郭永
主任医师 教授
产科主任
产科修霞
主任医师 副教授
副院长,妇产科主任
产科韩玉兰
主任医师 教授
3.7
产科张菁华
副主任医师 教授
3.7
产科滕平
主任医师
3.6
产科张冰玉
副主任医师 副教授
3.6
产科卢丽萍
主任医师
3.6
产科韩丽华
主任医师
3.6
产科王建芹
副主任医师
3.6
产科董桂娥
副主任医师
3.5
赵金华
副主任医师
3.5
产科陶华娟
副主任医师
3.5
产科姜玉霞
副主任医师
3.5
产科王瑞芹
副主任医师
3.5
产科齐峰
副主任医师
3.5
产科赵桂林
副主任医师
3.5
产科牟莹莹
副主任医师
3.5
产科王兰玲
副主任医师
3.5
产科吴宏
副主任医师
3.5
产科李欣荣
副主任医师
3.5
王增芳
副主任医师
3.5
产科孙芳
副主任医师
3.5
产科李萌萌
副主任医师
3.5
产科马莉
副主任医师
3.5
产科刘国杰
副主任医师
3.5
产科韩桂芹
副主任医师
3.5
产科臧玉芹
主治医师
3.5
产科崔英英
主治医师
3.5
产科郭兆君
主治医师
3.5
产科谭丽华
主治医师
3.5
付竹梅
主治医师
3.5
产科冯娟
主治医师
3.5
产科范立叶
主治医师
3.5
产科宋婷婷
主治医师
3.5
产科王倩
主治医师
3.5
产科刘兰玉
3.5
产科陈倩倩
医师
3.5
中医妇产科蒋晓琦
副主任医师
3.2
10 月 28 日,在中华医学会第十三次全国妇产科学学术会议上,来自北京协和医院的高劲松教授作了《妊娠合并甲状腺疾病争议问题》的专题报告,详细介绍了目前妊娠期合并甲状腺疾病的热点议题和最新指南共识。本文结合高劲松教授的讲解进行总结归纳,希望对广大妇产科医生的临床实践有所帮助。 争议 1:妊娠期甲减的诊断标准(TSH 上限) 之前普遍认可的 TSH 上限是 2.5 mIU/mL。按照这个标准,各国报道的亚甲减的发病率大幅度上升,比利时上升 6.8%,美国上升 15%,中国上升 25%。综合文献报道, TSH 的参考范围应该考虑碘摄入、TPO 抗体、BMI 和检测方法等因素。 中国指南提出应建立本医院或者地区的妊娠期血清甲状腺指标的参考值,并提出以下两点推荐:(1)诊断妊娠期甲状腺功能异常,需建立本单位或地区的妊娠期特异的血清甲状腺功能指标(T1, T2, T3)参考值;(2)甲状腺功能指标参考值的制定方法应采取美国临床生化研究所(NACB)推荐的方法。 注 NACB 标准:(1)妊娠妇女样本量至少 120 例;(2)排除 TPOAb、TgAb 阳性者(免疫化学发光等敏感测定方法);(3)排除有甲状腺疾病个人史和家族史者;(4)排除可见或者可以触及的甲状腺肿;(5)排除服用药物者(雌激素类除外)。 ATA 2017 年指南推荐,在有条件时建立基于人群和不同孕期的 TSH 正常范围;无条件时,可参考相似人群和相同检测方法的 TSH 参考范围;如上述两项均不可得时,可参考 TSH 上限 4 mU/L(低于非孕期约 0.5 mU/L)。 争议 2: 妊娠期亚临床甲减对妊娠及后代的影响:碘的摄入量问题 1. 缺碘/碘过量对母儿的危害 重度缺碘的危害:增加甲状腺结节、妊娠丢失、死胎、围产儿死亡的发生率,严重影响后代认知功能(克仃病)。轻中度缺碘的危害:增加甲状腺肿和甲状腺疾病的风险,胎盘重量和新生儿头围的减少,与儿童多动症增加相关。碘过量的危害:增加甲状腺结节、甲减(部分甲亢)、甲状腺癌的发生率,影响胎儿甲状腺的发育。 2. 中国人是否缺碘/碘过量? WHO 标准认为孕妇人群尿碘在 150~250 mg/L 为适宜浓度,50~159 mg/L 为轻度缺碘。根据 2011 年的流调结果,中国大部分省份孕妇人群处于碘适宜状态,广东、广西、海南、上海、天津和福建孕妇人群处于碘轻度缺乏状态。中国人群没有碘过量的现象。 ATA 2017 推荐:(1)所有孕妇每日摄碘约 250 ug(食物中摄取的碘大约 100 ug);(2)对于备孕或正在妊娠的妇女最好在孕前 3 个月开始,每日补充碘 150 ug(碘化钾);(3)欠发达地区,无法得到碘补充时,育龄妇女每年注射 400 mg 碘油(非常规);(40)甲亢/甲减 LT4 治疗中的孕妇无需补碘(弱推荐)。 