一文掌握:食管癌放疗的不良反应及处理食管癌是我国的高发恶性肿瘤,发病率和病死率分居第六和第四位。放疗在食管癌综合治疗中发挥着重要作用,同时也不可避免会带来一些并发症。食管癌放疗的并发症主要包括:食管穿孔、放射性食管炎、食管梗阻、气道反应、放射性肺炎、心脏损伤和全身症状等。食管穿孔食管穿孔是食管癌最常见的严重并发症之一,可发生在放疗前、放疗中或放疗后。穿孔的主要原因:①肿瘤自身生长外侵,突破纤维膜后造成;②与肿瘤对放疗敏感有关,肿瘤消退过快,合并感染,影响正常组织修复能力,造成退缩性穿孔;③穿孔分为癌性穿孔和无癌性穿孔。临床表现穿孔前多表现有发热、胸背部疼痛或不适、实验室炎性指标升高等。一旦穿孔,胸背痛消失,并可能出现伴有饮水呛咳。处理① 治疗前若食管造影显示有毛刺、龛影等穿孔征象时,建议抗感染治疗,同时加强营养,每次进食后饮清水冲刷食管,避免食物残留,还可口服庆大霉素。② 放疗期间,每周进行食管造影,有利于早期发现穿孔。③ 食管穿孔后停止放化疗,同时禁食水、静脉抗炎、抑酸、置鼻饲管或胃造瘘,补充蛋白等。④ 根据食管穿孔的部位酌情置入食管支架。放射性食管炎放疗 2~3 周(一般在 20 Gy 左右)时,多数患者会出现放射性食管炎。临床表现吞咽疼痛、进食梗阻感加重、胸骨后烧灼感或不适,严重者可出现脱水、营养不良、电解质紊乱或体重下降,少数极重者可能出现食管出血、穿孔或其他危及生命的症状。高龄、颈段或胸上段病变、接受同期化疗或加速超分割放疗者出现更早、更重。处理治疗原则为消炎、止痛、修复受损的食管黏膜及营养支持治疗。①如果不影响进食,可暂观察,进温热、无刺激的半流食,多饮水;②中重度疼痛影响进食者,可给予静脉补液、抗炎、激素、抑酸、口服消化道黏膜保护剂如硫糖铝等处理,口服稀释后的利多卡因可达到黏膜表面麻醉效应,能减轻局部疼痛,但要注意有过敏反应者。必要时需暂停放疗。食管梗阻放疗期间因食管局部水肿,可能出现梗阻加重的情况,表现为唾液增多,进食困难。临床表现① 多数患者为突然发生;② 梗阻前能进半流食或流食顺利;③ 梗阻后滴水不进;④ 明显与进食有关。处理①己置入鼻饲管或胃造瘘患者不用特殊处理。无管饲患者,可静脉营养支持,口服流质营养餐或临时置入鼻饲管,以保证每日能量摄入。抗生素和激素有助于缓解水肿。②一般放疗至 40 Gy 左右梗阻可缓解。③需要注意的是,放疗后出现的梗阻,首先明确是否为肿瘤复发。胃镜检查排除肿瘤复发后,则考虑食管壁的放疗纤维化造成的局部管腔狭窄。为了解决进食问题,可行内镜下食管扩张。气道反应气管受到放射线照射时可能产生气道反应。临床表现多表现为刺激性干咳,夜间加重。但咳嗽的原因较多,上呼吸道感染、食管反流等均可能造成咳嗽。处理一般给与雾化吸入治疗效果较好,可一日数次,每次 15~20 分钟。雾化液可加入氨溴索、异丙托溴铵、糜蛋白酶、少量激素等。放射性肺炎急性放射性肺炎通常发生于放射治疗开始后的3个月内。临床表现主要表现为发热(多为低热)、咳嗽(多为刺激性干咳)、胸痛和呼吸困难等,严重者常因为呼吸困难而死亡,但也有一部分患者只有影像学改变而无临床症状。处理①糖皮质激素具有抑制免疫,减少渗出和促纤维化因子产生的作用,应尽早、足量、足疗程使用,临床症状明显好转后逐渐减量至停用。②合并感染时,合理使用抗生素,并采用止咳祛痰、适当吸氧等对症处理。③重在预防,主要是精确勾画靶区,优化放疗计划,尽量降低正常肺组织受照剂量和体积。放射性心脏损伤放射性心脏损伤是放射治疗后一系列心血管并发症的统称,主要包括无症状心肌缺血(隐匿性冠心病)、心率失常、心包炎、心绞痛、心肌梗死、缺血性心力衰竭,甚至猝死,潜伏期长。