性细胞因子相关的RNA可能被化疗药物激活,并诱导胶原蛋白合成。动物实验显示,肺泡灌洗液中炎症性细胞因子、抗体(抗肿瘤坏死因子α、抗转化生长因子β)及可溶性受体(如人肿瘤坏死因子α 受体或白介素1受体)浓度较高,这些均可与相关蛋白结合,导致肺纤维化的发生。肺泡巨噬细胞在DAD发生中发挥了主要作用,虽然化疗药物如何激活肺泡巨噬细胞的机制尚不完全清楚,但肺泡巨噬细胞释放的细胞因子、脂代谢产物和氧自由基在DAD的发生中贯穿始终。 机制四 病毒和各类病原微生物感染可能是DAD的致病因素之一,但亦可能是DAD的继发表现。化疗药物诱发的肺部并发症多种多样,其发病机制亦较为复杂,其中以弥漫性肺泡损伤(DAD)最为严重。图1 一例68岁非小细胞肺癌(NSCLC)患者于抗肿瘤治疗前的胸部X线表现图2 该患者于抗肿瘤治疗后第8天胸部X线示双肺浸润影图3 抗肿瘤治疗前的胸部CT表现图4 抗肿瘤治疗后第12天胸部CT示双肺磨玻璃影图5 患者于抗肿瘤治疗后第13天死亡,尸检病理示肺水肿、成纤维细胞增生、嗜中性粒细胞浸润和透明膜形成,诊断DAD诊断标准 化疗药物相关性弥漫性肺间质疾病(ILD)可在用药后数周至数年后发病(多在1~6个月),但临床表现类似于严重急性间质性肺炎(AIP)的DAD往往在用药3个月之内发生,且表现均非特异性,包括干咳、呼吸困难、胸膜或胸骨下方痛、发热、呼吸浅快、限制性通气功能障碍和低氧血症等。听诊可闻及双肺罗音。偶见气胸和纵隔气肿等并发症。病情严重的患者很快发展为急性呼吸衰竭。 对化疗药物诱发的DAD,目前尚无诊断标准,与AIP尚无法鉴别,主要根据肿瘤药物治疗史和临床表现,常须排除其他原因所致的肺部疾病。病理活检对病情发展、分型和鉴别诊断有所帮助,可进一步排除感染、肿瘤浸润等病因。病理诊断可确定病变性质,但不能确定病因,要结合临床肿瘤治疗史进一步鉴别。 化疗药物诱发DAD的胸部X线表现变化较多,典型的表现为胸膜下双侧分布的斑片样阴影,同时伴有肺体积的缩小,亦可出现小结节病灶,病变演变可发展为蜂窝肺。肺部CT可确定纤维增生的范围和位置,但不推荐将其作为化疗药物诱导的肺损伤的筛查方法。由于非特异性结节类似转移病灶,因此,须仔细进行鉴别或动态观察。肺功能检查存在假阳性和假阴性的可能,是否可将其作为肺功能监测的筛查方法目前尚不清楚。痰检查有助于进一步排除感染,无痰患者可导痰或行支气管肺泡灌洗液检查。虽然灌洗液检查非特异性,但其可排除感染或转移性病变。 DAD的发生与化疗药物的剂量存在相关性。一项研究比较了博来霉素剂量超过500 mg/m2与450 mg/m2以下诱导的肺毒性。结果显示,药物剂量超过500 mg/m2时肺损伤的发生率增加了4倍,但当药物剂量小于50 mg/ m2或快速注射时亦可增加肺毒性的发生率。 此外,使用博来霉素后,吸入氧分压过高可增加肺毒性。胸部放疗能增加博来霉素和吉非替尼诱导的肺毒性,无论在治疗前或治疗后行胸部放疗,均显著增加肺毒性的发生率和严重程度。肾功能不全可增加博来霉素诱导的肺毒性,这是因为80%的博来霉素通过肾脏快速排泄,表明药物代谢功能对药物的毒性有较大影响。早期研究还发现,肺毒性的增加与同时应用重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF,非格司亭)有关,但随后的研究并未证实这一点。 治疗策略 一旦疑诊患者有化疗药物导致的DAD,须立即停止所用的化疗药物,并且不建议再次应用同类药物。 糖皮质激素 目前尚无随机对照研究比较糖皮质激素与其他抗炎药物对化疗药物引起的DAD的治疗作用,仅有一些病例报道部分患者应用糖皮质激素治疗有效。约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状,但有时病情在糖皮质激素减量过程中会复发。目前,有关泼尼松应用剂量方面的研究尚未开展,多数学者建议按照1 mg/kg 给药,持续治疗数月(具体根据临床表现和过程确定),然后递减。在糖皮质激素治疗中,部分患者除了肺损伤所致的磨玻璃样表现获得改善外,一些相关的肺结节病灶亦可消退,且发现有肺内小结节病灶的患者往往预后较好。 化合物 除糖皮质激素外,一些动物实验发现很多化合物可能对化疗药物导致的肺损伤具有保护作用。 氨磷汀(amifostine)是一种有机硫化磷酸化合物,在组织中,被碱性磷酸酶水解脱磷酸后,成为具有活性的代谢产物WR-1065。其化学结构式为 H2N-(CH2)3-NH-(CH2)2-SH,其中巯基能清除组织中的自由基,所以氨磷汀能减低顺铂、环磷酰胺及丝裂霉素等药物的毒性。有实验发现,氨磷汀能显著减少博来霉素诱导的仓鼠肺损伤模型的肺纤维化程度,但在其他老鼠模型中,有报道其可能增加博来霉素诱导的肺毒性。 己酮可可碱(pentoxifylline)通过抗肿瘤坏死因子a(TNFa)抑制小鼠试验性博来霉素诱导的肺毒性。 吡非尼酮(pirfenidone)是一种新型抗纤维化药物,在博来霉素诱导的仓鼠肺损伤模型中,其可减少肺功能的下降和胶原沉积的标志物羟脯氨酸的积累,作用机制与其减轻炎症反应、减少转化生长因子(TGFβ-1)的表达有关。延迟使用吡非尼酮亦有一定保护肺脏、阻止肺纤维化形成的作用。松弛素(relaxin)是一种细胞因子,可在体外抑制TGFβ诱导的Ⅰ型、Ⅲ型胶原表达,抑制小鼠博来霉素诱导的纤维胶原积累和肺透明膜形成。应用博来霉素前,服用红霉素能减少肺内中性粒细胞数量,下调中性粒细胞介导的弹性蛋白酶含量。此外,血管紧张素Ⅱ受体激动剂和伊马替尼在动物试验中亦有一定的抗纤维化作用,这些化合物的作用还有待进一步研究。 来自“中国医学论坛报” 白春梅 王毓洲
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