争议 3. 单纯甲状腺抗体阳性、单纯亚临床甲减和低 T4 血症患者是否需要治疗?治疗是否能改善结局? 1. 单纯甲状腺抗体阳性 孕妇 TPO 或 Tg 抗体的阳性率约为 2%~17%。存在自身抗体的孕妇,TSH 相对更高,妊娠应激时可发生甲减,因此需要定期检测。研究表明,甲状腺抗体阳性本身会增加流产和早产风险。但是相关治疗是具有争议的。对于抗体阳性但甲功正常者,LT4 预防流产和早产的证据不足。有既往自发流产史者,可考虑给予 LT4 25~50ug/d 治疗;妊娠前半期应每四周复查一次 TSH 水平。 2. 单纯亚临床甲减 研究表明:亚临床甲减可增加妊娠风险,主要是妊娠丢失和早产,尤其是 TSH>2.5 合并 TPOAb 阳性时;但当抗体阴性时,TSH 水平达到 5~10 才会增加妊娠风险。亚临床甲减对于后代神经认知的影响是有争议的。近年来的大样本数据研究显示,治疗或者不治疗亚甲减对于后代神经认知评分无差异。 中国指南:(1)对于 TPOAb 阴性的妊娠亚甲减妇女,既不反对也不推荐 LT4 治疗(I);(2)对于 TPOAb 阳性的妊娠亚甲减妇女,推荐给予 LT4 治疗(B);(3)单纯低 T4 血症增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的证据不足,所以不推荐 LT4 治疗(C)。 ATA 2017 指南意见:(1)妊娠妇女 TSH>2.5mU/L,应评估 TPO-Ab 状况;(2)TSH 超过妊娠期正常上限合并 TPOAb 阳性患者和 TSH>10 mU/L的患者,推荐 LT4 治疗;(3)TSH 介于 2.5~妊娠期上限合并 TPOAb 阳性患者和 TSH 超过妊娠期正常上限合并 TPOAb 阴性患者,考虑 LT4 治疗;(4)TSH 低于妊娠期上限合并 TPOAb 阳性,不推荐 LT4 治疗。另外,对于不孕准备辅助生育的患者,若有亚甲减合并抗体阴性患者,建议或者考虑 LT4 治疗。 3. 低 T4 血症 低 T4 血症与后代的认知发育相关,或许会增加早产及低出生体重的风险。但是目前关于此方面的少量研究表示,治疗未能改善结局。ATA 2017 的推荐是,对于妊娠期单纯低 T4 血症患者不建议常规治疗。 ATA 2017 指南关于甲减妇女妊娠的推荐 推荐 1. 甲减治疗的育龄妇女应孕前咨询怀孕后药物加量的可能性,并在证实妊娠后及时就诊。 2. 计划妊娠的甲减治疗妇女,孕前应评估 TSH 水平,使 TSH 应在正常下限与 2.5mU/L之间。 3. LT4 治疗的甲减妇女一旦怀疑/证实怀孕,应将 LT4 剂量增加 20~30%,并及时就医评估。 4. 充分治疗的甲减孕妇,除了定期检查母体甲功外,无需对母儿额外增加其他检查(例外:GD 手术和碘 131 治疗后需检测 TRAb)。 治疗目标 1. TSH 在妊娠特异性范围的下半部分;如不可得,则 TSH 应
一.一般建议 建议所有计划妊娠的糖尿病、糖耐量受损 (impaired glucose tolerance,IGT) 或空腹血糖受损(impaired fasting glucose,IFG; 即糖尿病前期)的妇女,进行妊娠前咨询。 有 GDM 史者再次妊娠时发生 GDM 的可能性为30%-50%,因此,产后 1 年以上计划妊娠者,最好在计划妊娠前行 OGTT,或至少在妊娠早期行 OGTT。如血糖正常,也仍需在妊娠 24-28 周再行 OGTT(B 级证据)。 糖尿病患者应了解妊娠可能对病情的影响。妊娠前及妊娠期需积极控制血糖,除高血糖外,早孕反应(如晨起恶心)引起的摄食异常也可能增加低血糖的发生风险。 糖尿病患者需在计划妊娠前评价是否存在并发症,如糖尿病视网膜病变 (diabetic retinopathy,DR)、糖尿病肾病 (diabetic nephropathy,DN)、神经病变和心血管疾病等。