心脏受照射体积和照射剂量是最重要的影响因素,吸烟、高血压、血脂异常、肥胖、糖尿病等是高危因素,联合化疗可能会增加其发生率。处理放射性心脏损伤缺少有效、特异的治疗方案。治疗原则为:减少放射性心脏损伤的危险因素,抗炎、抗血栓及营养心肌治疗。他汀类药物是目前最有效的降脂药物,还具有抗炎、抗血栓形成和抗纤维化作用,可以减轻放射诱导的心肌纤维化。血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)能抑制心肌纤维化。阿司匹林具有抗血小板聚集的作用,但治疗放射性心脏损伤的价值仍需进一步证实。全身症状多数患者无明显全身反应或很轻,无需处理。个别患者症状比较明显,常表现为:乏力,食欲缺乏,恶心欲吐。可给予输液,支持治疗及增加食欲的药物(甲地孕酮)治疗。中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院放疗科傅志超
根据WHO分级,Ⅱ级的脑胶质瘤为低级别浸润胶质瘤,包括星形细胞瘤和少突神经胶质瘤。它们占全部原发脑肿瘤的5%,胶质瘤的15%。发病率最高的年龄在35岁到44岁之间。由于肿瘤位置的不同,表现出的临床症状也各异。80%的患者可能会出现癫痫,其他症状包括头痛、局灶性神经缺陷、认知能力改变、行为改变等等。有很多患者常常没有临床症状,无意中发现颅内占位。低级别胶质瘤生长比较缓慢,中位总生存期(OS)根据亚型的不同,在4-13年间。绝大多数的肿瘤会进一步恶变后,最终导致患者死亡。治疗方法包括手术、放疗(RT)、化疗等。鉴于病程较长,低级别胶质瘤的优化管理仍存在很多争议。而优化管理的目的是确定的:改善OS、延缓肿瘤恶变、维持较好的生活质量、最小化治疗后遗症。所以,低级别胶质瘤的治疗需要根据组织学和分子学特征、是否存在一些危险因素进行综合考虑。分类低级别胶质瘤是一组形态学各不相同的肿瘤。最近的基因分析发现了一些分子标志物,在胶质瘤分类中也起到了重要作用。星形胶质细胞瘤和少突神经细胞瘤是低级别胶质瘤的两个最常见的亚型。少突神经细胞瘤在2016年WHO新分类中已经被去掉,新版的分类应用组织学和分子学特征合并进行定义。IDH1和IDH2是低级别胶质瘤中最常见的突变基因,大概发生率在70%以上。IDH突变是胶质瘤发病早期的驱动基因,提示预后较好。之后应用其他分子学标志物对少突神经细胞瘤和星形胶质细胞瘤进行区分。1p/19q缺失几乎仅在少突神经细胞瘤种可见。CIC/FUBP1也在少突神经细胞了中可见,如果它们没有表达,提示复发较早,预后较差。低级别的星型胶质细胞瘤会伴有TP53的突变和ATRX的失活,在少突神经细胞瘤中非常罕见。TCGA里程碑式的研究应用低级别胶质瘤的分子标志物结果,应用IDH突变和1p/19q联合缺失的状态对低级别胶质瘤进行了有效区分。IDH突变同时1p/19q联合缺失的患者预后最好,中位OS为8年。反之,IDH突变,1p/19q没有缺失(星型细胞瘤)的患者中位OS为6.4年。IDH野生型的低级别胶质瘤患者中位OS为1.7年,与IDH野生型的胶质母细胞瘤生存时间相似。手术手术切除是低级别胶质瘤的主要治疗方法之一。手术治疗时机也是争论的话题之一。过去一般讲,有症状患者可以较早手术,无意发现肿瘤的无症状患者可以先进行观察等待。但是,最近已有回顾性的证据表明,较早手术可以提高患者的生存结局。穿刺活检容易误诊,应用手术切除组织进行活检要比穿刺活检的结果准确。另外,有临床证据表明,扩大切除也可以提高患者的无进展生存(PFS)和OS。一项关于低级别胶质瘤切除范围的研究表明,>90%扩大切除患者的5年OS达97%,而<90%扩大切除的患者5年OS仅为76%。唤醒麻醉术中的直接电刺激也可以改善患者的临床结局,由于其为扩大切除提供了便利条件,也能最小化切除时对功能区造成的损伤。