中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版)(一)前言原发性肺癌(以下简称肺癌)是我国最常见的恶性肿瘤之一。全国肿瘤登记中心 2014 年发布的数据显示,2010 年,我国新发肺癌病例 60.59 万(男性 41.63 万,女性 18.96 万),居恶性肿瘤首位(男性首位,女性第 2 位),占恶性肿瘤新发病例的 19.59%(男性 23. 03%,女性 14. 75%)。肺癌发病率为 35. 23/10 万(男性 49.27/10 万,女性 21.66/10 万)。同期,我国肺癌死亡人数为 48.66 万(男性 33.68 万,女性 16.62 万),占恶性肿瘤死因的 24.87%(男性 26. 85%,女性 21. 32%)。肺癌死亡率为 27. 93/10 万(男性 39. 79/10 万,女性 16.62/10 万)。在高危人群中开展肺癌筛查有益于早期发现早期肺癌,提高治愈率。低剂量 CT(low-dose computedtomography,LDCT) 发现早期肺癌的敏感度是常规胸片的 4-10 倍,可以早期检出早期周围型肺癌。国际早期肺癌行动计划数据显示,LDCT 年度筛查能发现 85% 的 I 期周围型肺癌,术后 10 年预期生存率达 92%。美国全国肺癌筛查试验证明,LDCT 筛查可降低 20% 的肺癌死亡率,是目前最有效的肺癌筛查工具。我国目前在少数地区开展的癌症筛查与早诊早治试点技术指南中推荐采用 LDCT 对高危人群进行肺癌筛查。美国国立综合癌症网络 (NationalComprehensive Cancer Network,NCCN) 指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史(现在和既往)、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史(慢阻肺或肺结核)、烟雾接触史(被动吸烟暴露)。风险状态分 3 组:(1)高危组:年龄 55~ 74 岁,吸烟史≥30 包年,戒烟史<15 年(1 类);或年龄≥50 岁,吸烟史≥20 包年,另外具有被动吸烟除外的项危险因素(2B 类)。(2) 中危组:年龄≥50 岁,吸烟史或被动吸烟接触史≥20 包年,无其他危险因素。(3)低危组:年龄<50 岁,吸烟史<20 包年。NCCN 指南建议高危组进行肺癌筛查,不建议低危组和中危组进行筛查。为进一步规范我国肺癌的诊疗行为,提高医疗机构肺癌的诊疗水平,改善肺癌患者的预后,保障医疗质量和医疗安全,国家卫生和计划生育委员会医政医管局委托中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,在原卫生部《原发性肺癌诊疗规范(2010 版)》的基础上进行了更新,制订了本规范。(二)临床表现1.肺癌早期可无明显症状,当病情发展到一定程度时,常出现以下症状:(1) 刺激性干咳。(2) 痰中带血或血痰。(3) 胸痛。(4) 发热。(5) 气促。当呼吸道症状超过 2 周,经对症治疗不能缓解,尤其是痰中带血、刺激性干咳,或原有的呼吸道症状加重,要高度警惕肺癌存在的可能性。2.当肺癌侵及周围组织或转移时,可出现如下症状:(1) 肿瘤侵犯喉返神经出现声音嘶哑。(2) 肿瘤侵犯上腔静脉,出现面、颈部水肿等上腔静脉梗阻综合征表现。(3) 肿瘤侵犯胸膜引起胸膜腔积液,往往为血性;大量积液可以引起气促。(4) 肿瘤侵犯胸膜及胸壁,可以引起持续剧烈的胸痛。(5) 上叶尖部肺癌可侵入和压迫位于胸廓入口的器官组织,如第一肋骨、锁骨下动、静脉、臂丛神经、颈交感神经等,产生剧烈胸痛,上肢静脉怒张、水肿、臂痛和上肢运动障碍,同侧上眼脸下垂、瞳孔缩小、眼球内陷、面部无汗等颈交感神经综合征表现。(6) 近期出现的头痛、恶心、眩晕或视物不清等神经系统症状和体征应当考虑脑转移的可能。(7) 持续固定部位的骨痛、血浆碱性磷酸酶或血钙升高应考虑骨转移的可能。(8) 右上腹痛、肝肿大、碱性磷酸酶、天门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高应考虑肝转移的可能。