已存在糖尿病慢性并发症者,妊娠期症状可能加重,需在妊娠期检查时重新评价。 (二)糖尿病并发症的评价 1.DR: 糖尿病患者计划妊娠或明确妊娠时应进行一次眼科检查,并评价可能加重或促使 DR 进展的危险因素。有适应证时,如增殖性 DR,采取激光治疗可减少 DR 病变加重的危险。妊娠期应密切随访眼底变化,直至产后 1 年(B 级证据。妊娠前及妊娠期良好的血糖控制,可避免病情发展。 2.DN: 妊娠可造成轻度 DN 患者暂时性肾功能减退。肾功能不全对胎儿的发育有不良影响;较严重的肾功能不全患者(血清肌酐>265 umol/L),或肌酐清除率
[摘要] 目的 进一步探讨阻断乙型肝炎病毒(HBV)母婴垂直传播的效果,明确携带HBV生育期妇女干预治疗对保护婴儿抗HBV感染的意义。方法 114例HBsAg/HBeAg阳性孕妇分成两组,乙肝免疫球蛋白(HBIG)与左旋咪唑涂布剂治疗组82例,对照组32例。治疗组均在孕26周起开始阻断治疗。用酶联免疫吸附法(ELISA)检测新生儿血清中的HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc免疫学标记物,并分别于不同年龄(0、12月、24月、36月)时,自该婴幼儿血清中提取核酸,经PCR及RT-PCR分别扩增HBV DNA。。结果 治疗组和对照组新生儿外周血中HBsAg阳性率分别为6/82例(7.31%)、10/32例(31.3%);不同年龄(0、12月、24月、36月)治疗组和对照组新生儿HBVDNA阳性率分别为6.1%、6.1%、6.1%、6.1%和34.4%、34.4%、37.5%、37.5%。婴幼儿随年龄增长HBsAg、HBV DNA阳性率变化不明显。结论 携带HBV孕妇于孕晚期给予HBIG和左旋咪唑涂布剂联合治疗后,婴幼儿HBsAg、HBV DNA携带率明显降低,且不随年龄增加而变化,母婴阻断效果有意义。[关键词]:免疫治疗;乙型肝炎病毒;宫内传播;病毒转录体 乙型肝炎是一种发病率高、感染力强、严重危害人类健康的传染病。全球约有20 亿人感染乙型肝炎病毒( HBV) ,约有3.5 亿人成为慢性感染者。这些慢性感染者中有15 %~25 %的危险死于HBV 相关性肝脏疾病,包括晚期肝硬化和肝细胞癌[1]。我国是乙型肝炎的高发地区,HBsAg 阳性者达9.76 % ,约1.3 亿人,目前估计现症慢性乙型肝炎患者约为2000多万人[2]。引起HBV 慢性感染的原因很多,我国最重要的是母婴垂直传播,由母婴垂直传播引起的HBV 慢性感染约占总数的30%~50%[3]。宫内感染是母婴传播的主要途径,是导致婴儿出生后乙肝疫苗(HBVac)接种失败的主要原因。因此,阻断母婴传播是控制乙肝流行的关键环节。由于现行HBV感染的诊断方法主要局限于检测HBV DNA及其基因产物,在感染初期不易检测到,不能及时反应其HBV基因表达的状态,对其以后HBV感染状态的监测缺乏科学的依据。本研究采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测新生儿(其母亲HBsAg阳性/HBeAg阳性)血清中的HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc免疫学标记物,并用PCR、RT-PCR及Southern-blotting法追踪检测该婴幼儿(0月、12月、24月、36月)血清中的HBV DNA。探讨阻断乙型肝炎病毒母婴垂直传播的效果,研究乙肝病毒在母婴传播中的特点及意义,为监测其感染状态提供更科学的血清学指标,并为制定有效的阻断方法提供依据。1 材料与方法1.1 观察对象 2004年1月至2009年8月期间潍坊市妇幼保健院产科连续接诊的孕20周的114例HBsAg/HBeAg阳性孕妇。按病人意愿分为治疗组(n=82)和对照组(n=32),治疗组经孕期干预治疗。114例孕妇孕期均无先兆流产史,无急性或慢性肝炎病史,无肝功能受损情况。