薛梅
主任医师 教授
科主任兼新生儿科主任
儿科王健民
主任医师 副教授
3.7
儿科陈杰斌
主任医师 副教授
3.5
儿科夏玉华
主任医师 教授
3.4
儿科许万宏
主任医师 教授
3.4
儿科姚炳华
主任医师 副教授
3.4
儿科金英姬
主任医师
3.4
儿科黄云
主任医师
3.4
儿科孙琦
主任医师
3.3
儿科王岳年
主任医师
3.3
张春红
主任医师
3.3
儿科李龙
主任医师
3.3
儿科张亚明
主任医师
3.3
儿科戴爱所
副主任医师
3.3
儿科胡浩忠
副主任医师
3.3
儿科胡建军
副主任医师
3.3
儿科杨丽
副主任医师
3.3
儿科陈秋萍
主治医师
3.2
儿科刘剑平
主治医师
3.2
儿科段宁宁
医师
3.2
《中华儿科杂志》编辑委员会中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)是指由于下丘脑.垂体.性腺轴(hypothalamie-pituitary-gonadal axis,HPGA)功能提前启动而导致女孩8岁前,男孩9岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征呈现的一种常见儿科内分泌疾病。发病率约为1/5 000-1/10 000,女孩约为男孩的5-10倍。其对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骺提前愈合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题或社会行为异常。目前国内外普遍应用促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin.releasinghormone analogs,GnRHa)治疗CPP。数十年来,世界范围内青春期发育开始的年龄有逐渐提前趋势,CPP的诊断与治疗日益引起人们重视。为规范儿童CPP的诊疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组早在2007年即制定了《中枢性(真性)性早熟诊治指南》;2010年卫生部也组织制定了《性早熟诊疗指南(试行)》。但关于CPP的诊断及GnRHa的临床应用仍存在较多颇具争议的问题,亟待解决。为此,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组再次组织专家进行讨论并达成以下共识,以指导儿科内分泌医师对CPP的诊疗。【CPP的诊断】一、临床诊断根据患儿出现第二性征的时间、症状、体征及实验室检查,首先确定患儿是否为CPP。性早熟按HPGA功能是否提前启动分为中枢性性早熟(GnRH依赖性、真性、完全性性早熟)、外周性性早熟(非GnRH依赖性、假性性早熟)和不完全性性早熟(部分性性早熟)。CPP的诊断需符合以下标准:(1)第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前出现第二性征发育。以女孩出现乳房结节,男孩睾丸容积增大为首发表现。(2)线性生长加速:年生长速率高于正常儿童。(3)骨龄超前:骨龄超过实际年龄1岁或1岁以上。(4)性腺增大:盆腔B超显示女孩子宫、卵巢容积增大,且卵巢内可见多个直径>4 mm的卵泡;男孩睾丸容积I>4 ml。(5)HPGA功能启动,血清促性腺激素及性激素达青春期水平。在临床诊断过程中还应注意以下问题:1.性早熟的年龄界定:性早熟是指女孩在8岁前,男孩在9岁前出现第二性征发育。近年来世界各地的调查显示,乳腺发育的年龄呈现明显提前趋势,但初潮年龄仅略为提前,且具有种族和地域差异。美国Lawson Wilkins儿科内分泌学会建议将性早熟的年龄界定为白种女孩<7岁,非裔女孩<6岁,但存在争议。性发育开始的时间与遗传、环境、肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<-->肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<---->肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。