(9) 皮下转移时可在皮下触及结节。(10) 血行转移到其他器官可出现转移器官的相应症状。(三)体格检查1.多数早期肺癌患者无明显相关阳性体征。2.患者出现原因不明、久治不愈的肺外征象,如杵状指(趾)、非游走性关节疼痛、男性乳腺增生、皮肤黝黑或皮肌炎、共济失调和静脉炎等。3.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现声带麻痹、上腔静脉梗阻综合征、Horner 征、Pancoast 综合征等提示局部侵犯及转移的可能。4.临床表现高度可疑肺癌的患者,体检发现肝肿大伴有结节、皮下结节、锁骨上窝淋巴结肿大等提示远处转移的可能。(四)影像学检查肺癌的影像检查方法主要包括:X 线胸片、CT、磁共振成像 (magnetic resonance imaging,MRI)、超声、核素显像、正电子发射计算机断层扫描(positronemission tomography/computed tomography, PET-CT) 等方法。主要用于肺癌诊断、分期、再分期、疗效监测及预后评估等。在肺癌的诊治过程中,应根据不同的检查目的,合理、有效地选择一种或多种影像学检查方法。1.胸部 X 线检查:胸片是肺癌治疗前后基本的影像学检查方法,通常包括胸正、侧位片。当对胸片基本影像有疑问,或需要了解胸片显示影像的细节,或寻找其他对影像诊断有帮助的信息时,应有针对性地选择进一步的影像检查方法。2.胸部 CT 检查:胸部 CT 能够显示许多在 X 线胸片上难以发现的影像信息,可以有效地检出早期周围型肺癌,进一步验证病变所在的部位和累及范围,也可鉴别其良、恶性,是目前肺癌诊断、分期、疗效评价及治疗后随诊中最重要和最常用的影像手段。对于肺癌初诊患者胸部 CT 扫描范围应包括双侧肾上腺。对于难以定性诊断的胸部病变,可采用 CT 引导下经皮肺穿刺活检来获取细胞学或组织学诊断。对于高危人群的肺癌筛查,推荐采用胸部 LDCT 扫描。CT 和薄层重建是肺结节最主要的检查和诊断方法。对于肺内≤2 cm 孤立性结节,应常规进行薄层重建和多平面重建;对于初诊不能明确诊断的结节,视结节大小、密度不同,给予 CT 随诊间隔;随诊中关注结节大小、密度变化,尤其是部分实性结节中的实性成分增多和非实性结节中出现实性成分。3.MRI 检查:MRI 检查在胸部可选择性地用于以下情况:判定胸壁或纵隔是否受侵;显示肺上沟瘤与臂丛神经及血管的关系;区分肺门肿块与肺不张、阻塞性肺炎的界限;对禁忌注射碘造影剂的患者,是观察纵隔、肺门大血管受侵情况及淋巴结肿大的首选检查方法;对鉴别放疗后纤维化与肿瘤复发亦有一定价值。MRI 特别适用于判定脑、脊髓有无转移,脑增强 MRI 应作为肺癌术前常规分期检查。MRI 对骨髓腔转移敏感度和特异度均很高,可根据临床需求选用。4.超声检查:主要用于发现腹部实性重要器官以及腹腔、腹膜后淋巴结有无转移,也用于双侧锁骨上窝淋巴结的检查;对于邻近胸壁的肺内病变或胸壁病变,可鉴别其囊、实性以及进行超声引导下穿刺活检;超声还常用于胸腔积液及心包积液抽取定位。5.骨扫描检查:用于判断肺癌骨转移的常规检查。当骨扫描检查提示骨可疑转移时,对可疑部位进行 MRI、CT 或 PET-CT 等检查验证。6.PET-CT 检查:有条件者推荐使用。是肺癌诊断、分期与再分期、疗效评价和预后评估的最佳方法。(五)内窥镜检查1.支气管镜检查:支气管镜检查技术是诊断肺癌最常用的方法,包括支气管镜直视下刷检、活检、针吸以及支气管灌洗获取细胞学和组织学诊断。上述几种方法联合应用可以提高检出率。2.经支气管针吸活检术 (transbronchial needle aspiration,TBNA) 和超声支气管镜引导的经支气管针吸活检术(endobronchial ultrasound-guided transbronchialneedle aspiration,EBUS-TBNA):可以穿刺气管或支气管旁的淋巴结和肿块,有助于肺癌诊断和淋巴结分期。传统 TBNA 根据胸部 CT 定位操作,对术者要求较高,不作为常规推荐的检查方法,有条件的医院应当积极开展。