孕妇年龄、孕产次、胎龄均无明显差异。114例孕妇均在我院住院,分娩新生儿114名(男64例,女50例),并进行分组观察分析。检测新生儿血清中的HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc免疫学标记物,追踪观察婴幼儿0、12、24、36月外周血中免疫学指标、HBVDNA变化。1.2 材料 High Pure Viral Nucleic Acid Kit,核糖体RNA(rRNA),Titan One Tube RT-PCR Kit,Digoxigenin-dUTP,Anti-Digoxigenin-AP,均购自Roche公司。Ex Taq酶购自宝生物工程有限公司。ELISA试剂盒购自上海科华生物技术有限公司。1.3 方法1.3.1 治疗方法 治疗组82例:孕26周开始治疗,孕妇接受HBIG(上海生物制品研究所生产,批号为20000712)臀大肌注射,200 IU/月,共3次;同时使用左旋咪唑涤布剂(福建省凯华药业有限公司,批号为20040307、20060807,500mg/支)5ml涂布于上、下肢体内侧皮肤易吸收处,每周2次至分娩。对照组32例:根据病人及其亲属的意愿未给予上述任何主动或被动免疫防治措施。新生儿的乙肝疫苗接种均按第0、1、6月进行。1.3.2 血清学检测 孕妇26周肘静脉采血2ml,新生儿分娩24小时内采股静脉血2 ml,12、24、36月幼儿取静脉血2ml。分离血清,–50 °C保存备用。乙肝五项检测采用ELISA法,按试剂盒(上海科华生物技术有限公司)说明进行。HBVDNA应用50μL单管RT-PCR系统(Roche, Mannheim, Germany)(实时荧光定量聚合酶链反应)进行逆转录和扩增,把产物(15μL)上样到含溴化乙锭(0.2μg/mL)的琼脂糖凝胶(2%)进行电泳,紫外线下观察,分别用UVP凝胶分析系统和光学照相记录数据,用应用软件(LabWork 3.0 UVP)评价产物的强度。1.4统计学处理 数据使用SPSS9.0软件处理,计数资料采用χ2检验。2 结果2.1 治疗组与对照组孕妇所生新生儿的血清免疫学指标 治疗组共82例。孕妇均接受HBIG注射3次以及左旋咪唑涂布剂治疗3个月过程中无不良反应,足月分娩。新生儿出生后24小时内、接种乙肝疫苗前采集外周血进行HBV免疫学检测,其中新生儿HBsAg阳性6例(7.3%),anti-HBs阳性24例(29.3%)。对照组32例患者均足月妊娠分娩,新生儿娩出后24小时内采集外周血送检,其中HBsAg阳性10例(31.3 %),anti-HBs阳性2例(6.3%)。治疗组HBsAg阳性率显著低于对照组(P <0.01,见表1)。 表1 预防性干预对新生儿外周血HBVM携带率的影响组别观察例数血清HBVM阳性例数(%)HBsAgAnti-HBsHbeAgAnti-HBeAnti-HBc治疗组826(7.3)24(29.3)2(2.4)1(1.2)9(1.1)对照组3210(31.3)2(6.3)6(18.8)3(9.4)11(34.4)χ2P9.09<0.016.93<0.017.05<0.012.43>0.058.71<0.012.2 两组婴幼儿不同时期血清中病毒转录体和DNA的检测 治疗组婴幼儿82例血清标本以及对照组婴幼儿32例血清标本进行了PCR和RT-PCR检测HBV转录体和DNA。DNA(D),结果见表2。表2 母亲乙肝携带HBsAg(+)分娩婴幼儿不同月份DNA检出结果组 别(n)0月 12月 24月 36月D(%) D(%) D(%) D(%) 治疗组(82)5(6.1)5(6.1)5(6.1)5(6.1)对照组(32)11(34.4)11(34.4)12(37.5)12(37.5)χ213.0213.0215.515.5P<0.01<0.01<0.01<0.01 治疗组和对照组新生儿外周血中HBsAg阳性率分别为6/82例(7.31%)、10/32例(31.3%),不同月份(0、12、24、36)婴幼儿HBVDNA阳性率分别为6.1%、6.1%、6.1%、6.1%和34.4%、34.4%、37.5%、37.5%。