鲁雄兵
主任医师 副教授
4.0
泌尿外科曾涛
主任医师 教授
4.0
泌尿外科潘正跃
主任医师 教授
3.9
泌尿外科史子敏
主任医师 教授
3.9
泌尿外科习小庆
主任医师 教授
3.9
泌尿外科江伟凡
副主任医师 副教授
3.9
泌尿外科刘飞
副主任医师 副教授
3.9
泌尿外科黄红卫
主任医师 副教授
3.9
泌尿外科熊建华
主任医师 教授
3.9
泌尿外科邹高德
主任医师 教授
3.9
胡红林
主任医师 教授
3.9
泌尿外科刘芳明
主任医师 教授
3.8
泌尿外科孙锡林
主任医师 教授
3.8
泌尿外科胡映波
主任医师 副教授
3.8
泌尿外科吴勇
副主任医师 副教授
3.8
泌尿外科余义
副主任医师 讲师
3.7
泌尿外科朱安义
副主任医师
3.7
泌尿外科项明峰
副主任医师
3.7
泌尿外科洪正东
副主任医师
3.7
泌尿外科叶真逢
主治医师 讲师
3.7
林双泉
3.6
男性随着年龄的增大,身体状况也逐渐下降并出现诸多问题,其中最明显的问题就是排尿的困惑,主要表现为:起初夜尿增多,夜尿2次,3次,4次,5次甚至每小时一次,严重影响睡眠;随着问题的加重,除了夜尿次数多,开始出现排尿费劲,尿等待,尿线变细,再加重时排尿成滴沥状,最后完全排尿不出来,大活人被尿给憋得难受。出现上述这些问题,大家都会走入一个误区:这是年纪大的表现,是说明自己“老了”,熬熬就习惯了,顶多就是吃点药,等熬到最后肾脏也积水了,膀胱功能也不行了,年纪已经真老得不行,身体完全垮了,这时候真就失去了最佳的治疗机会了。那老年男性出现排尿的问题,到底是什么疾病?该如何处理,是否非要手术?下面的文章将告诉您答案。老年男性,出现夜尿增多,排尿困难,大多数就是前列腺增生和前列腺癌这两大疾病,其中主要是良性前列腺增生,以下重点讲述前列腺增生。------------------------------------------------前列腺增生---------------------------------------------------------有关前列腺增生的发病机制研究颇多,但病因至今仍未能阐明。目前已知前列腺增生必须具备有功能的睾丸及年龄增长两个条件,这也决定了前列腺只会长,不会消退的。近年来也注意到吸烟、肥胖及酗酒、家族史、人种及地理环境对BPH发生的关系。临床表现: 前列腺增生的早期由于代偿,症状不典型,随着下尿路梗阻加重,症状逐渐明显,临床症状包括储尿期症状,排尿期症状以及排尿后症状。由于病程进展缓慢,难以确定起病时间。1.储尿期症状(1)尿频、夜尿增多尿频为早期症状,先为夜尿次数增加,但每次尿量不多。膀胱逼尿肌失代偿后,发生慢性尿潴留,膀胱的有效容量因而减少,排尿间隔时间更为缩短。若伴有膀胱结石或感染,则尿频愈加明显,且伴有尿痛。(2)尿急、尿失禁下尿路梗阻时,50%~80%的患者有尿急或急迫性尿失禁。2.排尿期症状排尿困难:随着腺体增大,机械性梗阻加重,排尿困难加重,下尿路梗阻的程度与腺体大小不成正比。由于尿道阻力增加,患者排尿起始延缓,排尿时间延长,射程不远,尿线细而无力。小便分叉,有排尿不尽感觉。如梗阻进一步加重,患者必须增加腹压以帮助排尿。呼吸使腹压增减,出现尿流中断及淋漓。3.排尿后症状尿不尽、残余尿增多:残余尿是膀胱逼尿肌失代偿的结果。当残余尿量很大,膀胱过度膨胀且压力很高,高于尿道阻力,尿便自行从尿道溢出,称充溢性尿失禁。有的患者平时残余尿不多,但在受凉、饮酒、憋尿,服用药物或有其他原因引起交感神经兴奋时,可突然发生急性尿潴留。患者尿潴留的症状可时好时坏。部分患者可以是急性尿潴留为首发症状。4.其他症状(1)血尿前列腺黏膜上毛细血管充血及小血管扩张并受到增大腺体的牵拉或与膀胱摩擦,当膀胱收缩时可以引起镜下或肉眼血尿,是老年男性常见的血尿原因之一。膀胱镜检查、金属导尿管导尿、急性尿潴留导尿时膀胱突然减压,均易引起严重血尿。(2)泌尿系感染尿潴留常导致泌尿系感染,可出现尿急、尿频、排尿困难等症状,且伴有尿痛。当继发上尿路感染时,会出现发热、腰痛及全身中毒症状。平时患者虽无尿路感染症状,但尿中可有较多白细胞,或尿培养有细菌生长,手术前应治疗。(3)膀胱结石下尿路梗阻,特别在有残余尿时,尿液在膀胱内停留时间延长,可逐渐形成结石。伴发膀胱结石时,可出现尿线中断,排尿末疼痛,改变体位后方可排尿等表现。(4)肾功能损害多由于输尿管反流,肾积水导致肾功能破坏,患者就诊时的主诉常为食欲不振、贫血、血压升高,或嗜睡和意识迟钝。因此,对男性老年人出现不明原因的肾功能不全症状,应首先排除前列腺增生。(5)长期下尿路梗阻可出现因膀胱憩室充盈所致的下腹部包块或肾积水引起的上腹部包块。长期依靠增加腹压帮助排尿可引起疝、痔和脱肛。诊断:前列腺增生患者由于为老年患者常合并有其他慢性疾病。诊断时应重视患者全身情况,进行详细体检、化验,注意心、肺、肝、肾功能。排尿困难症状结合诸项检查,可明确诊断。1.IPSS评分1995年国际泌尿外科学会(SIU)推出了IPSS评分体系,力图将症状学量化便于比较和协助诊断,也可作为治疗后评价标准。该体系通过6个问题回答确定分数,最高达35分,目前认为7分以下为轻度,7~18分中度,18分以上为重度,需外科处理。IPSS是目前国际公认的判断BPH患者症状严重程度的最佳手段,临床工作中可采取此评分体系协助诊疗。2.直肠指诊直肠指诊为简单而重要的诊断方法,在膀胱排空后进行。应注意前列腺的界限、大小、质地。前列腺增生时,腺体可在长度或宽度上增大,或二者均有增大。临床用不同方法描述前列腺增大的程度。但直肠指诊估计前列腺大小有一定误差。如中叶突向膀胱,直肠指诊时前列腺腺增大则不明显。同时,直肠指诊如发现前列腺上有可疑硬结,应作穿刺活检,以排除前列腺癌的可能。同时应注意肛门括约肌收缩功能,以排除神经源性膀胱功能障碍。3.B超检查用B超检查,观察前列腺的大小、形态及结构。常用的方法有经直肠及经腹超声检查。前者较准确但设备要求高,后者简单可普及。经直肠B超检查时还可以从排尿期声像图,判断尿道的变形、移位,了解下尿路梗阻的动态变化,也可了解治疗后状态。经腹B超检查在国内应用较普遍,观察腺体内部结构不如经直肠B超检查。4.尿流动力学检查尿流动力学检查可较完整地对排尿功能作出客观评价。其中最大尿流率、平均尿流率、排尿时间及尿量意义较大。最大尿流率为重要的诊断指标。应注意尿量对最大尿流率结果的影响。检查过程中排尿量为250~400ml者为本项检查的最佳尿量,150~200ml者为最小尿量。对多数50岁以上男性而言,最大尿流率达到15ml/s即属正常。测定尿流率时,可同步进行膀胱测压有助于判断逼尿肌功能及其损害程度,以准确掌握手术时机。下尿路梗阻后,如逼尿肌持续有无抑制性收缩,将会进展为低顺应性和高顺应性膀胱,手术后尿流率虽可恢复正常,但逼尿肌功能有时却难以恢复。5.残余尿测定由于膀胱逼尿肌可通过代偿的方式克服增加的尿道阻力,将膀胱内尿液排空,因此前列腺增生早期无残余尿也不能排除下尿路梗阻的存在。一般认为残余尿量达50~60ml即提示膀胱逼尿肌处于早期失代偿状态。排尿后导尿测定残余尿较准确。用经腹B超测定残余尿的方法更加简便,患者无痛苦,且可重复进行。但残余尿量较少时则测量不够准确。静脉肾盂造影在膀胱充盈期及排尿后各摄片一张以观察残余尿的方法,因不能定量实用价值不大。同位素浓度测定,即浓度定量,可根据不同浓度溶液容量的方法测定,为最准确的方法,但成本较高,难以普及。6.泌尿系造影前列腺增生时,膀胱底部可抬高、增宽,静脉尿路造影片上可见两侧输尿管口间距增大,输尿管下段呈钩形弯曲,如有肾和输尿管积水多为双侧性,但扩张程度也可能并不一致。膀胱区可见突出的充盈缺损,为前列腺突入所致。7.膀胱镜检查正常人精阜至膀胱颈部的距离约2cm,颈部呈凹面,后唇平坦。前列腺增生时后尿道延长,颈部形态随各叶增生程度而改变,自凹面消失至腺叶凸出。尿道受压变为裂缝。膀胱底部下陷,输尿管口间距及与膀胱颈距离增宽。输尿管间嵴可肥厚,膀胱壁有小梁、小房或憩室形成。8.其他磁共振成像对前列腺增生的诊断无特殊价值,但可协助鉴别早期前列腺癌。临床中本症的诊断主要靠病史、直肠指诊及B超检查。膀胱镜检查在必要时可施行,并需进一步了解有无上尿路扩张及肾功能损害,有无神经性膀胱功能障碍、糖尿病所致的周围神经炎及心血管疾病,最后估计全身情况及决定治疗方案。鉴别诊断:1.膀胱颈挛缩患者有下尿路梗阻症状,直肠指诊未发现前列腺明显增大,除可能系增大腺叶突向膀胱外,还应考虑膀胱颈挛缩的可能。一般认为膀胱颈挛缩继发于炎症病变。膀胱颈部平滑肌为结缔组织所代替,可伴有炎症。膀胱颈挛缩患者有较长的下尿路梗阻病史。膀胱镜检查时,膀胱颈抬高,后尿道与膀胱三角区收缩变短。膀胱镜下见前列腺段尿道无挤压变形,尿道内口缩小。而单纯的前列腺增生腺叶突向膀胱颈部时,被柔软黏膜覆盖,膀胱三角区下陷,后尿道延长。膀胱颈挛缩可同时伴有前列腺增生,由于增生腺体与外科包膜之间分界不清,摘除术常较困难,且腺体较直肠指诊或B超预测者明显为小。如摘除腺体后不同时处理挛缩的膀胱颈,下尿路梗阻难以解除。治疗可试用α-受体阻滞剂。如症状严重,反复发作尿路感染,或尿流动力学检查异常时,可考虑行经尿道电切,耻骨上经膀胱颈楔形切除或膀胱颈Y-V成形术。2.前列腺癌前列腺癌尤其是导管癌类型可能以下尿路梗阻为首发症状。部分患者则是在前列腺增生的同时伴发前列腺癌,血清PSA(前列腺特异性抗原)升高,多>10.0ng/ml。直肠指检前列腺表面不光滑,岩石样感觉。经直肠活检,B超引导更佳,经病理检查可明确诊断。3.神经性膀胱、逼尿肌括约肌协同失调常表现为下尿路排尿异常,尿失禁等表现。需详细询问有无外伤史,检查有无提肛反射,应依靠尿流动力学检查加以排除,如充盈性膀胱测压,尿道压力图,压力/流率同步检测 。4.无力性膀胱(膀胱壁老化)表现为尿潴留、下尿路排尿异常,大量残留尿,应与前列腺增生相鉴别,应排除损伤、炎症、糖尿病等因素,主要也通过尿流动力学检查。特别尿道压力图,压力/流率同步检测加以鉴别。膀胱压图显示膀胱压力低,无收缩压力波形等。治疗: 前列腺增生的危害性在于引起下尿路梗阻后所产生的病理生理改变。其病理个体差异性很大,而且也不都呈进行性发展。一部分病变至一定程度即不再发展,所以即便出现轻度梗阻症状也并非均需手术。1.观察等待对症状轻微,IPSS评分7分以下可观察,无需治疗。2.药物治疗(1)5α-还原酶抑制剂研究发现5α-还原酶是睾酮向双氢睾酮转变的重要酶。