肥胖等因素有关。因此,有学者提出性早熟的年龄界定应根据不同国家、不同种族的标准进行。目前国内外仍广泛沿用既往年龄标准。<---->2.性发育的顺序及进程:性发育是一个连续的过程,且具有一定规律。CPP是由于HPGA功能提前启动所致,性发育的顺序与正常儿童基本一致。女孩青春期发育顺序为:乳房发育,阴毛、外生殖器的改变,腋毛生长,月经来潮。男孩性发育则首先表现为睾丸容积增大(≥4 ml时即标志青春期开始),继而阴茎增长增粗,阴毛、腋毛生长及声音低沉、胡须,出现遗精。性发育的速度存在明显个体差异。一般性发育过程可持续3—4年,女孩每个Tanner分期的进展历时约1年。男孩Tanner分期进展与女孩类似,但从睾丸开始增大至遗精历时比女孩稍长。在性早熟的诊断过程中,对于典型的界定年龄(女孩8岁,男孩9岁)前出现性发育征象的患儿较易诊断,但在重视性发育开始年龄的同时,还应考虑性发育的顺序及进程,性发育顺序或进程异常,可为性早熟的不同表现。对进一步诊断和处理有重要提示意义。性发育顺序异常时需注意排除外周性性早熟、不完全性性早熟等。其中不完全性性早熟又称变异型青春期(pubertal variants),包括单纯性乳房早发育(premature thelarche)、肾上腺功能早现(premature adrenarche)、单纯性阴毛早现(premature pubarehe)和单纯性早初潮(premature menarche)。性发育进程异常时,应警惕以下情况:(1)慢进展型性早熟(slowly progressive precocious puberty):部分儿童在界定年龄前(7-8岁)出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应百分位数。(2)快进展型青春期(rapidly progressive pubeay):部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6个月)。生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实际年龄,由于骨骺早期愈合而影响最终成人身高。对慢进展型性早熟应坚持随访,必要时每半年复查骨龄,发现异常及时给予干预。对于快进展型青春期则可能需按性早熟方案处理。< span="">3.生长加速:在性发育的过程中可出现生长加速,一般女孩9—10岁,男孩11-12岁出现生长加速,但具有个体及种族差异,且与性发育分期相关。在Tanner II-Ⅳ期,女孩出现生长加速的比例分别为40%、30%、20%,而男孩出现生长加速的比例则分别为8%、60%、28%。甚至有10%的女孩在乳腺开始发育前出现生长加速,4%的男孩在TannerV期始出现生长加速。若缺乏患儿生长速率的资料,则需监测生长情况3-6个月,以进一步评估是否出现生长加速,以及评估是否为快进展型性发育。4.性腺发育评估:女孩盆腔B超:子宫长度3.4-4.0cm,卵巢容积1-3ml(卵巢容积=长×宽×厚cm×0.5233),并可见多个直径≥4 mm的卵泡,提示青春期发育。子宫内膜回声具有较好的特异性,但敏感性稍低(42%~87%),可作为CPP与正常女孩及单纯乳腺早发育女孩的鉴别诊断的辅助检查之一,但不能作为与其他外周性性早熟的鉴别手段。男孩睾丸:睾丸容积≥4 m1(睾丸容积=长×宽×厚cm×0.71)或睾丸长径>2.5 cm,提示青春期发育。5.正确评估HPGA功能是否启动:(1)黄体生成素(1uteinising hormone,LH)基础水平。在CPP的诊断过程中,LH较卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)更具有临床意义。但基础LH水平意义有限,因LH为脉冲式分泌;其水平受检测方法的影响而差异较大;缺乏相应的正常值资料;且约50%左右Tanner 1I期的女孩LH基础值可在青春期前的水平。(2)GnRH激发试验:GnRH激发试验是诊断CPP的金标准,也是鉴别CPP和外周性性早熟的重要依据。