EBUS-TBNA 实时进行胸内病灶的穿刺,对肺癌病灶及淋巴结转移能够获得精确病理及细胞学诊断,且更具有安全性和可靠性。3.经支气管肺活检术 (transbronchial lungbiopsy,TBLB):可在 X 线、CT、气道超声探头、虚拟支气管镜、电磁导航支气管镜和细支气管镜引导下进行,适合诊断中外 2/3 的肺外周病变 (peripheralpulmonary lesions,PPL),在诊断 PPL 的同时检查了管腔内情况,是非外科诊断肺部结节的重要手段。4.纵隔镜检查:作为确诊肺癌和评估淋巴结分期的有效方法,是目前临床评价肺癌纵隔淋巴结状态的金标准。 5.胸腔镜检查:可以准确地进行肺癌诊断和分期,对于 TBLB 和经胸壁肺肿物穿刺针吸活检术 (transthoracic needle aspiration,TTNA) 等检查方法无法取得病理标本的早期肺癌,尤其是肺部微小结节病变行胸腔镜下病灶楔形切除,可达到明确诊断及治疗目的。对于中晚期肺癌,胸腔镜下可以行淋巴结、胸膜和心包的活检,胸水及心包积液的组织和细胞学检查,为制订全面治疗方案和个体化治疗方案提供可靠依据。(六)其他检查技术1.痰细胞学检查:是目前诊断肺癌简单方便的无创伤性诊断方法之一。2. TTNA: 可在 CT 或超声引导下进行胸内肿块或淋巴结的穿刺。3.胸腔穿刺术:胸腔穿刺术可以获取胸腔积液,进行细胞学检查。4.胸膜活检术:对于诊断不明的胸腔积液,胸膜活检可以提高阳性检出率。5.浅表淋巴结及皮下转移结节活检术:对于伴有浅表淋巴结肿大及皮下转移结节者,应常规进行针吸或活检,以获得病理学诊断。(七)实验室检查1.实验室一般检测:患者在治疗前,需要行实验室常规检测,以了解患者的一般状况以及是否适于采取相应的治疗措施。(1) 血常规检测;(2) 肝肾功能等检测及其他必要的生化检查;(3) 如需进行有创检查或手术治疗的患者,还需进行必要的凝血功能检测。2.血清学肿瘤标志物检测:目前美国临床生化委员会和欧洲肿瘤标志物专家组推荐常用的原发性肺癌标志物有癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen,CEA),神经元特异性烯醇化酶(neuron-specificenolase,NSE),细胞角蛋白片段 19(cytokeratinfragment,CYFRA21-I) 和胃泌素释放肽前体 (pro-gastrin-releasing peptide,ProGRP),以及鳞状上皮细胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC) 等。以上肿瘤标志物联合使用,可提高其在临床应用中的敏感度和特异度。(1) 辅助诊断:临床诊断时可根据需要检测肺癌相关的肿瘤标志物,行辅助诊断和鉴别诊断,并了解肺癌可能的病理类型。①小细胞肺癌 (small cell lung cancer,SCLC):NSE 和 ProGRP 是诊断 SCLC 的理想指标。②非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC):在患者的血清中,CEA、SCC 和 CYFRA21-1 水平的升高有助于 NSLCL 的诊断。SCC 和 CYFRA21-I 一般认为其对肺鳞癌有较高的特异性。若将 NSE、CYFRA21-1、ProGRP、CEA 和 SCC 等指标联合检测,可提高鉴别 SCLC 和 NSCLC 的准确率。(2) 疗效监测:治疗前(包括手术前、化疗前、放疗前和分子靶向治疗前)需要进行首次检测,选择对患者敏感的 2-3 种肿瘤标志物作为治疗后疗效观察的指标。患者在接受首次治疗后,根据肿瘤标志物半衰期的不同可再次检测。SCLC 患者在接受化疗后 NSE 和 ProGRP 较之前升高,提示可能预后不良,或生存期较短;而治疗后明显下降则提示预后可能较好。仅有血清标志物升高而没有影像学进展的依据时,不要改变肺癌原有的治疗策略。(3) 随访观察:建议患者在治疗开始后 1-3 内,应每 3 个月检测 1 次肿瘤标志物;3-5 年内每半年 1 次;5 年以后每年 1 次。