双氢睾酮在前列腺增生中有一定的作用,因此采用5α-还原酶抑制剂可以对增生予以一定的抑制。(2)α-受体阻滞剂目前认为此类药物可以改善尿路动力性梗阻,使阻力下降以改善症状,常用药有高特灵等。(3)抗雄激素药应用最广者为孕酮类药物。它能抑制雄激素的细胞结合和核摄取,或抑制5α-还原酶而干扰双氢睾酮的形成。孕酮类药中有甲地孕酮、醋酸环丙氯地孕酮、醋酸氯地孕酮、己酸孕诺酮等。氟丁酰胺是非甾体抗雄激素药,亦能干扰雄激素的细胞摄取及核结合。抗雄激素药使用一段时间后能使症状及尿流率改善,残余尿减少,前列腺缩小,但停药后前列腺又增大,症状亦复发,且近年发现此类药物可以加重血液黏滞度,增加心脑血管栓塞发生率。黄体生成素释放激素类似物对垂体有高度选择作用,使之释放LH及FSH。长期应用则可使垂体的这一功能耗尽,睾丸产生睾酮的能力下降,甚至不能产生睾酮而达到药物除睾的作用。(4)其他包括了M受体拮抗剂,植物制剂,中药等。M受体拮抗剂通过阻断膀胱M受体,缓解逼尿肌过度收缩,降低膀胱敏感性,从而改善BPH患者的贮尿期症状。植物制剂如普适泰等适用于BPH及相关下尿路症状的治疗。综上所述,进行药物治疗前对病情应有全面估计,对药物的副作用及长期用药的可能性等也应充分考虑。观察药物疗效应长期随访,定期行尿流动力学检查,以免延误手术时机。3.手术治疗手术适应证为:①有下尿路梗阻症状,尿流动力学检查已明显改变,或残余尿在60m以上;②不稳定膀胱症状严重;③已引起上尿路梗阻及肾功能损害;④多次发作急性尿潴留、尿路感染、肉眼血尿;⑤并发膀胱结石者。对有长期尿路梗阻,肾功能已有明显损害,严重尿路感染或已发生急性尿潴留的患者,应先留置导尿管解除梗阻,待感染得到控制,肾功能恢复后再行手术。如插入导尿管困难或插管时间长已引起尿道炎时,可改行耻骨上膀胱穿刺造瘘。应严格掌握急诊前列腺切除手术的适应证。4.微创治疗(1)经尿道前列腺电汽化术主要是电极金属材料学创新,使其生物学热效应不同于前者。由于热转化快,可产生400℃高温,迅速造成组织汽化,或产生凝固性坏死,其止血特点极其显著,因此临床应用显示:①适应证增加:60g以上的腺体可施行。②术野清晰:由于止血效果显著,冲洗液清晰,便于手术。③手术时间减少:由于减少了止血步骤,故手术切除加快,缩短了手术时间。④并发症减少:不易产生水中毒(凝固层厚),清晰术野减少了误伤,不易产生括约肌及包膜损伤。⑤术后恢复快:冲洗时间缩短。(2)经尿道前列腺等离子双极电切术和经尿道等离子前列腺剜除术是使用等离子双极电切系统,并以与单极TURP相似的手术方式经行经尿道前列腺切除手术。(3)冷冻治疗系使前列腺经深低温冷冻后组织坏死腐脱,达到冷冻前列腺切除的目的。可经尿道进行,操作简单,适用于年龄大,不能耐受其他手术的患者。据文献报道,大部分患者下尿路梗阻症状可解除或改善,残余尿减少。但冷冻治疗有一定盲目性,冷冻深度及广度不易掌握。冷冻后再行经尿道前列腺切除,以清除冷冻后的残留增生组织,可明显减少出血。(4)微波治疗系利用微波对生物组织的热凝固原理以达到治疗目的。微波放射极的放置可通过直肠超声波定位,或经尿道镜直视下定位。后者可准确地避开尿道外括约肌,减少尿失禁的并发症。(5)激光治疗利用激光热效应凝固汽化或切除前列腺组织,方法类似经尿道腔内操作。有表面照射,有插入热疗,也有利用激光束切除腺体。疗效肯定的是用激光剜除腺体,从膀胱将组织粉碎吸出,远期疗效和价格性能比有待观察。(6)射频消融利用射频波产生局部热效应使前列腺组织发生凝固性坏死。总结:当你自己感觉夜尿次数多还排尿困难时,或者你的家人老是起夜拉尿时,别再走入误区耽误病情了,及时就诊得到有效的治疗可以让你的生活重新恢复到20岁的睡眠,一觉睡到大天亮。
第一节 男性不育的定义、流行病学及预后因素一、 男性不育的定义世界卫生组织(WHO)规定,夫妇不采用任何避孕措施生活1年以上,由于男方因素造成女方不孕者,称为男性不育。男性不育症不是一种独立的疾病,而是由某一种或很多疾病与因素造成的结果。二、 男性不育的流行病学据WHO调查,15%的育龄夫妇存在着不育的问题,而发展中国家的某些地区可高达30%,男妇双方原因各占50%。过去20年里,西方男子的精子密度以平均每年2.6%速成度下降,正常精子比例和活动力平均每年分别下降了0.7%和0.3%。我国人口和计划生育委员会科学技术研究所对1981年~1996年间公开发表的,来源于北京、上海、天津等39个市、县、256份文献共11726人的精子分析数据进行研究后发现,我国男性的精液质量正以每年1%的速度下降,精子数量降幅达40%以上。三、 男性不育的预后因素影响不育的主要预后因素有:1、不育持续时间:当未采取避孕措施而不能生育的时间超过4年,则每月的怀孕率仅约1.5%。2、是原发还是继发不育:在一方生育力正常的情况下,夫妇双方获得生育的机会主要取决于将有绝对或相对不育的一方治愈。3、精液分析的结果:精液分析是评估男性生育力的重要依据,结果异常提示存在生育能力的减退,精液参数中与生育力关系最密切的是精子数目与活力,而精子的形态学检查对预测体外受精—胚胎移植(IVF-ET,In vitro fertilization-Embryo transfer)的成功率有重要参考价值。活动精子总数大于等于4千万多数可以通过双方的性交怀孕;5百万到4千万可以考虑采取IUI怀孕;大于零、小于5百万者应争取采用IVF-ET和卵胞浆内单精子显微注射(ICSI,Intracytoplasmic sperm injection)怀孕。4、妇方的年龄和生育能力:妇性在35岁时的生育力仅约25岁时的50%,在38岁时下降到25%,而超过40岁时可能进一步下除到5%以下。在辅助生殖中,女性的年龄是影响成功率的最为主要的因素。第二节 男性不育的病因男性不育症是很多疾病或因素造成的结果,通常根据疾病和因素干扰或影响生针环节的不同,分为睾丸前、睾丸和睾丸后三个环节,但是仍有高达60~75%的患者找不到原因(临床称为特发性男性不育)。一:睾丸前因素睾丸前因素:男子不育的内分泌性病因,该类患者生育功能的损害系继发于体内激素的失衡。1.丘脑疾病1.1促性腺激素缺乏卡尔曼氏综合症(Kallmann,s syndrome)为低促性腺激素型性腺机能低下的一种综合征,本病于1944年由Kallmann报告。病变部位在下丘脑,由于下丘脑促性腺激素释放激素(GnRh)分泌障碍,导致促性腺激素分泌减少而继发性腺机能减退。1.2选择性LH缺乏症该病又称生殖性无睾症,罕见,临床表现为不同程度的雄性化和男乳女化的类无睾体征,患者睾丸大小正常或略大,精液量少,偶见少许精子。镜下可见成熟的生精上皮,但间质细胞(Leydig cell)少见。1.3选择性FSH缺乏症该病极为罕见,垂体FSH分泌不足,而LH正常,患者临床表现为有正常的男子性征和睾丸体积,无精子症或极度少精精子症。1.4先天性低促性腺激素综合症继发于数种综合症的性腺功能低下,如Prader-Willi综合症和Laurence-Moon-Bardet-Biedl综合症。2.垂体疾病2.1垂体功能不足由于肿瘤、感染、梗死、手术、放射、浸润和肉芽肿性病变等影响垂体功能所致。实验室检查提示:血睾酮水平低下伴促性腺激素低下或正常偏低,全垂体功能障碍者,血清皮质类固醇将下降,血FSH和生长素水平下降。2.2高催乳素血症原发性高催乳素血症常见于垂体腺瘤。催乳素过高会引起FSH、LH和睾酮降低,导致性欲丧失、ED、溢乳、男子乳腺增生和生精障碍,有时还伴有其他激素代谢紊乱。3.内源性或外源性激素异常3.1雌激素和(或)雄激素过多外源性雄激素增多常见于口服类固醇激素、先天性肾上腺增生、有激素活性的肾上腺肿瘤或睾丸间质细胞肿瘤。而过度肥胖、肝功能不全是雌激素增多的常见原因,还与一些能分泌雌激素的肿瘤如肾上腺皮质肿瘤、睾丸支持细胞(Sertoli cell)瘤或间质细胞瘤有关。3.2糖皮质激素过多过多的糖皮质激素能抑制LH的分泌,导致精子发生、成熟障碍。多见于库欣综合症(Cushing,s syndrome)或医源性摄入增加。3.3甲状腺功能亢进或减退甲状腺功能的平衡通过垂体和睾丸两个层面来影响生精,甲亢或甲减可改变下丘脑激素的分泌和雌/雄激素比值,甲状腺功能异常约占男性不育原因的0。5%。二:睾丸性因素1.先天性异常1.1染色体或基因异常不育男子中约6%存在遗传物质异常,随着精子计数的降低该比例逐渐增高,精子计数正常者中为1%,少精子症4%~5%,无精子中该比例最高达到10%~15%。1.1.1克氏综合症(Klinefelter syndrome)。克氏综合症遗传学特征为性染色体非整倍体异常,90%为47,xxy,10%为47,xxy/46,xy嵌合型。1.1.2XX男性综合症(XX male syndrome又称性倒错综合症)。该病是由于Y染色体上睾丸决定因区基因(SRY)在减数分裂时易位到了X染色体,但控制生精的基因(AZF)仍在Y染色体,因此导致无精子症。1.1.3 XYY综合症(XYY syndrome)。该病是由于父亲精子形成的第二次减数分裂过程中Y染色体没有分离的结果。1.1.4 Noonan综合症(Noonan syndrome)。又称男子Turner综合症,染色体核型大部分为正常46,XY,少数为(X/XY)嵌合型。1.1.5Y染色体微缺失。约15%无精子症或重度少精子症患者存在Y染色体微缺失,用PCR分析可以检测到。常见的微缺失有:AZFa、AZFb、AZFc,最近在AZFc近侧又划分出AZFd区,调节生殖细胞减数分裂的DAZ基因就位于AZFc区域。1.2隐睾。隐睾是小儿极为常见的泌尿生殖系统先天性畸形,早产儿隐睾发病率约30%,新生儿为3.4%~5.8%,1岁时约0.66%,成人为0.3%。1.3雄激素功能障碍。主要为雄激素不敏感综合症,和外周雄激素抵抗,前者主要为雄激素信号传导过程中某一环节出现异常,后者包括主要有:5α-还原酶缺乏(5α-reductases drficiency)和雄激素受体异常(abnormal androgen receptor)。1.4其他比较少见的综合症:肌强直性营养不良(myotonic dystrophy MD)、无睾丸症(Vanishing testis syndrome )、唯支持细胞综合症(SCOS,Stertoli-cell-only syndrome)等。2.生殖腺毒素(gonad-toxin)常见的有射线、药物、食物、生活和工作环境因素等。3.全身性疾病全身性疾病导致不育常是多因素综合作用的结果。