但临床上由于各种因素影响,不能单纯依据GnRH激发试验结果进行诊断,在结果评估的过程中应注意以下问题:①激发药物:激发试验应用的药物为GnRH,所用剂量为2.5ug/(kg·次),最大剂量100ug。GnRHa的激发作用比天然GnRH强数十倍,峰值在60~120 min出现,一般不推荐其在常规诊断中使用。如用GnRHa替代,则应有各实验室自己的药物剂量及试验数据。②检测方法:应用不同的方法检测时,诊断临界值不同。免疫荧光法(IFMA),LH峰值>9.6 U/L(男孩)或>6.9 U/L(女孩);免疫化学发光法(ICMA),LH峰值≥5.0U/L均提示性腺轴启动。因此,不同的检测方法,不宜采用同一临界值进行结果评判。有条件的中心和实验室宜建立自己的诊断界值。③正确评估LH峰值/FSH峰值:LH峰值/FSH峰值>0.6,考虑青春期启动,但应注意同时要满足LH峰值≥5.0U/L。单纯以LH峰值/FSH峰值>0.6作为诊断指标,易造成误诊。LH峰值/FSH峰值还有助于快进展型与非进展型CPP的鉴别(快进展型CPP患儿的LH峰值/FSH峰值比值较高)。④在GnRH激发试验中,FSH的基础值和峰值对性早熟诊断无明显临床意义。⑤另外,在判断结果时,尚需结合患儿性发育状态、性征进展情况、身高和骨龄的变化等进行综合分析。对于部分病程较短的患儿,在乳房开始发育的早期、未出现明显的生长加速、骨龄未出现明显超前时,GnRH激发试验可为假阴性。对此类患儿应密切随访性征发育情况、生长速率、骨龄等,必要时应重复进行GnRH激发试验。(3)性激素水平:性激素水平不宜作为CPP的诊断指标。雌二醇的水平变异较大,低水平的雌二醇也不能排除CPP。但当雌二醇水平>367 pmol/L(100 pg/m1)时,应高度警惕卵巢囊肿或肿瘤。二、病因诊断根据病因CPP又分为:特发性CPP和继发性CPP(继发于中枢神经系统异常、继发于外周性性早熟)(表1)。临床诊断明确后,即应进行cPP的病因诊断,根据病情进行头颅MRI检查、肾上腺功能、甲状腺功能等检测,以了解是否中枢神经系统病变或其他疾病所致。表1 CPP的分类及病因 分类 疾病特发性CPP继发性CPP中枢神经系统异常 肿瘤或占位性病变:下丘脑错构瘤、囊肿、肉芽肿中枢神经系统感染获得性损伤:外伤、术后、放疗或化疗先天发育异常:脑积水,视中隔发育不全等其他疾病 先天性肾上腺皮质增生症 McCune-Albright综合征 家族性男性限性性早熟 先天性甲状腺功能减低症1.头颅影像学检查排除神经系统异常:CPP以女孩多见,其中80%-90%为特发性CPP。但6岁前出现性发育的CPP女孩中,中枢神经系统异常比例约为20%,且年龄越小,影像学异常的可能性越大。男性性早熟虽然发病率相对较低,但25%-90%的患儿具有器质性原因,约2/3的患儿有神经系统异常,50%左右的患儿存在中枢神经系统肿瘤。因此,对年龄小于6岁的CPP女孩以及所有男性性早熟患儿均应常规行头颅MRI检查。6-8岁的CPP女孩是否均需行头颅MRI检查尚有争议,但对有神经系统表现或快速进展型的患儿则应行头颅MRI检查。2.排除其他继发性疾病:在CPP的诊断过程中,还应注意明确性早熟是否继发于下列疾病。(1)先天性肾上腺皮质增生症 本病大多为21羟化酶缺乏,是导致男孩外周性性早熟的最常见原因。表现为阴茎增大、增粗,阴囊色素沉着,睾丸容积不大或睾丸容积与阴茎发育水平不一致。早期身高增长加速,骨龄提前显著。血17羟孕酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烯二酮、睾酮水平升高。长期未经诊断治疗者可转变为CPP。(2)McCune-Albright综合征 又称多发性骨纤维发育不良,多见于女性,是由于Gs基因缺陷所致。本综合征以性早熟、皮肤咖啡斑、多发性骨纤维发育不良三联征为特点。多数患儿可仅表现有一种或两种体征,可伴有垂体、甲状腺和肾上腺等内分泌异常,还可出现卵巢单侧囊肿。但其性发育过程与CPP不同,常先有阴道出血发生;乳头、乳晕着色深;血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下;GnRH激发试验呈外周性性早熟。