随访中若发现肿瘤标志物明显升高(超过 25%),应在 1 个月内复测 1 次,如果仍然升高,则提示可能复发或存在转移。NSE 和 ProGRP 对 SCLC 的复发有较好的预测价值,超过 50% 的患者复发时 NSE 和 ProGRP 水平升高(定义:连续 2 次 NSE 和 ProGRP 升高水平较前次测定增加 >10%,或 1 次测定较之前增加 >50%);对于 NSCLC 患者,术后 CEA 水平仍升高提示预后不良,应密切随访。(4) 注意事项:①肿瘤标志物检测结果与所使用的检测方法密切相关,不同检测方法得到的结果不宜直接比较。在治疗观察过程中,如果检测方法变动,必须使用原检测方法同时平行测定,以免产生错误的医疗解释。②各实验室应研究所使用的检测方法,建立适当的参考区间(表 1)。二、病理诊断评估(一)肺癌的标本固定标准使用 4% 甲醛固定液,避免使用含有重金属的固定液,固定液量应为所固定标本体积≥10 倍,常温固定。标本从离体到固定时间不宜超过 30 min。活检标本直接放入固定液,肺叶或全肺切除标本可从支气管注入足量固定液,也可插入探针沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织固定。固定时间:支气管镜活检标本为 6-24 h;手术切除标本为 12-48 h。细胞学标本(痰液、胸水)固定应采用 95% 乙醇固定液,时间不宜少于 15 min,或采用非妇科液基细胞学固定液(固定时间和方法可按说明书进行操作);当需制成脱落细胞蜡块时,则可用 95% 乙醇固定,时间≥2 h。(二)标本大体描述及取材要求活检标本核对无误后将送检组织全部取材。1.局部肺切除标本:(1) 去除外科缝合线或金属钉。(2) 记录标本的大小以及胸膜表面的情况。(3) 垂直切缘切取肺实质组织块,描述肿块的大小、切面情况(伴有无出血、坏死、空洞形成)及其与胸膜和肺实质的关系,以及肿块边缘与切缘的距离。(4) 根据病变的部位和大小切取肿瘤、肿瘤与胸膜、肿瘤与肺实质切缘等部位,当肿瘤<3 cm 时需将瘤体全部取材。(5) 切取非肿瘤部位肺组织。2.肺叶切除标本:(1) 检查肺的五大基本结构:气道、肺实质、胸膜、血管和淋巴结。测量大小,以肺门给标本定位。(2) 取支气管切缘、血管切缘及肿瘤与胸膜最近处,或与其他肺叶的粘连处。(3) 查找肺门淋巴结。(4) 按照肿瘤的部位和状态,可有 2 种选择:一是沿着支气管壁及肿瘤切开肺组织(可借助于插入气管内的探针)的标本,打开支气管及其分支,以便最好地暴露病变与各级支气管及周围肺组织的结构关系。二是对主支气管内注入甲醛的标本,每隔 0.5-1.0cm 切开,切面应为额平面,垂直于肺门。(5) 描述肿瘤大小、切面情况(伴有无出血、坏死、空洞形成)、在肺叶和肺段内的位置以及与支气管的关系、病变范围(局灶或转移)和远端或局部继发性改变。取材块数依据具体病变大小 (<3 cm 的肿瘤应全部取材)、具体部位、是否有伴随病变而定(与临床分期相关),应包含肿瘤与胸膜、肿瘤与叶或段支气管(以标本而不同)、肿瘤与周围肺或继发病变、肿瘤与肺断端或支气管断端等;跨叶标本取材还应包括肿瘤与所跨叶的关系部分。临床送检 N2 或其他部位淋巴结应全部计数取材。推荐取材组织块体积不大于 2.5 cm×1.5 cm×0.3 cm。(三)取材后标本处理原则和保留时限取材剩余组织保存在标准固定液中,并始终保持充分的固定液量和甲醛浓度,以备在病理诊断报告签发后接到临床反馈信息时复查大体标本或补充取材。剩余标本处理的时限建议在病理诊断报告签发 1 个月后,未接到临床反馈信息,未发生因外院会诊意见分歧而要求复审等情形后,由医院自行处理。(四)组织病理诊断小活检组织标本肺癌病理诊断主要解决有无肿瘤及肿瘤类型,对于形态学不典型的病例或晚期不能手术的患者病理诊断需结合免疫组化染色尽可能进行亚型分类,尽量避免使用非特殊类型 (NSCLC-NOS) 的诊断。手术切除大标本肺癌组织学类型应根据国际最新病理分类标准(201 1 年国际多学科肺腺癌分类或即将更新的 WHO 肺癌分类标准版本)。