常引起不育的系统型疾病有肾功能衰竭尿毒症、肝硬化肝功能不全、镰头细胞疾病等。4.感染(睾丸炎)青春期后的流行性腮腺炎30%合并睾丸炎,常为单侧,双侧发病率为10%~30%,睾丸萎缩是病毒性睾丸炎最常见的严重后果,但它较少见于细菌感染。5.睾丸创伤和手术睾丸位置表浅,容易受伤,除导致睾丸萎缩外,还可激发异常免疫反应,两者均可导致不育;睾丸血管、输精管道的医源性损伤也会导致不育。6.血管性因素:精索静脉曲张、睾丸扭转率达15%,90%位于左侧,在不育症患者中的发病率近40%。精索静脉曲张引起不育是多种因素综合作用的结果,不过精索静脉曲张作为不育的病因,一直有争议,迄今为止尚未能找到本病影响生育的确凿证据。睾丸扭转可引起睾丸缺血性损伤,损伤程度与缺血程度和持续时间有关,现在认为一侧扭转可引起对侧睾丸发生组织学变化。7.免疫性因素:由于抗精子抗体阳性导致的男性不育症。三:睾丸后因素8.输精管道梗阻输精管道梗阻是男性不育的重要病因之一,梗阻性无精子症在男性不育患者中约7%~10%。1.1先天性梗阻。梗阻可发生于输精管道的任何部位,从睾丸网、附睾、输精管直到射精管开口。1.1.1囊性纤维化(Cystic fibrosis):属常染色体隐性遗传病,几乎所有囊性纤维化男性患者都伴有先天性输精管缺如(CBAVD,Congenital bilateral absence of the vas deferens)。1.1.2扬氏综合症(Yong syndrome):主要表现三联症:慢性鼻窦炎、支气管扩张和梗阻性无精子症。生精功能正常,但由于浓缩物质阻塞附睾而表现为无精子症。手术重建成功率低。1.1.3特发性附睾梗阻(Idiopathic epididymis obstruction):该病罕见,1/3患者存在囊性纤维变性(CF,Cystic Fibrosis)基因突变,可能与囊性纤维化有关。1.1.4成人多囊肾疾病(Adult polycystic kidney disease ,APKD):属常染色体显性遗传病,患者体内脏器多发性囊肿,当附睾或精囊腺有梗阻性囊肿时可导致不育。1.1.5射精管阻塞(Ejaculatory duct blockage):占无精子症病因的5%,可以是先天性的如苗勒管肿(Mullerian duct cyst)、沃尔夫管囊肿(Wolffian duct cyst)或闭锁,也可是获得性的如精囊结石或手术炎症的疤痕。1.2获得性梗阻。主要为生殖系统感染、输精管结扎切除术、腹股沟区的手术意外损伤输精管以及疝修补中应用补片后出现输精管周围的炎症反应导致输精管阻塞。1.3功能性梗阻。干扰输精管和膀胱颈部神经传导的任何因素都可导致不射精或逆行性射精,常见的原因有如神经损伤和药物2.精子功能或运动障碍2.1纤毛不动综合症(Immotile cilia syndrome )。该病是由于精子运动器或轴突异常而导致其运动力的降低或丧失,从而导致生育障碍。2.2成熟障碍(Maturation arrest )。常见于输精管结扎再通后。由于结扎后附睾管内长期高压损伤了附睾功能,再通后精子通过附睾时未获得正常的成熟和运动能力,因此活力低下,但精子数目可以正常。3.免疫性不育2%~10%的不育与免疫因素有关,抗精子抗体(AsAb,Antisperm antibody)是免疫性不育的重要原因。常见原因有睾丸外伤、扭转、活检、感染或输精管者塞、吻合手术后等。4.感染据服道,8%~35%不育症与男性生殖道感染性炎症有关,主要为感染导致输精管道阻塞、抗精抗体形成、菌精症、精液中白细胞的作用以及精浆异常。5.性交或射精功能障碍性欲减退、ED、射精功能障碍是不育症的常见原因,除部分器质性原因外,大部分通过性咨询可以治愈;尿道下裂等解剖学异常由于射出精液距宫颈过远可导致不育;糖尿病、膀胱尿道炎症、膀胱颈部肌肉异常、尿道下裂、手术或外伤损伤神经也可导致不射精或逆行射精;不良的性习惯如性交过频繁、应用兴奋剂、润滑剂等也会影响生育。四:特发性病因男子特发性不育是指男性不育症找不到确切病因者,其干扰或影响生殖环节可能涉及到睾丸前、睾丸、睾丸后的一个或几个环节。随着科学技术的进步,遗传性或环境因素或许能揭开多数病因。第三节 男性不育诊断一、 男性不育诊断方法(一)病史采写男性不育病史要全面了解家族史、婚育史、性生活史和其它对生育可能造成影响的因素,还要简要了解女方病史,记录患者个人信息。病史采集要和病历书写应当客观、真实、准确、及时、完整,符合《病历书写基本规范》。对患者所提出的病名、治疗用药良记录时要冠以引号。不孕不育患者多数有心理压力。因此,询问病史时更要有高度的同情心和责任感,态度必须和蔼、庄重,体贴耐心、言语通俗。1.主诉男性不育症主诉多数是:不避孕XX月(继发)未育。2.性生活史、婚育史是评估男性生育力的重要内容。通过性生活史、性心理(性教育,性伴侣间的感情,心理创伤和心理治疗)的咨询,可初步了解是否为性功能障碍导致的不育。应详细了解患者的既往生育史。还要特别注意是否有其他性伴侣以及她们的性生活史和生育史,这些问题以及精神病史、性病史等一定要在隐私的场合中探询并保守秘密,以得到真实的材料。尽管夫妇双方同时采集病史非常有益,但这些问题最好是单独询问。要详细询问并记录既往是否因不育检查和治疗的详细情况,尤其是精液的情况。不育患者既往检查资料非常重要,因为这可能省去许多重复检查。应该注明以前的治疗方案如何、是否正确实施以及执行的结果等细节。3.既往史主要包括生长发育史、过去疾病史、传染病史、用药史等。要重点询问与生育相关的疾病和因素,主要包括腮腺炎、发烧、附睾睾丸炎等泌尿生殖器官感染史、手术外伤史,内分泌病史等可能影响睾丸生精功能、性功能和附属性腺功能的疾病因素。还要了解用药史,对生育有影响的不良生活习惯、环境与职业因素等等。4.家族史、遗传性疾病史:应充分了解有无影响优生优育的家族性遗传因素并描绘出家族系图。5.过敏史、手术外伤史:有药物、试剂等过敏史的患者,选择进一步治疗方案时要考虑。除了明确的泌尿生殖系统手术外伤史以处,还要注意有无骨盆外伤史等。6.配偶病史:主要是了解年龄、月经史、生育史、避孕史(女方曾用宫内节育器的可能会增加不孕的可能)、妇科疾病和其他可能影响生育的疾病史和生活工作因素。通过了解双方的病史可初步判断不孕不育中男女的因素。可以参考妇科医生的检查和记录。(二)体格检查对男性体检应在温暖的房间内进行,暴露良好并注意保护患者隐私。1.全身检查:重点应注意体型及第二性征。对身高、体重、血压的测量,可以提供一些全身疾病的相关信息。总体重超标(体重指数30kg/m2)与睾丸容积减低有关,提示睾丸生精功能受损可能。躯干肢体比例,第二性征,体毛分布,男性乳房女性化发育的程度考虑有内分泌性疾病。2.生殖器官的检查:应注意有无生殖器官器畸形,阴茎检查时应注意有否尿道下裂、手术或创伤疤痕、硬化斑块、皮疹、溃疡、赘生物、肿块或其它病理改变。包皮过长时,应该翻起包皮检查,确认尿道口位置。检查睾丸时患者最好站立位。检查睾丸质地时,按压手法要轻柔,明确睾丸的位置,质地、体积,回缩性睾丸、隐睾和异位睾丸必须明确。还要检查附睾和输精管有无结节、疼痛或缺如等情-况,阴囊内有无精索静脉曲张、鞘膜积液等异常,不能明确的可以作透光试验。嘱患者作Valsalva动作检查是否存在精索静脉曲张并予分度,对精索静脉曲张者还可作阴囊测温和超声检查。如果发现睾丸、附睾肿块的,则要进一-步作B超等检查,以明确其性质。-3.直肠指诊主要检查前列腺,精囊一般不易触及,如果可触及并压痛,或有其它异常发现的,可行直肠超声检查。4.其他检查:射精功能障碍的患者,还可能进行以下检查:球海绵体肌反射;肛门括约肌张力;阴囊、睾丸和会阴部的敏感性;提睾肌和腹壁浅反射;腿部跟腱和足底反射。(三)辅助检查1.常规项目根据检查病史和体格检查等情况,选择以下辅助检查:1.1精液分析在对不育夫妇进行诊断时,至少必须进行一次精液分析。精液分析通常用来确定是否有男性不育因素的存在,它包括分析精子和精浆的特征与参数精液分析结果有许多干扰因素,精液分析结果只能为我们提供一个判断男性生育力的可能性。精液采集与分析和质量控制必须按照《WHO人类精液及精子--宫颈粘液相互作用实验室检验手册》(第4版,1999)标准化程序进行。计算机辅助精子分析(CACA)可以提供精子动力学的量化数据,但是要有严格的质量控制程序。如精液分析结果正常的,先尝试怀孕4个月,如果仍没有怀孕的,可以考虑重复进行精液分析。4个月后再重复进行精液分析是因为精子发生周期大约为3个月。无精子症精液检查要特别慎重,所有显微镜检查未见精子的精液标本都应离心确定沉渣中有无精子。推荐使用3000g离心15分钟后,倾去精浆后将沉渣重悬,彻底检查后未发现精子才能作出无精子的诊断。至少要进行2次以上严格的精液采集和检查。已确诊双侧输精管缺如的则毋须检查。=--如果精液中白细胞检测异常,应该进一步行微生物学检测和精浆生化检测。精液中不成熟生精细胞提示精子发生的异常,用以判断睾丸曲细精管功能,可用Bran-Leishman染色法鉴别其不同类型。精浆的生化检查,可用予判断附属性腺分泌功能。具体方法,请参阅中华医学会男科学会分会男科实验室诊断指南。为了得到最理想的精液分析的样本,应该强调精液采集时的禁欲,收集和运输的注意事项。表1 精液分析参考值范围表1 参考值范围外观量PH液化粘度精子密度精子总数活力(采集后60分钟内)存活率形态白细胞数圆细胞数免疫珠试验MAR试验微生物培养精子低渗试验精浆锌精浆柠檬酸精浆中性α-葡糖酶精浆酸性磷酸酶粗浆果糖均质、灰白色≥2.0ml≥7.2<60分钟(一般< 15分钟)拉丝<2cm≥20×106/ml≥40×106/每份精液(a级+b级)精子比率≥50%≥50%精子存活(伊红或者伊红-苯胺黑染色法)≥30%正常形态(改良巴氏染色法,the modified Papanicolaou staining)<1×106/ml<5×106/ml附着珠上的活动精子少于50%附着粒上的活动精子少于10%菌落数<1000/ml尾部肿胀精子>50%≥2.4μmol/每份精液≥2μmol/每份精液≥20U/每份精液≥200U/每份精液≥13μmol/每份精液或者定性试验阳性1.2尿液常规可以初步判断有无尿路感染可能。1.3生殖系统B超对于生殖系统疾病尤其是隐睾、精索静脉曲张、肿瘤、鞘膜积液等,B超检查很有价值。因此生殖系统体格检查中可疑或有异常发现的,应该作相关的B超检查。