随病程进展,部分可转化为CPP。(3)家族性男性限性性早熟(familial malelimited precocious puberty) 本病是由于LH受体激活突变所致,呈家族性。患儿2-3岁时出现睾丸增大,睾酮水平明显增高,骨龄明显增速,但LH对GnRH刺激无反应。随病程进展可转变为CPP。(4)原发性甲状腺功能减低症本病继发CPP可能和HPGA调节紊乱有关。甲低时,下丘脑分泌TRH增加,由于分泌TSH的细胞与分泌泌乳素(PRL)、LH、FSH的细胞具有同源性,TRH不仅促进垂体分泌TSH增多,同时也促进PRL和LH、FSH分泌。也有学者认为FSH和TSH的糖蛋白受体结构相似,甲低时升高的TSH可产生类FSH样作用。患儿临床出现性早熟的表现,如女孩出现乳房增大、泌乳和阴道出血等,但不伴有线性生长加速及骨龄增长加快。严重而长期未经治疗者可转变为CPP。三、鉴别诊断CPP应注意与外周性性早熟及不完全性性早熟相鉴别。女孩CPP特别应注意与单纯乳房早发育相鉴别。单纯乳房早发育为女孩不完全性性早熟,好发于2岁前的女童。除乳房发育外,不伴有其他性发育的征象,无生长加速和骨骼发育提前,不伴有阴道出血。血清雌二醇和FSH基础值常轻度增高。一般认为乳房早发育是一种良性、自限性过程,但有约15%左右的患儿会发展成CPP。故对单纯乳房早发育的患儿应注意追踪检查,常规随访性激素水平、生长速率、骨龄进展等。【CPP的治疗】一、病因治疗对继发性CPP,应强调同时进行病因治疗。有中枢神经系统病变的CPP可考虑手术或放疗,如鞍区肿瘤特别是出现神经系统症状的肿瘤多需手术;但对非进行性损害的颅内肿瘤或先天异常,如下丘脑错构瘤或蛛网膜囊肿等,则宜谨慎处理。对继发于其他疾病的CPP应同时针对原发病治疗。二、GnRHa治疗特发性CPP的治疗目的是抑制性发育进程,延缓骨骼过快成熟和改善最终成人身高,避免心理行为问题。目前国内外普遍采用GnRHa治疗CPP,并取得较好临床效果。1.治疗范围:CPP的治疗首先应明确治疗范围,并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗指征:(1)CPP(快进展型):性早熟患儿骨骼成熟和第二性征发育加速显著(超过线性生长加快程度);(2)预测成人身高受损者:预测成人身高<3百分位数或<遗传靶身高,骨龄身高<身高的2个标准差(一2s);(3)快进展型青春期:在性早熟界定年龄后开始出现性发育,但性发育进程及骨骼成熟迅速,可影响最终成人身高者;(4)出现与性早熟直接相关的心理行为问题。< span="">慢进展型性早熟以及骨龄虽然提前,但生长速率亦高于正常,预测成人身高无明显受损的CPP患儿,则不需立即治疗,应定期复查身高和骨龄变化,随时评估治疗的必要性。在预期成年身高评估时应注意,目前国内外普遍采用Bayley.Pinneau法进行身高预测,但资料显示该方法可能高估了性早熟患儿的预测身高。2.GnRHa的药物种类:GnRHa是将天然GnRH分子中第6个氨基酸,即甘氨酸置换成D-色氨酸、D-丝氨酸、D-组氨酸或D-亮氨酸而成的长效合成激素。目前有曲普瑞林(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)、布舍瑞林(Buserelin)、戈舍瑞林(Goserelin)和组氨瑞林(Histrelin)等几种药物,其药效是天然GnRH的15—200倍。制剂有3.75 mg的缓释剂(每4周肌肉注射或皮下注射)、11.25 mg的长效缓释剂(每3个月注射1次)等。国内以3.75 mg的曲普瑞林和亮丙瑞林制剂最为常用。GnRHa的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的GnRH受体结合,开始可短暂促进LH、FSH一过性释放增多(“点火效应”),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体.性腺轴,使LH、FSH和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。