原位腺癌、微小浸润性腺癌和大细胞癌不能在小活检标本、术中冰冻病理诊断中完成,需手术切除标本肿瘤全部或充分取材后方可诊断。(五)病理报告内容临床信息包括姓名、性别、年龄、病历号、送检科室、病变部位、活检方式或手术方式、相关肿瘤史和治疗史。大体描述内容包括标本类型、肿瘤大小、与支气管(不同类型标本)或胸膜的关系、其他伴随病变或多发病变、切缘。诊断内容包括肿瘤部位、组织学亚型、累及范围(支气管、胸膜、脉管、神经、伴随病变类型、肺内播散灶、淋巴结转移情况等)、切缘及必要的特殊染色、免疫组化结果或分子病理检测结果。包含的信息应满足临床分期的需要,并给出 pTNM 分期。(六)免疫组化、特殊染色和分子病理检测 腺癌与鳞状细胞癌鉴别的免疫组化标记物宜选用 TTF-1、Napsin-A、p63、P40 和 CK5/6;神经内分泌肿瘤标记物宜选用 CD56、Syn、CgA、Ki-67 和 TTF-1,在具有神经内分泌形态学特征基础上,至少有一种神经内分泌标记物明确阳性,阳性细胞数应 > 10% 肿瘤细胞量才可诊断神经内分泌肿瘤;细胞内黏液物质的鉴别宜进行黏卡、AB-PAS 特殊染色;可疑累及胸膜时应进行弹力纤维特殊染色确认。对于晚期 NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌,应在诊断的同时常规进行表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,EGFR) 基因突变和间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,ALK) 融合基因等检测,检测前应有送检标本的质控(包括亚型确认及样本量确认)。检测标本类型包括活检组织、细胞学标本和细胞蜡块,检测方法推荐使用获国家食品药品监督管理总局批准的检测方法或试剂。三、分期(一)NSCLCNSCLC 的 TNM 分期采用国际肺癌研究协会 (International Association for the Study of Lung Cancer,IASLC) 2009 年第七版分期标准 (IASLC 2009)。(二)SCLC对于接受非手术治疗的患者采用美国退伍军人肺癌协会的局限期和广泛期分期方法,对于接受外科手术的局限期 SCLC 患者采用 IASLC 2009 年第七版分期标准。四、治疗(一)治疗原则应当采取多学科综合治疗与个体化治疗相结合的原则,即根据患者的机体状况、肿瘤的病理组织学类型和分子分型、侵及范围和发展趋向采取多学科综合治疗的模式,有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和分子靶向治疗等手段,以期达到最大程度地延长患者的生存时间、提高生存率、控制肿瘤进展和改善患者的生活质量。(二)外科手术治疗1.手术治疗原则:解剖性肺切除术是早期肺癌的主要治疗手段,也是目前临床治愈肺癌的重要方法。肺癌手术分为完全性切除、不完全性切除和不确定性切除。应力争完全性切除,以期达到完整地切除肿瘤,减少肿瘤转移和复发,并且进行精准的病理 TNM 分期,力争分子病理分型,指导术后综合治疗。对于可手术切除的肺癌应当遵守下列外科原则。(1) 全面的治疗计划和必要的影像学检查(临床分期检查,特别是精确的 N 分期)均应当在手术治疗前完成。充分评估决定手术切除的可能性并制订手术方案。(2) 尽可能做到肿瘤和区域淋巴结的完全性切除,同时尽量保留有功能的正常肺组织。(3)电视辅助胸腔镜外科 (video-assistedthoracic surgery,VATS) 是近年来已经成熟的胸部微创手术技术,在没有手术禁忌证的情况下,推荐使用 VATS 及其他微创手段。(4) 根据患者身体状况,可行解剖性肺切除术(肺叶切除、支气管及血管袖状肺叶切除或全肺切除术)。如果身体状况不允许,则行亚肺叶切除,其中首选解剖性肺段切除,也可行楔形切除。(5) 解剖性肺段切除术或肺楔形切除术的指征为:①患者高龄或低肺功能,或有行肺叶切除术的主要风险;②CT 提示肺内周围型病变(指位于肺实质外侧 1/3),且病变直径≤2 cm,并具备以下一个特征:病理证实为腺癌;CT 随诊 1 年以上高度可疑癌;CT 提示磨玻璃样影中实性成份≤50%。