2推荐项目根据病史、患者生殖腺毒素接触情况、体格检查、以及精液分析等检查结果,可选择下列有关实验室检查:2.1抗精子抗体检测尽管由于检测方法的不同,抗精子抗体(AsAb,Antisperm antibody)的检出率有很大差异,但在不育不孕患者中AsAb的检出率仍明显高于生育人群。大量研究资料表明10%-30%的不育不孕患者血清或精浆中可检到AsAb .为排除免疫性因素,AsAb检测已是男性不育症的重要检查项目之一。目前AsAb的检测方法有:混合抗球蛋白试验(Mixed antiglobulin reaction test ,MAR test)、免疫珠试验(Immunobead test,IB test)和酶联免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay ,ELISA),还有明胶凝集试验(GAT)、浅盘凝集试验(TAT)、微量精子制动试验(SIT)、精子宫颈粘液接触试验(SCMC)、改进的ELISA法、流式细胞计数法(FCM)、间接荧光免疫法(IIF)、固相血凝法Spermcheck法、快速斑点免疫金渗滤法、精子细胞毒试验、固相放射免疫结合法(RIBA)、试管凝集试验(TAST)等。目前临床上常用的为MAR test、IB test、ELISA三种方法。MAR test 和IB test 的样本为患者的新鲜精液,ELISA可以取精浆或血清作为检测样本。目前WHO推荐的AsAb检测方法为IB test和MAR test。IB test 可以定性、定量、定位、敏感性好、特异性强,但是操作复杂,人为因素多,并且目前仅有进口的该试剂,价格昂贵。而MAR test操作简单、快速,可以和精液的常规化验同时进行,也可以定量、定位。公认的理想的AsAb检测方法应该是既能确定免疫球蛋白类型,又可对抗体定量和判断抗体与精子的结合部位,且方法简便快捷、受检测者主观因素影响小、灵敏度好、特异性强、重复性好等特点。目前国内许多男科、生殖医学实验室采用ELISA检测AsAb。由于ELISA法带有严重的背景噪声、精子表面和内部有些抗原与机体其他组织有交叉反应,导致ELISA法的检测结果有假阳性等缺点,ELISA法检测的结果与临床实际有偏差。不是WHO认可的免疫性因素的诊断方法。WHO认为,由于精液中的AsAb几乎全部属于IgA、IgG两种类型,而IgM由于分子量大、在精液中极为罕见。并且,如果没有IgG的存在,IgA几乎不可能存在。由于IgG的存在的先决性,因此,常规筛查AsAb只需要检测IgG已经足够。2.2内分泌检查性激素水平反应睾丸功能,尤其是FSH、T和LH建议抽早晨血液检测性激素。男子乳房女性化不育症者,需检测雌二醇。泌乳素高者,需要再次复查泌乳素,如持续增高,则考虑患者是否有垂体疾病以及摄入安定、舒必利及其他可能增加泌乳素水平药物,是否有甲状腺功能减退。必要时还可检测肾上腺或睾丸来源的雄激素的前体或代谢产物,如5α-双氢睾酮、5α-3α-雄烷二醇或雌二醇,但是其临床价值得讨论。2.3染色体遗传学检查:必要时可以进行染色体核型分析等遗传学检测,应注意实验室质控。2.4精子-宫颈粘液体内试验:即性交后试验,如第一次检测结果不正常反应重复检测。但也有观点认为,由于性交后试验与生育力关系不大;评判的参考值混乱;异常者也没有明确肯定的治疗方法;也可以用宫腔内人工授精的方法解决宫颈因素导致的不孕;因此性交后试验缺乏临床意义。2.5精子-宫颈粘液体外试验取射精后1小时之内的新鲜精液和排卵期妇女的宫颈粘液(不用润滑剂)做检测。由于克罗米芬的抗雌激素作用可能对宫颈粘液有影响,因此不能取用克罗米芬诱发排卵的妇女的宫颈粘液作检测。毛细管试验法比较客观,但比较烦琐;简化后玻片试验法比较方法,但常带有一定的主观性。2.6精子处理技术:根据每份精液的具体情况选择上游法或密度梯度法。Percoll梯度密度离心法现在一般不用于临床,可用于科研。2.7无精液或精液量少者,射精后取尿液检查是否有精子可以辅助诊断逆行射精或部分逆行射精。2.8血常规、肝肾功能等血液检查有助于发现某些可能对生育造成影响的全身疾病。2.9影像学检查输精管精囊造影和尿道造影用以检查输精管道通畅性;而头颅摄片用以排除垂体肿瘤和颅内占位性病变,尤其在在无法解释的泌乳素水平持续增高或者促性腺激素不足病例中更有必要,这些患者可能还要需要进行进一步的检查,如GnRH测定和其他的垂体激素功能检查测定。2.10睾丸活检无精子症患者因诊断和治疗需要,可考虑实施睾丸活检。常用的几种手术方法:2.10.1开放手术活检切口选在任何一侧睾丸的中线,切开皮肤和被膜、暴露白膜,用刀锋将白膜切开,轻轻挤压睾丸后用小直剪切下组织,标本放入Bouin氏液中而不能使用甲醛。标准的睾丸活检方法应同时作涂片细胞学检查以了解精子存在情况。2.10.2经皮睾丸穿刺活检术因该方法比睾丸开放活检要简单方便。但这种方法获取的标本可能因太少而不够做组织学检查,同时还可能出现血肿、附睾的损伤或取不到所需的标本。2.10.3睾丸细针抽吸术有些作者提倡在诊断性活检中使用睾丸细针抽吸术,而另一些作者认为该技术不象开放活检那样得到有效的病理诊断。任何一种手术方法获得的精子可考虑冷冻保存以备ICSI使用,如果这些精子尚活动,ICSI后的受精率或种植率将更高。睾丸活检病理结果推荐使用JOHNSEN评分法:评分组织学标准10生精功能正常9生精功能轻充改变,后期精子细胞较多,上皮细胞排列紊乱8每小管小于5条精子,后期精子细胞较少7无精子或后期精子细胞,初期精子细胞较多6无精子或后期精子细胞,初期精子细胞较少5无精子或精子细胞,精母细胞较多4无精子或精子细胞,精母细胞较少3只有精原细胞2无生精细胞,只有支持细胞1无生精上皮男性不育症病史、体格检查、辅助检查格式另请参见附件1:《男性不育症初期病史》3.可选择项目3.1阴囊红外线温度测定法亚临床型或I度精索静脉曲张等患者,可以进行阴囊红外线温度测定。要注意的是,阴囊皮肤疾病或者皮下组织的炎症尤其是附睾炎,阴囊温度也可能会增高。假如检测发现阴囊皮肤温度正常,其精索静脉曲张的可能性很小。3.2输精管道探查术:为了鉴别梗阻性无精子症或睾丸生精功能障碍无精子症,以及检查梗阻部位、范围及梗阻原因,可选用输精管探查术。另外,精液活性氧物质检测、人卵透明带结合试验、顶体反应、CASA检测精子形态等试验尚处于探索阶段,主要用于科研,可供临床选用。二、男性不育诊断程序(一)诊断流程根据患者的病史、生殖腺毒素接触情况、辅助检查检查结果,按照以下诊断流程可以得出初步诊断。(二)男性不育症诊断注意事项根据上述的WHO男性不育诊断流程,可把男性不育症简要分为4大类16小类1、性功能障碍2、精子和精浆检查异常与否1)不明原因性不育;2)单纯精浆异常;3)男性免疫性不育。3、病因明确的1)医源性因素;2)全身性因素;3)先天性异常;4)获得性睾丸损伤;5)精索静脉曲张;6)内分泌原因。4、其他病因1)特发性少精子症;2)特发性弱精子症;3)特发性畸形精子症;4)梗阻性无精子症;5)特发性无精子症。分别叙述如下:1、性功能障碍勃起功能障碍请参阅《中化医学会男科学会会勃起功能障碍诊疗指南》射精功能障碍引起的不育包括不射精、逆行射精、严重早泄。2、精子和精浆检查异常与否2.1男性免疫性不育:抗精子抗体(AsAb)可致不育不孕早已受到医学界的关注,并且得到了证实。大量研究资料表明10%-30%的不育不孕者血清或精浆中可检到AsAb。2.2不明原因性不育不明原因性不育是指病史和体检以及精注解精浆检查都无异常发现的男性不育患者。2.3单纯性精浆异常。单纯性精浆异常是指男性不育患者精液分析的精子检测指标正,但精浆的检测有异常发现。3、病因明确的这些诊断首先要求患者必须有正常的性功能和射精能力,精浆检查正常,但精子指标有异常。根据病史、生殖腺毒素接触史、体检和辅助检查可以得出明确原因的。3.1医源性因素医源性因素是指由于用药、放疗或者手术因素(某些大手术、可能导致逆行射精手术或不射精、损伤输精造成部分或完全性输精管梗阻。)导致的男性不育。3.2全身性原因消耗性疾病和生殖腺毒素接触导致精子质量异常、生育力降低。3.3先天性异常由于睾丸下降不全、先天性输精管缺如或其他先天生殖管道发育异常、染色体核型异常等遗传性病因会导致的精子质量异常乃至无精子症。3.4获得性睾丸损伤腮腺炎、梅毒、结核引发睾丸炎会导致精子质量下降乃至无精子症。睾丸外伤、睾丸肿瘤也会降低生育力。3.5精索精脉曲张 精索静脉曲张引起的不育是指由于精索静脉曲张扩张\扭曲\瓣膜功能障碍,导致静脉血液回流障碍,影响到睾丸功能,出现精液参数和精子功能异常所引起的男性不育。3.6附属性腺感染性不育男性附属性腺感染是导致男性不育的原因之一。但要注意的是,男性附属性腺感染不一定会导致生育力降低或不育。关于前列腺炎与不育的关系仍存在许多争议。3.7内分泌原因下丘脑-垂体-性腺轴系的任何一个环节的异常均可导致睾酮水平降低即性腺功能低下,有的会导致精液分析异常而降低生育力,有的会出现性功能障碍而导致男性不育。必性腺功能低下主要包括:(1)继发性性腺功能低下;(2)原发性性腺功能低下。具体见表3。表3 男性性腺功能低下类型类型内容继发性性腺功能低下(下丘脑-垂体性性腺功能低下)特发性促性功能低下(包括卡尔曼氏综合症)垂体肿瘤高泌乳素血症药物/类固醇合成代谢障碍原发性性腺功能低下(高促性腺激素性腺功能低下)无睾丸先天性因素(睾丸发育不良)后天因素(睾丸外伤、扭转、肿瘤、外科手术)睾丸下降不全克氏征(先天性曲细精管发育不全)其他染色体改变完全性和局灶生精细胞不发育(如:唯支持细胞综合症、隐睾、射线、细胞毒药物)生精阻滞睾丸炎外源性因素(药物、毒物、射线、热)系统性疾病(肝硬化、肾衰竭)睾丸肿瘤精索静脉曲张手术损伤睾丸血管特发性因素靶器官雄激素抵抗睾丸女性化Reifenstein综合症4、其他病因(1)特发性少精子症(2)特发性弱精子症(3)特发性畸形精子症(4)梗阻性无精子症(5)特发性无精子症4.1特发性少-弱-畸形精子症很多男性不育患者仅仅只有精液分析的异常而没有上述的各种异常。临床上可以诊断为特发性少精子症、特发性弱精子症或特发性畸形精子症。有的还可以同时具备这三个诊断的两个或三个以上。4.2梗阻性无精子症梗阻性无精子症是指由于双侧输精管道梗阻导致精液或(和)射精后的尿中未见精子和生精细胞。4.3特发性无精子症特发性无精子症临床上均表现为非梗阻性无精子症,其病因不明,诊断往往依靠排除法。