3.GnRHa治疗方案:关于GnRHa的用药剂量及用药方案,目前国内外缺乏统一标准。国内推荐缓释剂首剂3.75 mg,此后剂量为80-100ug/(kg·4周),或采用通常剂量3.75 mg,每4周注射1次。可根据性腺轴功能抑制情况进行适当调整。不同药物制剂选择剂量有所不同。文献报道曲普瑞林的给药剂量为60-160ug/(kg·4周);亮丙瑞林的治疗剂量为30-180ug/(kg·4周),甚至可达350ug/(kg·4周)。应用GnRHa治疗CPP患儿强调个体化原则。应采用国家食品药品监督管理总局批准的CPP适应证药物,并根据药物的种类、剂型和注射方式等采用个体化治疗方案。可按照当地药物供应情况和医生的用药经验选用制剂。GnRHa每4周注射1次可充分抑制大部分CPP患儿的HPGA功能。个别控制不良的患儿可能需要缩短用药间期或超过标准剂量,但宜谨慎,并注意进一步评估诊断及病情。4.治疗监测:GnRHa治疗过程中,应每3个月监测性发育情况、生长速率、身高标准差积分(HtSDS)、激素水平等;每半年监测1次骨龄。治疗过程中可监测任意或激发后的促性腺激素和性激素水平,以评估性腺轴抑制情况,但监测方法目前尚未形成共识。诊断明确而暂不需特殊治疗的CPP患儿仍应定期监测生长速率、骨龄等变化并进行评估,必要时可考虑GnRHa治疗。治疗有效的指标:生长速率正常或下降;乳腺组织回缩或未继续增大;男孩睾丸容积减小或未继续增大;骨龄进展延缓;HPGA处于受抑制状态。治疗过程中若出现以下几种情况,则应注意认真评估诊断,排除其他疾病。(1)在GnRHa治疗过程中出现阴道出血。部分CPP患儿第一次GnRHa注射后可出现阴道出血,与GnRHa的“点火效应”有关。治疗后期的阴道出血可能与HPGA功能抑制不良有关,但同时应重新评估诊断是否正确,注意排除肿瘤等疾病;(2)生长速率显著下降(≤2SDS);(3)骨龄进展迅速。另外,阴毛出现或进展通常代表肾上腺功能初现,并不一定意味治疗失败。GnRHa治疗对HPGA的抑制作用已获得公认,但关于GnRHa治疗改善CPP终身高及身高获益的报道不一。国外研究显示6岁以前开始以GnRHa治疗的性早熟女孩身高获益较多。但也有长期随访至终身高的研究发现,终身高或治疗后身高的获益与年龄无明显相关性。在GnRHa治疗过程中,治疗半年后特别是治疗1年后患儿出现生长速率下降,部分患儿甚至出现明显生长减速。生长减速的具体机制不明,可能是GnRHa干扰和抑制了相关的生长调控层面,包括生长激素一胰岛素样生长因子1(GH/IGFl)轴的改变;过早暴露于雌激素而致生长板局部的改变:GnRHa对生长因子受体(growth factor receptor)通路的影响等。因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料,目前不建议常规联用基因重组人生长激素(rhGH)治疗。对预测成人身高严重受损者可考虑应用rhGH,但需密切监测。5.GnRHa停药时机:取决于治疗目的。以改善成年身高为目的者治疗一般宜持续2年以上;骨龄12-13岁(女孩12岁,男孩13岁)。停药可酌情考虑患儿及其家长的愿望,医生需进行谨慎评估。但缺乏相应固定的停药指标,如骨龄、年龄、生长速率、治疗疗程、身高、遗传靶身高等。骨龄并非合适的单一停药指标,骨龄12岁可出现在不同年龄的CPP患儿中,以骨龄评价治疗后身高的获益也并不可靠。GnRHa的治疗方案宜个体化,停药应考虑到身高的满意度、依从性、生活质量以及性发育与同龄人同期发育的需求。6.安全性监测:GnRHa治疗过程中偶尔出现皮疹、潮红、头痛,但通常短暂轻微,不影响治疗。10%-15%的患儿可出现局部反应,过敏反应非常罕见。部分患儿首次应用GnRHa治疗3-7 d后可出现少量阴道出血,与GnRHa的“点火效应”导致短暂雌激素水平增高、滤泡生长、囊泡形成有关。长期治疗安全性良好。(1)生殖系统功能 文献报道GnRHa治疗不影响卵巢功能及生殖功能。停药后HPGA功能迅速恢复,促性腺激素以及雌激素水平升高,子宫、卵巢恢复发育。停药后2-61个月(平均12-16个月)可出现月经初潮,且60%-90%的患者出现规律的月经周期,与正常女孩无显著差异,未见有不育的报道。