所以,低级别胶质瘤的首选管理手段就是最大安全切除,而不是观察等待。(上图示低级别胶质瘤的管理流程)放化疗低级别胶质瘤术后放化疗的优化使用标准也未完全明了。一些预后危险因素可以提示哪些患者肿瘤恶变概率较高,可能从辅助放化疗中获益。除了IDH状态之外,其他的高危因素包括:年龄>40岁、次全切除/仅活检、星型胶质瘤(1p/19q联合缺失)、术前神经缺陷、肿瘤位置临近功能区等。如果患者没有这些高危因素,相对风险较低。在完全切除术后,应进行3月一次的MRI随访,如果1年内没有肿瘤生长迹象,可以再进行一年4月1次的随访,最后拉大为每半年一次。放疗数十年来,放疗是低级别胶质瘤管理策略的重要组成部分之一。尽管对于时机和剂量的优化在持续的进行着。EORTC发表了一项低级别胶质瘤术后放疗和进展后放疗对比的临床研究,结果表明二者OS未见明显差异(7.4年 vs 7.2年),但是早接受放疗患者的癫痫状况控制较好,中位PFS也有显著获益(5.3年 vs 3.4年)。另一项EORTC研究评估了高剂量(59.4Gy)和低剂量(45Gy)放疗在低级别胶质瘤中的疗效差异,结果表明两组的PFS和OS未见显著差异,低剂量放疗组的生活质量更高。放疗既有急性毒性,也有慢性毒性,包括疲乏、认知功能下降、血管病变、内分泌病、诱导第二原发癌等等,所以建议仅在高危的低级别胶质瘤中应用。质子治疗:这种新型的放疗手段应用更重的粒子进行放疗,使剂量分布更加准确,正常组织保护的更好,进而减少了相关不良反应。质子治疗对于年轻的低级别胶质瘤患者来说比较有“吸引力”。但是质子治疗的长期疗效和毒性还未被试验证实。但是,已有回顾性和前瞻性研究表明,质子治疗后的患者没有认知能力下降,不良反应包括斑秃、疲乏、神经内分泌障碍等。但是质子治疗的费用在标准放疗的2倍以上,尚没有卫生经济学的研究数据发表。同步放化疗尽管在复发的患者中,同步放化疗的证据非常充足,但是低级别胶质瘤术后同步放化疗的争议非常大。最近,对比在高危低级别胶质瘤中放疗和同步放化疗(化疗应用PVC)疗效的Ⅲ期临床试验RTOG 9802结果公布。结果表明,同步放化疗组的中位OS为单纯放疗组的近2倍(13.3个月 vs 7.8个月)。值得注意的是,两组数据差异仅在长期随访后才能得出。根据这一关键结果,高危的低级胶质瘤患者也应该接受同步放化疗,而非单纯放疗。RTOG 9802应用的是PCV方案,但是在临床实践过程中,患者更容易接受替莫唑胺治疗。但是,现在没有替莫唑胺和PCV头对头对比的研究结果公布。现在正在进行的CODELⅢ期研究目的为探究1p/19q联合缺失的,WHO Ⅱ或Ⅲ级胶质瘤患者中,放疗序贯PCV与放疗同步+序贯替莫唑胺的有效性和安全性。结论低级别胶质瘤是一种生长缓慢的,浸润性的,最终均会恶变的原发颅内肿瘤。标准治疗包括最大安全切除、对高危患者的同步放化疗、终生的影像学随访。治疗目标包括延迟恶变、生活质量最大化。低危的低级别胶质瘤管理方法没有明确标准。随着肿瘤分子生物学的发展,应对低级别胶质瘤的风险分层和预后预测做进一步的探索。希望能探索出更多的新型、个体化治疗手段,使疗效更好,毒性更低。参考文献1. 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食管癌是全球第八大常见癌症,是癌症死亡的第六大常见原因。它有两种显性组织学类型:食管腺癌和食管鳞状细胞癌。放射治疗是食管癌的有效治疗方式之一,而食管穿孔是食管癌放疗过程中或放疗后严重的并发症,一旦出现,多数患者短期内死亡。在临床工作中如何预防食管穿孔?食管癌放疗穿孔原因及危险因素食管癌放疗穿孔主要是因为肿瘤组织消退速度与正常组织的修复速度不均衡所致。