第四节 男性不育治疗一、一般治疗1、不育夫妇双方共同治疗不育症是诸多病因作用的结果,生育力与夫妇双方有关。因此,不育症治疗时要特别注意夫妇共同治疗。即使是绝对不育男性(即不作治疗不能获得生育者,如不射精症、无精子症等)在男方进行治疗前也应对检查女方的生育力。男性生育力降低如特发性或继发性少精子症,精子活力低下症和畸形精子增多症,根据WHO多中心临床研究,约26%女配偶也同时存在生育问题。2、宣传教育和预防性治疗 不育症的发生与生活、工作、环境、社会、心理等许多因素有关,而且会影响到患者心理、婚姻、家庭等。因此,治疗时要进行生殖健康知识教育,详情请参阅本指南第五节《男性不育患者教育要点》章节。为预防男性不育还应着重注意以下几点:(1)预防性传播性疾病;(2)睾刃下降不完全者,应在儿童期作出相应处理;(3)安全的环境,避免对睾丸有害因子及化学物品的接触;(4)采用有损睾丸功能的治疗,包括某些药物如肿瘤化疗等,在治疗前将患者的精子作超低温保存。二、药物治疗辅助生殖技术的发展为男性不育症的治疗提供了一片新天地,但是,由于它不是对病因的治疗,存在一定的局限性,如:遗传学方面问题、对不育人群的放大效应等,因此,使等通过药物治疗自然受孕仍然是许多医生和患者的追求。当病因诊断明确,并且也有针对病因的治疗性措施,治疗效果就将较为满意,如促性腺激素治疗;脉冲式GnRH治疗;促进内源性促性腺激素分泌;胰激肽释放酶治疗;睾酮反跳治疗(Teslosterone rebound therapy);其他内分泌疾病治疗等。当引起不育的病因比较明确,但这种病因引起不育机理尚未阐明的,治疗效果往往不够满意。目前临床上治疗男性不育常用的药物简介如下:1、促性腺激素治疗:主要药物为人绒毛膜促性腺激素(hCG)和人绝经期促性腺激素(hMG),适用于:各种促性腺激素分泌不足性腺机能障碍(原发性、继发性)。促性腺激素替代治疗前应常规行性激素检测,排除高泌乳素血症,对于怀疑垂体肿瘤应行MRI检查,激素替代治疗可用外源性促性腺激素或GnRH。自上世纪六十年代就开始应用hCG和hMG治疗特发性少精子症。但疗效不确切。后天性促性腺激素分泌不足的治疗:hCG2000IU,皮下注射,2-3次/周。原发性(先天性)促性腺激素分泌不足的治疗:上述基础上另加用FSH,可用hMG或纯的重组人FSH。FSH37.5-75IU,肌注,3次/周*3月[28]。当精子密度接受正常时停用FSH[28]。单独LH缺乏hCG治疗可提高睾丸内和血清睾酮。单独FSH缺乏,可用hMG或纯的重组人FSH治疗,也可用克罗米芬治疗。2、甲状腺素:甲状腺机能减退者补充甲状腺素可能改善生育力。3、糖皮质激素:继发于先天性肾上腺皮质增生的男性不育症可用糖皮质激素治疗。补充糖皮质激素可减少ACTH和雄激素水平、促进促性腺激素释放、睾丸内甾类物合成和精子生成。不推荐对抗精子抗体患者使用皮质类固醇治疗,因为可能会导致严重的副作用和其它未知后果。4、多巴胺受体激动剂(如:溴隐亭):泌乳素过高的排除垂体肿瘤后采用多巴胺受体激动剂溴隐亭(Bromocriptine)治疗。剂量范围:2.5-7.5mg/d,2-4次/天,要避免胃肠道副反应。约需3个月疗程,效果较好[30]。较新的药物卡麦角林(Cabergoline)的疗效与溴隐亭相仿,但服药次数和副反应较少。5、雄激素及睾酮反跳治疗法:雄激素可通过下丘~垂体~性腺轴抑制精子生成。临床治疗男性特发性不育存在诸多副作用,并且疗效不肯定。6、促性腺激素释放激素(GnRH):GnRH是增加垂体内源性促性腺激素来代替hCG/hMG的方法。基于与促腺激素同样的原因,目前也不推荐该类药物治疗特发性不育。7、抗雌激素类药物(如:克罗米芬、它莫西芬):最常用于特发性不育的治疗。机制为药物在下丘脑、垂体水平与雌激素受体竞争结合而导致GnRH、FSH、LH分泌增加。主要能刺激Leydig细胞产生睾酮,其次也促进精子生成,抗雌激素类药物相对便宜,口服安全,然而疗效仍存在争议[28、31]。克罗米芬(Clomiphene)是合成的非甾体类雌激素,结构与己烯雌酚相仿,表现出较显著的雌激素效应。常用50mg/d,口服。剂量过大易抑制精子生成。必须监测血促性腺激素和血睾酮以保证睾酮在正常范围。约5%出现副作用但通常程度较轻。疗效不确切。它莫西芬(Tamoxifen 三苯氧胺)的雌激素效应较克罗米芬弱,剂量范围10-30mg/d,口服。8、胰激肽释放酶(pancreatic kallikrein):据认为胰激肽激放酶可刺激精子的活动力和精子生成。其他机制还可能包括提高精子代谢、增加睾血供、刺激Sertoli细胞功能、提高性腺输出道的功能等。疗效存在争议。9、重组人生长激素(recombinant hu-man-growth,rh-GH)rh-GH可以增强睾刃间质细胞功能并增加精液量[33]、rh-GH可刺激激释放胰岛素样生长因子-1(IGF-1),IGF-1可作为精子生长过程中自分泌/旁分泌生长因子而发生作用于。其剂量为2-4IU/d,皮下注射。其疗效目前尚无令人信服的大规模研究。10、己酮可可碱(Pentoxifyline):为磷酸二酯酶抑制剂,常用于血管疾病的治疗。其用于治疗特发性不育的治疗的机制是可能会改善睾丸的微循环、减少 c AMP的降解、增加细胞内糖分解和ATP的合成并因此增加精子的活力。常用剂量:1200mg/d[34]。11、肉碱(Carnitine):其可提高精子的活力和附睾功能,因此用于男性不育的治疗。常用剂量:1-2g/d,每日2-3次,口服,疗程6月-2年,疗效不确切[35、36]。12、其他药物:氨基酸、抗生素、锌、维生素A、C、E、前列腺素合成酶抑制等均有报道的经验,可能有助于提高精子的参数和受孕率,但均缺乏足够的说服力。13、中医中药治疗:根据中医脏腑、气血和八纲辨证,男性不育可分为肾阳不足、肾阴亏虚、脾肾阳虚、气血两虚、肝气郁结,痰湿蕴阳、湿热下注、瘀血阳滞八个证型。中医中药治疗男性不育历史悠久,积累了丰富的经验,但对其疗效仍需作进一步的总结探讨。三、手术治疗男性不育是一个复杂而较难解决的问题。在诊断时首先要找到不育的原因,然后进行治疗,男性不育症的治疗有病因治疗,然后进行治疗,男性不育症的治疗有病因治疗,内分泌治疗、非特异性治疗等,有一些男性不育症患者的器质性病变,无法通过药物解决,只能采取手术治疗的方法。手术治疗指证主要有以下几类:1、生殖器畸形或发育异常:常的有隐睾、尿道狭窄、尿道瘘、尿道下裂、尿道上裂、严重的阴茎硬结症等。隐睾或睾丸下降不全者可行睾丸下降固定术。手术最好在2岁前完成。当精索或血管太短而不能固定在阴囊位置时,可以分期实施睾丸固定术(Fowler-Stephenson手术)。可应用的技术包括开放手术、腹腔镜手术和微创手术。尿道上下裂:尿道下裂是男性下尿路及外生殖器常见的先天性畸形,治疗目的一是矫正腹侧屈曲畸形,使阴茎抬竖直;二是重建缺损段之尿道。治疗时机宜在学龄之前完成最好,即在5-7岁时间为宜。手术治疗方法繁多,基本原则是:①力求一期完成手术治疗,即将阴茎下屈矫正与尿道成形两步手术一次完成;②分期完成手术治疗,第一期完成阴茎下曲矫正术,第二期完成尿道成形术。2、梗阻性无精子症:包括输精管、精囊先天缺如引起的梗阻性无精子症;输精管节段性不发育;输精管医源性损伤或结扎;炎症后硬阻;射精管口先天性狭窄等。输精管道梗阻是造成男性不育的常见原因之一。对于输精管结扎等输精管道梗阻者应积极手术治疗。在所有治疗梗阻性无精子症的方法中,输精管吻合术和输精管—附睾吻合术是治疗梗阻性无精子症常见和有效的方法。显示微外科手术有更高的复通率。睾丸内梗阻:常用睾丸取精术(TESE Testicular sperm extraction)或睾丸细针抽吸精子(TESA,Testicular sperm aspiration),获取TESE或TESA几乎适合所有梗阻性无精子症。附睾梗阻:CBAVD常用经皮附睾精子抽吸术(PESA,percutaneous epididymal sperpaspiration)或显微外科附睾精子抽吸式(MESA,microscopic epididymal sperpaspiration)获取精子,获取的精子一般用于ICSI治疗。由获得性后天性附睾梗阻引起的无精子症可行显示微外科附睾输精管端一端或端一侧吻合术。显微外科复通率在60-87%,累计怀孕率在10-43%。从出生率来看,因输精管结扎引起的梗阻行显微外科吻合,成功率较高,比作ICSI更经济[37]。近端输精管梗阻:输精管切除后的近端梗阻需要显示微外科输精管切除复通,输精-输精管吻合术只能用于少数患者,当术后的输精管液中未查到精子即可证实继发附睾梗阻的存在,特别当近端输精管液中有牙苞样(toothpaste)粘稠液出现时,应行输精管附睾吻合术。远端输精管梗阻:儿童时期行疝气或睾丸下降固定手术损伤导致双侧面输精管大范围缺失一般是不可重建的。这些病例应在近端输精管抽取精子或TESE、TESA、PESA、MESA用于ICSI治疗。大范围单侧输精管缺失伴同侧睾丸萎缩可考虑将其与对侧面作输精管--输精管吻合术或输精管—附睾吻合术。射精管梗阻:射精管口梗阻可试行经尿道射精管切除术。3、精索静脉曲张:精索静脉曲张导致的男性不育症,采用精索内静脉高位结扎治疗,腹腔镜精索内静脉高位结扎术或者栓塞治疗等,可使部分患者恢复生育能力[38]。4、器质性性功能障碍:包括因阴茎严重创伤、骨盆骨折、血管性因索(如静脉瘘)或神经性疾病引起的ED,以及一些因器质性病变引起的逆行射精患者。逆行射精的手术治疗的适应症为过去曾有膀胱颈手术史者,可作膀胱颈Y-V成型术[39]。四、辅助生殖技术辅助生殖技术(ART,Assistant reproductive technology),指运用各种医疗措施,使不孕者受孕方法的统称,包括人工授精、体外受精-胚胎移植。其过程是采用非性交手段受孕的方式,需要临床医师和实验室技术人员等相关人员联合操作治疗男女不孕不育的重要手段。人类精子库与精子超低湿保存也是辅助生殖技术的一部分。人类辅助生育技术前应对夫妇双方进行体格检查,必须是已婚,同时符合我国计划生育条例和伦理原则。对这些内容,我国卫生部有严格和具体文件规定,详情见附件2-附件4。现将其主要内容介绍如下:(一)、人类精子库与精子超低温保存 人类精子库通过建立超低温冷冻技术,冷冻保存精子以治疗不育症,预防遗传病和提供生殖保险[40],为男科学的重要组成部分。根据精子的密度和不同的临床需求,采用冷冻管、冷冻麦管、冷冻环或人卵透明带等方法[41-43]。