最新大样本横向研究显示,GnRHa治疗的CPP患者成年后生育情况与正常对照组相似,自然受孕情况与正常相近。而未经治疗的CPP患者成年期更易发生生育问题,需要促排卵或应用辅助生殖技术的比例明显高于正常对照组以及经GnRHa治疗的CPP患者。(2)体质量指数(body mass index,BMI) 已有资料显示,女孩早发育或性早熟与超重、肥胖相关。部分CPP女孩在诊断及治疗之初,BMI即高于正常平均值,长期GnRHa治疗不会加重肥胖趋势,BMI的SDS或百分位数无明显变化。与正常女孩相比,明显超重的CPP女孩,发生2型糖尿病和心血管疾病的风险增加,但并非GnRHa治疗所致。早发育特别是12岁前出现初潮增加了成人期肥胖、2型糖尿病、心血管疾病及某些癌症的发生风险。(3)多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS) 关于CPP女孩GnRHa治疗后高雄激素及PCOS的发生,文献报道不一。有研究显示GnRHa治疗可能增加CPP患者高雄激素和PCOS的发生率。但也有研究认为CPP治疗后高雄激素的表现虽高于对照组,但无统计学意义。婴儿期体重快速增加与初潮年龄早及卵巢高雄激素有关。而最新大样本横向研究显示CPP患者的高雄激素状态与是否经过GnRHa治疗无关,未经治疗的CPP患者成年后更易出现高雄激素引起的症状,如痤疮、多毛,伴有不规则月经等。对性早熟女孩的盆腔B超研究发现,CPP女孩在诊断时,其子宫、卵巢通常增大;在开始治疗3个月后,子宫、卵巢的容积可降至正常范围;停止治疗后,子宫卵巢的容积仍在正常范围,且未发现多囊卵巢的特征。在停止GnRHa治疗后随访平均12年的研究发现,与健康女性相比,CPP治疗后女孩PCOS的发生率未见增加。在一般人群中,PCOS的发生率为5%-10%,而CPP女孩中PCOS的发生率为0-12%。研究认为。肾上腺功能早现和儿童期胰岛素抵抗是PCOS潜在的风险因子,当这些风险因子与CPP同时存在时,是否最终会增加PCOS的风险并不确定。也有认为性早熟是部分PCOS患者的首发表现。(4)骨密度(bone mineral density,BMD) CPP患儿在诊断时其BMD的值常有增加。在GnRHa治疗期间,由于卵巢功能受抑制导致骨矿物质的获得受限,但BMD值没有变化或轻微降低,且治疗停止后,骨矿物质含量很快恢复。(5)脂代谢 有文献显示CPP女孩诊断时即存在空腹胰岛素、甘油三酯、低密度脂蛋白及胆固醇水平升高,而胰岛素敏感性、高密度脂蛋白/总胆固醇水平下降。而且性发育开始的年龄越早,上述脂代谢的异常越明显。治疗过程中,部分患者脂代谢的异常可能更加明显,但也有文献显示上述改变可能与肥胖本身相关。(6)社会心理影响 流行病学研究表明早发育更易引起功能性表现(如胃痛、头痛、关节痛等)、抑郁症状、性接触等心理行为问题。女孩易出现酗酒、超重、性行为等。男孩则更易出现吸毒等冒险或犯罪行为。但性早熟患儿应用GnRHa治疗对社会心理行为的影响并不确定。7.非CPP领域的GnRHa应用以下情况不推荐常规应用GnRHa。(1)恶性肿瘤化疗的远期影响可致不育。但不建议儿童化疗过程中应用GnRHa保护性腺功能。(2)单独应用GnRHa对正常年龄开始性发育的特发性矮身材和小于胎龄儿改善最终成人身高的作用有限,不建议应用。(3)先天性肾上腺皮质增生症预测身高严重受损时,单独应用GnRHa或联合rhGH治疗的疗效,尚需进一步大样本研究。三、GnRH拮抗剂(GnRH antagonists)GnRH拮抗剂直接作用于垂体的GnRH受体,因不具有“点火效应”,且停药后对性腺轴的抑制作用可很快恢复,应具有较好的前景。目前仍在开发研究中。总之,CPP的诊断宜根据患儿的起病年龄、症状、体征、实验室及影像学检查等按照临床诊断、病因诊断、鉴别诊断的步骤进行,其中病因诊断尤为重要。CPP的治疗首先为病因治疗,同时应明确并非所有CPP患儿均需要GnRHa治疗。GnRHa治疗应严格掌握指征,采用个体化治疗方案,并在治疗过程中密切关注性发育进程、生长情况及安全性监测,确保用药的有效性与安全性。(梁雁 杜敏联 罗小平 执笔)