治疗组婴幼儿的HBVDNA及病毒转录体检出率明显低于对照组(P <0.01)。婴幼儿随年龄增长HBsAg、HBV DNA阳性率变化不明显。3 讨论HBV可经垂直传播引起感染,这一点已经得到大家的公认,而且垂直传播是HBV重要的传播途径之一。对HBsAg阳性孕妇行主动和被动免疫,可以有效降低宫内感染率。已有研究表明:孕妇产前多次注射HBIG并联合应用左旋咪唑涂布剂能有效减少HBV的宫内感染[4];现行HBV感染的诊断方法主要局限于检测HBV DNA及其基因产物,在感染初期不易检测到,不能及时反应其HBV基因表达的状态,对其以后HBV感染状态的监测缺乏科学的依据。近年来对RNA的研究逐渐增多,Poon[5]等报道从妊娠妇女的血液中可检测到完全相同的胎儿的RNA,有可能通过对血液中循环RNA的分析构建基因表达的理论模式,为从RNA水平研究母婴传播问题提供例证。Su[6]和Zhang[7]等分别建立了从血清中定性和定量检测HBV RNA的方法,这一方法的建立使HBV RNA的检测更简便易行。本研究从RNA水平初步探讨HBV母婴传播的规律,为明确母婴传播的机制提供新思路,为制定有效的阻方法提供新的血清学指标。我们观察到,应用乙肝免疫球蛋白(HBIG)与左旋咪唑涂布剂治疗后,治疗组新生儿HBsAg阳性率为7.31%、对照组阳性率为31.3%,新生儿外周血中HBsAg阳性率明显低于对照组(P <0.01)。治疗组婴幼儿的HBVDNA及病毒转录体检出率明显低于对照组(P <0.01)。因此无论是否在HBV感染的母血中检测到HBVDNA或fRNA,都应采取积极的防治措施。该结果是否说明母亲感染的整合型的HBV易于在婴儿中形成优势生长及trRNA状态是否能进一步引起HBV活动性改变有待后续动态研究证实。参 考 文 献1.J IA-HOMG K,DIN H-SHINN C. Global cont rol of hepatitis B virus infection[J ] . Lancet Infect Dis ,2002 ,2 :395-411.2.徐道振,巫善明,周霞秋,等. 病毒性肝炎临床实践[M] .北京:人民卫生出版社,2006 :21.3.王豪. 乙型肝炎病毒感染的自然史[J ] . 中国计划免疫,2004 ,10 (3) :166-170.4.王清图,修霞,郭永,陶华娟,王爱婷.不同方案阻断乙肝病毒母婴垂直传播的临床研究.临床肝胆病杂志 2002;18(1):51-52.5. Poon LL,Leung TN,Lau TK,Lo YM.Presence of fetal RNA in maternal plasma.Clin Chem,2000;46:1832-1834.6.Su Q,Wang SF,Chang TE,Breitkeutz R,Henning H,Takegoshi K,Edler L,Schroeder CH.Circulating Hepatitis B Virus Nucleic Acids in Chronic Infection:Represebtation of Differently Polyadenylated Viral Transcripts during Progression to Nonreplicative Stage.J Clin Cancer Res 2001;7:2005-2015. 7.Zhang W,Hacker HJ,Mildenberger M,Su Q,Schroder CH.Dection of HBV RNA in serum of patients.Methods Mol Med.2004;95:29-40.
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