对精子冷冻前,添加冷冻保护剂,需要特别的致冷容器,采用特殊程序将精子冻存于液氮中。对精子进行冷冻储存时随着储存时间的延长,尤其是反复暴露在室温中,精子的存活率会逐渐下降。理想的储存时间应不超过10年[44]。 组织捐精者进行精液冻存时,应在国家批准的人类精子库进行,严格按照国家制订的人类精子库技术规范进行。精子库按要求建立计算机管理系统,对冻存精子进行严格管理。提供给合格的辅助生殖技术单位使用后,必须对妊娠结果进行随访,保证每一捐精者的精子不能使5名以上的妇女受孕[40]。 推荐对下列患者开展生殖保险:由于恶性疾病,自身免疫性疾病需要化疗、放疗或手术治疗前,应进行精子冷冻保存,防止因化疗、放疗对睾丸生精功能或精子造成损害;或因手术后不能射精而导致不育症。临床在治疗顽固性不射精症时,也可采用经直肠电刺激收集精液进行低温冻存。临床对梗阻性无精子症或非梗阻性无精子症患者手术时,通过外科手术从睾丸、附睾或远端输精管取得的精子或睾丸组织,推荐进行超低温保存[45]。(二)、人工授精 人工授精是指男方通过体外排精,待精子液化加入培养液采用上游法或密度梯度离心法处理后注入女方的体内、使精子和卵子结合促使妊娠的一种治疗措施。1、根据精子来源不同分为: (1)夫精人工授精(AIH,Artificial insemination of husband) (2)供精人工授精(AID,Artificial insemination of donor) 2、根据精液注入女方体内的部位不同,主要分为 (1)宫颈周围或宫颈管内人工受精(ICI,Intracervical insemination):将处理过的精液缓慢注入宫颈内,其余精液放在阴道穹窿,供精人工授精采用此法。 (2)宫腔内人工授精(IUI,Intra-uterine insemination),宫腔内人工授精是人工授精中成功率较高且较常使用的方法,IUI的精子经过洗涤优化,用导管通过宫颈,将精子注入子宫腔内。(三)、体外受精-胚胎移植(IVF-ET) 这是避开输卵管的受孕方法,通过阴道B超将女方的卵子取出放置在培养皿中,4-6小时后将洗涤优化的男方精子加入其中,使卵子受精,形成受精卵,发育至4-8细胞的胚胎约需48小时,发育成囊胚需72小时移植入女方的子宫腔内,等待着床受孕。 治疗主要包括4个过程 1、超促排卵 以药物的手段可在控制的范围内诱发多卵泡的发育和成熟,目的可以取到较多卵子。 2、取卵 目前常采用女方阴道B超引导下取卵,具有操作简单、并发症少和门诊操作的优点,配合麻醉手术使患者减少了恐惧感,因为多卵泡发育取出易造成颗粒细胞损失,因此应同时使用黄体酮预防黄体功能不全和流产。 3、受精 卵子取出后需在解剖显微镜下识别、放入培养箱(5%CO2,37℃)内平衡,4-6小时后加入洗涤优化的精子,通常每个卵子需要10-15万条精子,受精后20个小时原核开始进入融核阶段,受精率不得低于65%,再经过发育,取卵后48小时可以观察到胚胎2-8细胞,72小时发育到囊胚期,均可进行胚胎移植。 4、胚胎移植 取卵后48小时或72小时可以进行胚胎移植入女方的子宫腔内,在腹部B超监护下,应用专制的胚胎移植管由实验室胚胎学家吸取胚胎后再由主治医生移入子宫腔内,观察2小时后患者可离院,同时注射黄体酮支持黄体,术后随访同人工授精。按照我国卫生部要求,每周期胚胎移植总数不得超3个,其中35岁以下妇女第一次助孕周期移杆胚胎不得超过2个。(四)IVF-ET衍生的助孕技术: 1、卵胞浆内单精子显微注射(ICSI,Intra-cytoplasmic sperm injection):即将一个精子通过透明带及卵细胞膜注入到形态正常并成熟的卵母细胞胞浆内。 拟行ICSI的男方必须排除遗传性疾病,必要时进行遗传咨询。 2、PGD 植入前遗传学诊断(PGD,Preim-plantation genetic diagnosis)指从体外受精的胚胎取部分细胞进行基因监测,排除致病基因的胚胎后才进行移植,可以防止遗传病基因的胚胎后才进行移植,可以防止遗传病的发生。其过程包括激素诱导超排卵,获得卵母细胞,用常规IVF-ET或ICSI受精,体外培养至6-10细胞期,取1-2个细胞或者胚胎发育到囊胚期取部分细胞,根据指征通过PCR或FISH进行相应的监测,再将2-3个经分析正常的胚胎移植入子宫。男性不育症诊疗策略流程图IVFICSI存在精子不存在精子睾丸活检正常糖苷酶异常正常FSH睾丸体积遗传学评估和遗传咨询轻度或中度少精子症(5~10~20)×106/ml或弱精子症严重少精子症(1~5×106/ml)隐匿精子症极严重少精子症(<1×106/ml)无精子症第五节 男性不育患者教育要点不育症是诸多病因作用的结果,它在病因、诊断、治疗方面都存在自己独特特点,不育症的发生与生活、工作、环境、社会、心理等许多因素有关,而且会影响到患者心理、婚姻、家族等,因此,将正确的生殖健康知识交给患者尤其重要。一、 影响生育力的夫妻因素50%以上的不育夫妇中,男性存在生殖功能缺陷。几乎1/4不育夫妇发现有双方因素,因此,在男性不育中,有50%可能也存在女性的因素。不育夫妇应该同时咨询就诊。近85%的夫妻在12个月内可自然受孕。应该在12个月经周期或者一年没有避孕的性生活之后或者35岁以上年龄的妇女在6个月经周期或者6个月的没有避孕的性生活之后仍没有怀孕的,才能开始考虑进行不育症的评估。有家族原因或配偶任何一方怀疑有不育时,对不育症的检查不必推迟到12个月以后进行。夫妇之间,生育力强的一方还可以弥补生育力弱的一方。自然不育的时间对于预测其未来生育能力是重要的。那些不育病史接近3年或不到3年的不育夫妇,有较好的自然受孕机会。如果自然不育时间越长,存在的问题越严惩在有些病例中,自然受孕率会错误被理解为治疗效果。所有治疗方法成功率的评估均应考虑自然受孕率。性生活的时机、频率、是否存在性功能障碍都将影响受孕,性交时间应该选择在排卵期间。二、 影响生育力的生活环境和药物因素1影响生育力的生活环境因素环境因素对不育危害的严重性,并且比遗传或医疗过程中的危险因素更明显。人们接触环境中化学物的主要途径为饮食、空气和水的污染,及家庭和工作环境的污染。生活工作环境中存在一些影响生育的因素,如:长时间接触重金属(如铅、镉、汞、铝、铜、锰等)、化学物质(如杀虫剂、除草剂、二硫化碳、二溴氯丙烷、甲基乙基酮、甲醛、汽车废气、含苯油漆、香烟烟雾、有毒的装饰材料和涂料、家用煤气等)、其他(如石墨、放射线、高温环境工作)可降低生育能力。一些学者认为接触一些影响激素分泌的物质如类雌激素、多氯联(二)苯、双酚A、烷基苯酚、邻苯二甲酸盐或者雄激素拮抗剂可以导致生殖道畸形,减少精子数量和影响精子生成。作用于生殖系统的生殖毒性物质通过遗传或遗传外的方式,能够损害到下几代,烯菌酮和甲氧氯杀虫剂引起男性生殖细胞遗传外的改变,导致下一代高显性的精子发生缺陷,生殖系统的遗传改变在产生突变病理表型中可以不很明显,但不过是重要的。生活习惯对和生育也会存在影响,如:吸烟、酒精、洗桑拿浴等;长期食用精制棉籽油可以导致不育;对久坐的男性来说,精子产生也会受到影响;生活中的微波对男性生育力影响尚未确定。2、影响生育力的药物因素常用药物影响:如果曾经使用过这些药物,则应考虑是否可以停药,或者寻找不影响性功能和精液质量的替代药物(例如用美沙拉嗪替代柳氦磺吡啶来治疗Crohn氏病和溃疡性结肠炎等肠道疾病),需长期用药并且没有替代品的以及放疗患者可以考虑在治疗前冷冻保存精液。肿瘤化疗药,安体舒通,柳氮磺胺吡啶,秋水仙碱,别嘌呤醇,四环素,红霉素,西米替丁,钙离子拮抗剂,敏乐定,激素治疗,呋喃妥英,尼立达唑。三、 精液检查的教育要点精液分析的真正价值只是方便把前来就诊的患者分为低生育力、不确定的生育力和良好的生育力三类,它只能说明生育可能性的大小。禁欲时间的长短会影响精液分析的参数。因此要在禁欲48小时~7天期间取精,取精过程要不得使用安全套、润滑油或者唾液,精液标本不要被尿液、水、肥皂等污染。精液样本最好是在化验室附近的单独房间内取得,否则应该尽快(在取精后1小时之内)送到实验室。如果射出的精液有部分遗失,该标本不能反映患者精液的真实情况。运送途中,精液样本做好保温(20~400C)。如果要做精液微生物检查,要事先排尿并洗净阴茎和双手,包皮过长者尤其要翻转包皮进行清洗。包皮粘连或包茎者一定要先处理好这些问题然后才进行手淫采精。四、 不育症治疗情况教育要点一般来说,提高精液质量的疗程要三个月。辅助生殖技术对新生儿健康可能有影响,预防多胎妊娠是减少新生儿疾病发生的最有效的预防措施。在辅助生殖技术治疗中,ICSI治疗是不育症的最终治疗,是最费力、最有创和最贵的方式。ICSI治疗可能将染色体、基因和其他的遗传学缺陷风险传递给子代,因此,行ICSI治疗的夫妇双方应该进行染色分析。在选择治疗策略时,应遵循“降级原则”,即首先应选择损伤小的技术(药物治疗、IUI或IVF-ET),其次选择较复杂、昂贵、损伤性方法(ICSI)。