1、特发性中枢性(真性)性早熟儿童,最主要的危害就是由于生长期过短,如果性早熟儿童青春发育前基础身高不算高,会造成成年身高较矮。由于青春期过早起动,体格增长过早加速,骨骺融合提前,生长期缩短,生长早期停止。致使最终的成人身高低于按正常青春期发育的同龄儿童身高。以女孩为例:正常女孩整个青春期生长幅度大约20~25CM,正常女孩在10左右,身高达到或接近140CM时开始发育,成年身高可能达到或接近160~165CM ,如果真性性早熟儿童,身高在130CM左右时就开始发育,则成年身高很可能只有150~155CM。在临床上经常会看到父母身高比较高,而孩子因为性早熟终身高偏矮甚至矮小的情况。2、性早熟儿童虽性征发育提前,但心理、智力发育水平仍为实际年龄水平,过早的性征出现和生殖器官发育会导致未成熟孩子心理障碍,女孩初潮过早,也给生活带来诸多不便,严重者甚至影响读书学习。过早的性成熟,而自我保护能力不足,也可能更容易受伤害。3、有些性早熟是由于体内出现肿瘤,这些肿瘤能分泌类似性激素的物质,有时候在肿瘤还较小时,它分泌的性激素的量已经很大,足以引起性发育,所以有性早熟的患儿一定要及时看医生,及早进行诊治。5、目前已有报道,性早熟儿童,成年后乳腺、子宫内膜、卵巢等雌激素敏感的靶器官的肿瘤发生率增加,可能与个体对雌激素的高敏感性有关。女孩初潮过早,将来更年期是否也有可能稍早?不论男孩还是女孩,如果儿童期性成熟过早,成年后是否有可能早衰?都是值得关注的问题。6、近年来国内、外还有一些调查研究提示,性早熟还可能造成一些其他影响。如暴力倾向、逃学现象、学习成绩下降、少年期或成年犯罪率、成年后的工作成就、成年后的家庭稳定性等方面,与正常发育儿童可能存在一定差异。
谈到儿童矮小,很多家长首先想到的是“晚长”或“营养不良”,或是否是缺钙、缺锌、缺乏维生素等?但很少有人想到是否会缺乏生长激素。生长激素是专门“管”生长的,生长激素缺乏,肯定影响长高。芜湖市第一人民医院儿童内分泌科潘嘉严近几十个来,由于国民经济的飞速发展,儿童营养状况和居民的膳食结构发生了翻天覆地的变化。现在的儿童,发育年龄普遍比上一代人早,虽然发育时间上还是有早晚之分,但“上大学还长个的”现象越来越少了;因为吃不饱而造成营养不良就更少见了。其实,轻度有营养不良,对身高影响并不明显,轻度营养不良,首先是变瘦,长期较严重的营养不良,才会影响长高。引起矮小的原因很多,要治疗必须查清病因,做出正确诊断,然后再考虑如何治疗。矮小儿童,首先拍骨龄片,以了解骨龄的大小和生长潜力,是“早长”还是“晚长”,详细评估骨龄可以做成年身高预测,知道不治疗到底能长多高,才能知道是否需要治疗或确定更合理治疗方案。对于需要治疗者,需要检查患儿自身的生长激素分泌情况。一、正常人生长激素的分泌方式与自身调节生长激素(GH)分泌:特点:脉冲式分泌,与年龄相关,青春发育中期分泌脉冲幅度最大,分泌量最多。频率:每3小时一次分泌峰,全天约8个脉冲;高峰:睡后一小时分泌达高峰,分泌量是一天总量的一半以上。分泌部位:垂体前叶分泌生长激素自身调节:受下丘脑分泌的两个神经激素调节:生长激素释放激素(GHRH),促进生长激素分泌生长激素释放抑制激素(SRIH)抑制生长激素分泌中枢神经系统通过多巴胺, 5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控GHRH和SRIH的分泌。二. 做激发试验的原因1. 生长激素在体内呈峰值分泌,平时值很低(0~5ng/ml都是正常),主要在夜间深睡眠时出现3~5个较高的分泌峰(夜间采血孩子可能会醒,且时间长采血次数需更多,因而不采用)。2. 随机采血无法检测到峰值水平,它不像甲状腺激素,平时在血液中浓度是基本恒定的激素,随时采血就可以检查。3. 只查平时值无法反应生长激素是否正常。三.生长激素激发试验方法生长激素-胰岛素样生长因子-1轴(GH-IGF-1)功能测定,以往曾应用的运动、睡眠等生理性筛查试验,由于准确度低,目前已很少应用,多数都直接采用药物刺激试验(见表2)1. 于清晨不运动及空腹进行。 .激发实验前一晚22点后开始禁食,可以适量喝水,但能喝饮料,于第二天清晨8点前空腹进行化验,全过程不能吃东西,可少喝水,最好孩子进入睡眠状态。2. 