肿瘤的消退过快与肿瘤放疗敏感性及照射剂量大、速度快有关。腔内型、蕈伞型食管癌对放疗较敏感,放疗时应警惕穿孔可能。而影响正常组织修复能力的原因有放疗后纤维化,局部血液供应差,合并感染,局部大量炎性细胞渗出。食管癌放疗后局部组织水肿,加上食管癌患者免疫功能减退,容易继发白色念珠菌等真菌感染。食管念珠菌病,尤其是坏死性真菌性食管炎,极易导致食管穿孔。在食管癌放疗发生穿孔的病例中,还有诸多原因扮演着重要角色,如放疗时同步化疗,放疗方式选择内照射等。临床症状食管穿孔的临床表现缺乏特异性,因此容易漏诊或误诊。常见的症状有胸痛、咳嗽、呛咳和发热等。进行性加剧的胸骨后或背部剧烈疼痛是食管癌穿孔的主要征兆,临床医生常对此认识不足而单纯予止痛处理。并非所有患者都有典型的胸痛症状:●合并糖尿病者可由于神经病变而感觉迟钝,出现无痛性食管穿孔。●食管-气管(支气管)瘘可出现咳嗽或呛咳,临床医生易误诊为放射性气管炎而单纯予雾化止咳等对症治疗。●消化道细菌可经食管瘘口迅速进入纵隔或肺部,引起纵隔炎、食管周围炎或肺部感染而发热,形成纵隔脓肿时可伴有高热。血常规检查可见白细胞尤其是中性粒细胞显著升高。值得注意的是,当穿孔造成食管主动脉瘘时,可出现Chiari三联征,即胸骨后疼痛、信号性呕血、无症状期后大出血。此病异常凶险,如早期诊断,可争取尽快手术治疗,但抢救成功率极低。治疗方法食管癌放疗穿孔的一般处理原则是尽早闭合瘘口,禁食,控制感染,抑酸,充分营养支持,维持水、电解质及酸碱平衡。闭合瘘口的具体方法有手术治疗、介入治疗。1.手术治疗手术治疗食管癌穿孔效果较为明显,优于一般保守治疗。但由于食管癌放疗穿孔患者一般体质较差,组织愈合能力欠佳,加上放疗对正常组织器官的不良反应,术后可出现较多并发症,常见的有吻合口瘘、切口感染、胸腔包裹性脓胸、重症肺炎、呼吸衰竭、心律失常、心脏骤停、应激性消化道大出血和喉返神经损伤等。因此,要严格把握手术适应证,慎重选择患者,正确选择手术术式,积极防治并发症,提高手术成功率。2.营养支持肿瘤本身是一种消耗性疾病,加上食管穿孔患者不能进食,将导致患者营养状况每况愈下,故加强食管癌穿孔患者的营养支持十分重要。其主要手段包括鼻饲、胃造瘘、肠内营养。3.静脉用药静脉用药主要包括静脉营养支持、抗感染两方面。对于不能进食的患者,其营养全部从静脉补液获得,已行鼻饲或者造瘘者,可根据情况减少补液量,但总体要求是提供人体必需的能量,维持水电解质平衡,必要时静脉滴注白蛋白、脂肪乳。食管癌穿孔部位存在不同的感染,临床上感染能否有效控制是治疗成败的关键。小结食管穿孔是食管癌放射治疗的严重并发症之一,死亡率高,因此,在临床工作中,要重视食管癌放疗穿孔的预防,对于有二程放疗、囊外淋巴结累及食管、总生物剂量>100Gy、T4、腔内放疗等危险因素的人群,要加强营养支持,纠正贫血,密切观察放疗反应。对出现胸痛、咳嗽等症状者,应高度警惕穿孔可能,尽早干预,必要时停止放疗。对怀疑穿孔者,可行泛影葡胺造影、食管CT等检查,尽早明确诊断,争取尽快手术修补瘘口。若不能手术治疗,可以采取覆膜支架置入术、胃肠造瘘术或鼻饲营养等姑息疗法(若已形成纵隔脓肿,可先置入导管引流),改善患者营养状况,提高生活质量,延长生存期。参考文献1、食管癌放疗穿孔防治研究进展,中华肿瘤防治杂志,2017,24(7):501-506.2、食管癌放疗后并发食管穿孔的临床治疗研究,China Continuing Medical Education,2016,29(8):86-87.
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