1、前言与发达国家一样,发展中置之脑后的人口老龄化亦在迅速推进。亚洲65岁以上老龄人口在2000年为2.3亿,预计2050年为8.5亿。中国老龄人口已超过人口总数年的10%,步入了老龄社会。老龄人口、特别是老龄男子的健康和生活质量问题已引起社会和医学界的关注,迟发性睾丸功能减退是热点问题之一。在19世纪40年代,werner通过敏锐而深入的临床观察,发现男子在50岁以后出现本能下降、容易疲劳、记忆力减退、注意力不集中、烦躁不安、郁抑、潮热、阵汗和性功能减退等症状。命名为男子更年期综合症(male climacteric)[1.2]。bauer[3]认为男子更年期综合症的命名是用词不当,上述症状是睾丸功能减退的表现。以后又有人称为绝雄(andropause).与绝经(menopause)对应,仍被认为是用词不当[4]。90年代欧洲和美洲先后提出中老年男子部分雄激素缺乏(partial androgen deficiency in the aging male,ADAM)和中老年男子雄激素缺乏(androgen deficiency in the aging male,ADAM)综合症的命名,两者含意相似,其基础是90年代以来一些大样本的横向和纵向研究证明,男子在中年以后,随着年龄的增长,血清雄激素水平逐渐下降,促性激素和性激素结合球蛋白(SHBG)水平逐渐升高。马萨诸塞男子老龄化研究(MMAS)横向调查39~70岁男子1709例。发现血清雄激素水平每年的下降率为游离睾酮(FT)1.2%,白蛋白结合睾酮(ALB-T)1.0%[5]。该研究纵向随访7~10年的结果是每年总睾酮(TT)下降1.6%,生物可利用睾酮(Bio-T)下降2—3%[6]。国内调查北京、上海、西安和重庆四城市20岁以上健康男子1080例,血清计算游离睾酮(cFT)的下降率在40岁以后为4%,50岁以后为20%,70岁以后为33%[7]。2002年国际老年男子研究学会(ISSAM)将这一综合症重新命名为迟发性睾丸功能减退(late onset hypogonadism in males,loh)[8],把这种疾病界定为发生在中老年男子的一种与年龄相关的睾丸功能减退,并得到了国际男科学学会(IS)和欧洲泌尿科学会(EAU)的认同[9]。现在PADAM、ADAM和LOH三种名词在文献中都有使用,但是,逐渐倾向于使用LOH一词。CHISAM曾在2003年提出了一份中国诊断、治疗和监测PADAM的基本原则[10],当时国内尚缺乏大样本研究的资料,主要是参考国外文献进行制订,目的是为临床实践和研究提供一个参照物。随着国内外一些大型研究资料的发表,特别是ISSAM、ISA和EAU关于该指南的共识,为我们撰写一份更切合国人实际的准则奠定了基础。2.LOH的定义根据ISSAM的定义.LOH是血清雄激素水平随年龄老化而降低引起的一种生化综合征.不管机体基因组是否存在对雄激素的敏感性降低。临床表现为多器官或系统功能异常症状和生活质量显著下降.睾酮补充治疗有良好疗效。年龄老化引起的雄激素水平下降.其下降速度和幅度有明显的个体差异.而且也不是每一个睾酮水平下降的老年男子都出现临床症状,以cFT的切点为标准.中国男子L OH的患病率随年龄的增长而增高.4 0~4 9岁约为1 3%.5 0~6 9岁约为30%.7 0岁以上约为4 7%[7]。3.LOH的病理生理学除了性分化和生殖器官的生长和发育外,睾酮对骨骼、肌肉、脂肪、情绪和认知功能、性功能、血液和心血管等器官和系统都有重要的生理作用,睾酮缺乏将会导致这些器官和系统功能失常.出现一系列病理生理学改变。3.1骨骼系统骨骼是睾酮的靶器官之一.成骨细胞内存在雄激素受体.雄激素具有独立(非依赖转化为雌激素)刺激成骨细胞分化和增殖的作用。白介素—6(IL-6)是破骨细胞的激活因子.雄激素抑制IL—6的表达。男子的一生中.松质骨丢失约30%。每年的丢失率为1.2—2%.皮质骨丢失约20%.每年的丢失率为0.2—1%。雄激素缺乏的青年男子骨矿密度(B M D)比正常青年人低。在骨质疏松引起骨折的患者中,7~3 0%存在雄激素缺乏[11]。老年男子股骨颈骨折的死亡率可达3 0%,是绝经后妇女的2倍[12]。3.2肌肉和脂肪组织老年男子通常有进行性肌量减少和脂肪量增加,特别是腹部脂肪。并可因此出现肌力下降、容易疲劳、日常活动的能力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤[13]。许多研究证明.肌量和肌力下降与血清F T水平减低有关.骨骼肌容量属于最低4分位(<6.3 2 k g/m 2)的老年男子.F T和游离睾酮指数(F T I)均显著减低[14]。3.3情绪和认知功能睾酮对情绪和认知功能有重要调节作用.老年男子出现的焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减退以及思维反应和智力减退与内源性睾酮水平减低有关[15]。美国巴尔的摩地区的纵向研究发现,F T I(TT/S H B G比值)越高的老年男子.视觉记忆、语言记忆、视觉空间判断力、视觉运动感知力的表现越好[16]。根据7 4 8例5 0岁以上男子的分析.睾酮水平减低者发生郁抑症的风险高2.1倍(9 5%C l为1.3~3.2.P=0.002)[17]。3.4性功能睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能.外伤、手术或药物去势可导致性欲丧失和勃起功能障碍I E D).但是.影响性功能的血清睾酮阈值尚不清楚。在排除年龄、SHBG和雌二醇(E2)的影响后.F T有独立的调节阴茎海绵体平滑肌松弛的作用[18]。雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪沉积和一氧化氮(NO)的合成减少.这些改变是E D的重要致病原因[19]。3.5红细胞生成睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细胞数量和血色素水平增高。老年男子罹息轻度贫血较为常见.原因之一是血清睾酮水平降低.睾酮补充治疗(T S T)有利于纠正贫血[20]。3.6心血管系统动物实验研究证明.睾酮可以诱导家兔冠状动脉和主动脉舒张.机制与睾酮对钾通道和钾转运的作用有关[21]。冠心病男子在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时.同样可以引起冠状动脉动舒张和血流增加[22]。因心绞痛进行冠状动脉动造影的研究发现,冠状动脉病患者的血浆睾酮水平显著降低,而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关[23]。66例中年男子纵向观察13年,分析血浆总睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系,发现血浆睾酮水平与心血管疾病危险因素的关系,发现血浆睾酮水平降低可引起甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低,这种改变与年龄、体重或体重变化、运动和酒精摄入无关[24]。横断面的流行病学调查显示,男折的内源性睾酮与HDLC正相关,提示血浆睾酮水平升高有抗动脉粥样硬化作用[25]。4.目前缺乏更为准确的筛查手段,通常是使用以自我报告为基础的症状量表,对可疑的患者进行筛查。目前公开发表的症状量表有欧洲制订的Aging Males’ Symptoms(AMS, 附录)[26]和美国的ADAM问卷(附录2)[27],最近日本对这两个量表进行比较,认为AMS筛查的效果优于AKAM[28]。北京、上海、西安和重庆四城市调查40岁以上健康男子637人,分析问卷中18项症状与4项雄激指标,即TT、CFT、睾酮分泌指数(TS0,即TT/LH比值)和FTI的相关性,与2项或以上雄激素指标显著相关的症状入选,最后形成一份含有12个问题的调查表[29],具体内容如下:迟发性睾丸功能减退症状调查表(SILOH)(以最近6个月的症状为依据)1、是否感到容易疲劳?2、是否有肌肉和(或)骨关节疼痛?3、是否有潮热阵汗?4、是否有烦躁晚怒?5、是否有原因不明的惊恐不安?6、是否有记忆力减退?7、是否失去生活的乐趣?8、是否对女人失去兴趣?9、是否对性生活感到厌倦?10、是否有晨间勃起消失?11、是否有勃起功能障碍?12、是否有胡须和阴毛脱落?结果判断:(1)每项症状半数以上时间有者记1分;半数时间有者记2分;少数时间有者记3分;没有记4分。(2)总分≤18分为重度症状;>18~24分为度症状;>24~36分为轻度症状;>36分为正常。(3)具有轻度症状至重度症状的患者应怀疑存在LOH,需要进一步采血作睾酮测定。5、诊断LOH的诊断包括三个方面内容:(1)症状评价:(2)血清睾酮水平测定;(3)试验性睾酮补充治疗的反应。三者是统一和相辅相成的,单纯有症状或血清睾酮水平降低,对睾酮补充治疗无反应的患者不能诊断LOH,应该进一步检查可能引起症状的其它原因。5.1症状评价根据患者自填或回答SILO H调查表12个问题的评分判断存在L O H的可能性.同时通过全面采集病史和体格检查初步评价引起症状的原因。5.2血清睾酮水平测定5.2.1总睾酮和活性睾酮:TT是SHBG结合睾酮、AIb-T、和FT的总称.只有FT和AIb-T是组织可以利用的活性部分.统称为生物可利用睾酮(Bio-T),后者是体内真实睾酮水平的反映。许多大样本的研究表明.TT没有随年龄老化而下降的趋势.但是.SHBG、FT或Bio-T不是临床常规检测项目。在这种情况下.TSI是一项有用的参考指标.TSI随年龄增长而下降的幅度、与年龄的相关性和以TSI切点值计算的LOH患病率都与c F T的变化非常接近[7]。5.2.2测定的方法学问题:目前临床常用的测定方法有放免法和化学发光法.方法不同与抗体的纯度不同.测定结果没有可比性。不管采用那一种方法.都应该做倒双管测定和有质量控制。此外.采血时间应该在上午7:00---9:00.尽量减少昼夜节律的误差。5.2.3判断睾酮缺乏的切点:由于年龄相关的血清睾酮水平下降是一个缓慢而逐渐变化的过程,任何切点(cut point)的确定都带有一定的武断性,但是.切点值又是临床实践不可或缺的指标。根据国内调查资料计算的切点值为:cFT为0.3 nmol/L。TT为11.5%n mo I/L.TS I为2.8nmo l/I U和FTI为0.4 2nmoI/nmol[7]。5.3试验性睾酮补充治疗患者出现症状并伴有血清睾酮水平降低,在排除其它疾病或药物的影响后.提示症状可能与睾酮水平降低有关.试验性睾酮补充治疗可以进一步确定症状与睾酮水平的关系.只有通过试验治疗证明有效时.才能最后确定LOH的诊断。6.睾酮补充治疗6.1适应证中老年男子.年龄通常在50岁以上.出现上述临床症状.并有血清雄激素(FT、TT、Bio-T、TSI和/或FTI)水平降低的患者。6.2禁忌证6.2.1前列腺癌或乳腺癌患者6.2.2红细胞增多症患者6.2.3严重睡眠呼吸暂停综合征患者6.2.4良性前列腺增生伴有严重下尿路梗阻患者6.2.5严重心脏或肝功能衰竭患者6.3知情同意LOH的诊断、拟采取的治疗方案、治疗的获益和风险以及监测措施等问题患者有知情权.接受治疗的患者原则上应该签署知情同意书。6.4睾酮制剂6.4.1十一酸睾酮软胶囊(TU capsules):口服后通过肠道淋巴系统吸收.经胸导管进入体循环.避免了烷基化睾酮吸收后的肝脏首过效应和肝毒性。单剂口服后的tma x=1---8 h.10 h后恢复到服药前水平。剂量为每天80~160mg.分1~2次餐后服用.食物中含有19g脂肪即可以保证睾酮充分吸收[30]。6.4.2睾酮皮肤贴剂(Testosterronepatches):阴囊贴剂(Testoderm)面睾酮积60cm 2.