按照生长激素缺乏症的诊疗规范,必须是分别做两种药物的生长激素激发试验(避免一种药物做激发试验有15%的假阳性);3.激发试验药物:药物(胰岛素、可乐定、精氨酸、左旋多巴、吡定斯的明、GHRH等药物中选两种)。4.激发试验给药途径:口服和静脉,分别采用口服和静脉两种用药方式,可减少因消化吸收原因影响口服药迅速起作用的可能。卫生部《矮小症临床路径》中要求,静脉用药方式必选一种。5.药物选择:生长激素激发试验药物的作用机理主要为两类,一类是通过促进生长激素释放激素(GHRH)的分泌,来促进生长激素分泌峰的出现,另一类是通过抑制生长激素释放抑制激素(SRIH)的释放,反过来促进生长激素分泌峰的出现。部分人群可能对一种激发方式的敏感性不够,而另一种激发方式可能正常。我院生长激素激发试验所用药物为不同时间内,分别口服可乐定和静脉滴注精氨酸。可乐定有一定的降血压作用,需定时测量血压,精氨酸是一种可以在人体内自然产生的必需氨基酸,但需快速静脉滴注。6.激发试验采血时间及次数:①给药前采血1ml一次测定基础生长激素值,标记为可乐定0分钟②口服可乐定后每半小时采血1ml一次,分别标记为可乐定30、60、90分钟;③可乐定90分钟采血结束后冲管,直接静脉输精氨酸溶液,保证半小时之内输液结束。第一滴精氨酸滴入体内记时间,半小时后采血1ml分别标记为精氨酸30、60、90、120分钟。标准的生长激素激发试验需要在不同时间内,用两种药物(静脉用药方式必选一种),分别做2次激发试验,总共需要采8-9个时间点的血,去测生长激素水平。只用一种药物激发,或是两种药物同时用(可能有叠加作用),或是只选择两种口服药(存在消化道吸收快慢影响),或两种药物是同一种作用机理的激发试验,都是不规范的,可能性不高。7.生长激素激发试验结果判断:整个激发试验过程中,只要有一次任一次生长激素(GH)峰值≥10ng/ml为正常;5ng/ml<GH峰值<10ng/ml为部分缺乏;GH峰值<5ng/ml为完全缺乏(不代表体内完全没有生长激素,主要是了与部分性区别)。四.激发试验过程出可能出现的问题1.孩子做激发试验为什么出现头晕现象?答:因为可乐定也是一种降压药,需定时测血压,还有一定的嗜睡作用。但可乐定代谢也较快,激发试验结束时,血压会有所回升,但还难以达到正常。中途上卫生间时需要有家长陪同。试验结束时,起床稍慢一点,如果头晕,稍躺一会儿就可以了,一般不需要特殊处理。2.采血过多会不会对孩子的身体产生伤害?答:我们采血总量15—20ml,人体的脾脏就是用来破坏成熟红细胞,每天破坏30ml左右,我们抽了血之后,脾脏就会代偿性的少破坏一些,对孩子不会造成损伤。五.为什么有些孩子生长激素激发试验正常,还是长不高?还需要用生长激素?可能与以下几方面原因有关:①生长激素激发试验为使用药物后(非生理状态下)的测试结果,不能反应所有人的正常分泌状态;②生长激素分泌还受神经内分泌因素和青春发育状态的影响,不能保证每次激发试验的结果都完全相同;③生长激素分泌峰值正常,不代表一天分泌峰的数量也正常,也不代表生长激素分泌总量也正常。④不同人分泌的生长激素还存在活性方面差异,分泌量正常,如果活性不够,也会影响生长;⑤生长激素只是整个GH-IGF-1轴的一个部分,生长激素激发试验正常,不代表整个生长激素轴都正常,如果生长激素受体的敏感性不够,转化为IGF-1障碍,细胞内信号传递有问题,都可能影响正常生长;⑥其他病因可能。如果自身生长激素活性低,或受体敏感性下降,还是有可能需要使用生长激素。其他还有一些原因,如性早熟、甲状腺功能减低,虽然抑制性发育或使用甲状腺素后,有可能正常生长,但如果此类疾病治疗较晚,已经与相应骨龄的平均身高落下的差距,还是需要使用生长激素才有可能追回。美国FDA于2003年正式批准,生长激素可用于治疗非生长激素缺乏的矮小症患者,是否需要使用生长激素,关键还要看预测成年身高。对患儿自身生长激素分泌水平都不清楚的情况下,即使使用生长激素,也很难掌握好正确的剂量。同样的药物,还有不同的用法、用量、剂量调整和安全性监测的问题。由于这方面治疗,都是长期过程,要想取得好的治疗效果,需要从多方面努力。
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