每天释放睾酮6mg.使用时局部剃毛.于早晨贴于阴囊皮肤上.每天1次。非阴囊皮肤贴剂(Androderm)面积37cm.每天释放睾酮5mg.tmax=8h。夜间睡前贴于四肢或躯干皮肤上.每天1次[31]。6.4.3睾酮皮肤凝胶(AndroGe1):1%水乙醇凝胶.玻璃瓶剂量刻度泵包装.每瓶含凝胶250g.5g凝胶含睾酮50mg.可释放睾酮5mg.每次将5--10g凝胶涂抹于一处或多处皮肤上.凝胶在5min内变干.不遗留痕迹.不污染衣物[32]。6.4.4睾酮注射剂:常用制剂包括十一酸睾酮注射液(T U)、庚酸睾酮注射液(T E)和环戊丙酸睾酮注射液(T C).单剂注射200~250rag.tmax=10h.Cmax=39nmoI/L.t1/2=4.5d。用法为100~250mg.深部肌肉注射,每2-3周1次[33]。6.5睾酮制剂的选择6.5.1口服制剂中烷基化睾酮(如甲基睾酮)由于有严重的肝毒性.不适宜用于长期补充治疗.十一酸睾酮软胶囊在目前是口服制剂的唯一选择。口服剂携带方便.剂量可以随时调整.停药后作用迅速消失.不产生长期不良后果。不足之处是目前国内市售品种在室温下的稳定性较差,吸收量可能含因人而异.由于口服后1Oh血清睾酮浓度即下降至服药前水平.上午7:O0--9:O0采血可能观察不到睾酮水平有明显升高。6.5.2睾酮皮肤贴剂相对而言可以较好地模拟睾酮分泌的生理性昼夜节律。缺点是皮肤刺激或过敏反应发生率较高,有报告脱落率可高达2/3[34]。6.5.3睾酮皮肤凝胶使用方便,可以随时调整剂量.停药后不造成长期不良后果.皮肤反应较少见.价格较贵。6.5.4睾酮注射液价格便宜,没有严重不良反应。缺点是需要深部肌肉注射.不是十分便利;注射后2--3天内血清睾酮水平达峰.峰浓度可能超过生理浓度上限.以后逐渐下降.第3周可下降至生理浓度下限以下。这种血清睾酮浓度的大幅度波动,可能会引起患者情绪和症状的明显起伏。7.睾酮补充治疗的获益7.1增加骨密度一项随机双盲安慰剂对照研究显示,108例65岁以上、血清睾酮水平低于475ng/dL和腰椎B M D减低的患者,用阴囊睾酮贴剂治疗3年.治疗组腰椎BMD平均增高4.2~0.8%.而安慰剂组为2.5±O.6%(P<0.001)。相关分析显示.治疗前睾酮水平越低.治疗后BMD增高越显著[35]。另一项随机对照研究发现,血清睾酮水平低于12.1nmoI/L的老年男子,每2周肌肉注射庚酸睾酮200m g.与基线比较,BMD腰椎增高10.2士1.4%.股骨颈增高2.7+0.7%.而安慰剂组分别为1.3+1.4%和-0.2 4-0.7%(P分别为<0.001和<0.02)[36]。7.2增加肌量、减少脂肪76例65岁以上FTI降低的男子.口服TU80mg.1天2次.历时1年,肌量显著增加(P<O.0001)[37]。另一项安慰剂对照研究的结果表明.70例65岁以上、血清睾酮水平低于350 ng/dL的男子.每2周注射TE200mg.历时3年.体能测定有显著改善(P<O.002).手握力显著增加(P<O.0 5).肌量增加3.77士O.55kg.而安慰剂组为-0.2 1+0.5 5kg【P<O.000 1)[38]。7.3改善情绪和认知功能一项随机双盲安慰剂对照研究的结果显示.2 5例5 0--8 0岁男子每周肌肉注射T E100mg可以显著改善定向记忆和语言记忆能力[39]引。227例19--68岁血清睾酮水平≤1O.4nmoI/L的患者应用皮肤睾酮凝胶治疗6个月.机警、友善、精力充沛和自我感觉良好等正性情绪评分显著增高(P.<0.0001),愤怒、惊恐、悲伤、疲惫和神经质等负性情绪评分降低(P<O.0001)[34]。7.4改善性功能一组406例T T<3 0 0 m g/dL的患者随机应用睾酮凝胶50mg/d、l OOmg/d、贴剂或安慰剂治疗9O天,与基线比较.100mg/d组性欲提高3倍.夜间勃起提高51%.性交次数提高39%.表明睾酮补充治疗使血清睾酮浓度恢复正常,可以显著改善性功能[40]。一项随机双盲安慰剂对照研究人选75例18~80岁同时罹患睾丸功能减退和勃起功能障碍并对磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂无反应的患者.分别应用1%睾酮凝胶或安慰剂治疗12周.结果睾酮凝胶治疗组勃起功能IIIEF评分)、情欲高潮和总满足感显著提高.说明补充外源性睾酮可以显著改善勃起功能[41]。8.睾酮补充治疗的风险8.1前列腺癌曾有报道睾酮可使潜伏性前列腺癌转化临床前列腺癌[42]。但是.前瞻性研究显示.4 6 1例接受睾酮替代治疗的患者前列腺癌的发生率为1.1%,与普通人群的发病率没有显著差异[4 3]。前列腺癌患者在根治性前列腺切除术治愈后.只要血清P SA水平始终保持在不能测出的水平,睾酮替代治疗不是禁忌[44]。8.2良性前列腺增生(B P H)B P H的致病原因未明,男子在青春期前去势.以后不会发生B P H。但是.在已经发生B P H后再去势,增生的前列腺不会退化。提示雄激素有启动B P H的作用.而没有维持B P H的作用。前列腺组织中的睾酮浓度、特别是二氢睾酮(D H T)浓度显著高于外周血中的浓度.睾酮补充治疗适当提高血清睾酮水平.对前列腺内的睾酮浓度不会产生很大的影响,无论对象是睾丸功能减退患者还是正常人,都不会增加B P H的发病率[46.47]。8.3肝损害以前曾报告烷基化睾酮有明显的肝毒性.可引起肝功能异常、胆汁淤积性黄疸和肝肿瘤。现在临床应用的睾酮酯类.无论是口服剂还是注射剂,均没有明显的肝毒性。T U口服剂治疗3 3例睾丸功能减退老年患者.历时1 0年.没有1例出现肝功能异常[48]。8.4红细胞增多症有轻度贫血的老年男子.睾酮补充治疗有利于纠正贫血。而没有贫血的患者,红细胞和血色素会增高.特别是使用超生理剂量睾酮时。经皮肤吸收的睾酮制剂引起红细胞增多症的发生率为3"-1 5%,注射剂的发生率为、44%[49]。一旦发生红细胞增多症,应该减少睾酮剂量或停药。8.5心血管系统与女性比较.男性冠心病的发病率较高、起病年龄较早.这一现象曾认为是雄激素有促进动脉粥样硬化作用所致,但是.近年来许多研究得出了相反的结论。在练健美的人群中.使用雄激素性同化类固醇(A A S)者的颈动脉内膜中层厚度.虽然比不练健美.人群增加.然而与不使用A A S的健美锻练人群比较.却没有显著差异[50]。雄激素可以降低T G和脂蛋白L p(a)和低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平.高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低和升高的报告都有[51.52]果雄激素具有促进动脉粥样硬化的作用.冠心病患者的血清睾酮水平必然是增高的,而实际检测结果却是减低的[53]。老年男子内源性雄激素水平降低将增加发生动脉粥样硬化的危险[54]。随机双盲安慰剂对照研究表明.外源性睾酮补充治疗可以显著改善慢性稳定性心绞痛男性患者的心绞痛发作[55]。近年来的资料提示.睾酮补充治疗对心血管系统是有益的。9.随访和监测9.1试验治疗期睾酮补充治疗的初始3个月为试验治疗期.如果补充外源性睾酮后.症状明显改善.提示症状与睾酮水平降低有关.可以长期治疗下去。如果症状没有明显改善.应停止治疗.重新查找病因。9.2随访和监测9.2.1治疗的第1年每3个月随访1次.以后6~1 2个月随访1次。9.2.2开始治疗前应进行1次全面实验室检查.包括血压、直肠前列腺指检(DRE)、血清前列腺特异抗原(PSA)、肝功能、血象和血清睾酮测定.以后每6~12月复查1次。9.2.3监测的重点是前列腺癌,DRE加上P S A可以早期预测约50%的前列腺癌[56]。当血清PSA>4ng/mL或DRE有结节时,应施行超声指导下的前列腺活检,以进一步明确诊断。当血清PSA为2.5~4.0ng/mL,游离PSA(fPSA)/总PSA(tPSA)比值>0.16和(或)PSA每年上升0.75ng/mL以上时,提示有存在前列腺癌的可能[57]。9.2.4在睾酮补充治疗过程中,当出现排录梗阻症状加重,DRE发现结节或上述PSA指标超标时,应该终止治疗,进行进一步的检查。 附录:老年男子症状(AMS)问卷Aging Male Symptoms (AMS)-Questionnaire1、感到总体健康状况下降(总体健康状况、主观感觉)2、关节痛和肌肉痛(腰痛、关节痛征、四肢痛、全背痛)。3、多汗(非预期的/突然的阵汗、非劳力性潮热)4、睡眠障碍(入睡困难、睡眠过程障碍、早醒和感觉疲劳、睡眠不好、失眠)5、需要增加睡眠时间,常常感到疲劳6、烦躁易怒(爱发脾气、为小事生气、情绪化)7、神经质(内心压力、焦虑、烦躁不安)。8、焦虑不安(感到惊恐)9、体力极差/缺乏活力(表现总体下降、活动减少、对休闲活动缺乏兴趣,感到做事少或收获少,感到必须强迫自己参加一些活动)。10、肌肉力量下降(感到无力)11、情绪抑郁(情绪低落、忧伤、几乎落泪、缺乏动力、情绪波动、感到做什么事都没有意思)12、感到个人已走了下坡路13、感到精疲力竭,人生已到了最低点。14、胡须生长减少。15、性活动的频率和能力下降16、晨间勃起次数减少17、性欲减退(性活动失去愉悦感,缺乏性交欲望)如有其他症状,请描述。AMS评分症状序号评分心理症状体能症状性功能症状1√2√3√4√5√6√7√8√9√10√11√12√13√14√15√16√17√以上每项症状的评分:没有=1分,轻度=2分,中度=3分,重度=4分,极重=5分,所有症状评分累加为总分。总分的评价如下。总分17~26分27~36分37~49分≥50分症状严重程度无轻度中度重度附录2、中老年男子雄激素缺乏(ADAM)调查表Questionnaire for Androgen Deficiency in Aging male (ADAM)1、是否有性欲减退。2、是否有体能下降?3、是否有体力和(或)耐力下降?4、是否有身高降低?5、是否有生活乐趣降低?6、是否有忧伤和(或)脾气不好?7、是否有勃起不坚?8、体育运动能力最近是否有下降?9、餐后是否爱打瞌睡?10、最近的工作表现是否不佳?评价:对每个问题“是”或“否”,问题1或问题7或任何3个其他问题回答“是”即定为阳性答卷有效性检验:ADAM调查表的敏感度为88%,特异度为60%