③切除肺组织切缘距离病变边缘≥2 cm 或切缘距离≥病变直径,术中快速病理为切缘阴性;④在决定亚肺叶切除术之前,应对肺门和纵隔淋巴结进行系统采样。目前,早期肺癌亚肺叶切除术式尚属临床研究阶段,鼓励参与临床研究,不能作为标准术式推广。(6) 完全性切除手术(R0 手术)除完整切除原发病灶外,应当常规进行系统性肺门和纵隔各组淋巴结(N1 和 N2 淋巴结)切除,并标明位置送病理学检查。最少对 3 个纵隔引流区(N2 站)的淋巴结进行清扫或采样,尽量保证淋巴结整块切除。建议右胸淋巴结清除范围为:2R、3a、3p、4R、7-9 组淋巴结和周围软组织,左胸淋巴结清除范围为:4L、5-9 组淋巴结和周围软组织。(7) 通常情况下术中应依次处理肺静脉、肺动脉,最后处理支气管,或依据术中实际情况决定处理顺序。(8) 支气管袖状肺叶切除术是在术中快速病理检查保证(包括支气管、肺动脉或静脉断端)切缘阴性的情况下,尽可能保留更多肺组织及肺功能所行的切除范围,术后患者生活质量优于全肺切除术患者。(9) 肺癌完全性切除术后 6 个月复发或孤立性肺转移者,在排除肺外远处转移及心肺功能等机体状况允许的情况下,可行复发侧余肺切除或肺转移病灶切除。(10) 心肺功能等机体状况经评估无法接受手术的 I 期和Ⅱ期的 NSCLC 患者,可选择根治性放射治疗、射频消融治疗和药物治疗等。2.手术适应证:(1)I、Ⅱ期和部分ⅢA 期 (T1-2N2M0;T3N1-2M0;T4N0-1M0 可完全性切除)NSCLC 和 I 期 SCLC(T1-2N0M0)。(2) 部分Ⅳ期 NSCLC,有单发对侧肺转移,单发脑或肾上腺转移者。(3)临床高度怀疑肺癌的肺内结节,经各种检查无法定性诊断,可手术探查。3.手术禁忌证:(1) 全身状况不佳,心、肺、肝、肾等重要脏器功能不能耐受手术者。(2) 绝大部分诊断明确的Ⅳ期、大部分ⅢB 期和部分ⅢA 期 NSCLC。(三)放射治疗肺癌放疗包括根治性放疗、姑息放疗、辅助放疗和预防性放疗等。1.放疗的原则:(1) 根治性放疗适用于 Karnofsky 功能状态评分标准评分≥70 分的患者,包括因医源性或(和)个人因素不能手术的早期 NSCLC、不可切除的局部晚期 NSCLC 和局限期 SCLC。(2) 姑息性放疗适用于对晚期肺癌原发灶和转移灶的减症治疗。对于 NSCLC 单发脑转移灶手术切除患者可以进行术后全脑放疗,广泛期 SCLC 的胸部放疗。(3) 辅助放疗适应于术前放疗、术后放疗切缘阳性(R1 和 R2)的患者;外科探查不够的患者或手术切缘近者;对于术后 pN2 阳性的患者,鼓励参加术后放疗的临床研究。(4) 术后放疗设计应当参考患者手术病理报告和手术记录。(5) 预防性放疗适用于全身治疗有效的 SCLC 患者全脑放疗。(6) 同步放化疗适用范围:不能手术的ⅢA 及ⅢB 期患者,建议同步放化疗方案为 EP 方案(足叶乙甙 + 顺铂)、NP 方案(长春瑞滨 + 顺铂)和含紫杉类方案。如果患者不能耐受,可以行序贯化放疗。(7) 接受放化疗的患者,潜在毒副反应会增大,治疗前应当告知患者。放疗设计和实施时,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护。治疗过程中应当尽可能避免因毒副反应处理不当导致的放疗非计划性中断。(8) 采用三维适形放疗、调强放疗技术或图像引导放疗等先进的放疗技术,建议在具有优良的放射物理技术条件下,开展立体放射治疗 (stereotacticbody radiation therapy, SBRT).(9) 放疗靶区勾画时,推荐增强 CT 定位或 PET-CT 定位。可以参考 PET-CT 的肿瘤生物影像,在增强 CT 定位影像中勾画肿瘤放疗靶区。(10) 接受放疗或放化疗的患者,治疗休息期间应当予以充分的监测和支持治疗。2.NSCLC 放疗的适应证:放疗可用于因身体原因不能手术治疗的早期 NSCLC 患者的根治性治疗、可手术患者的术前及术后辅助治疗、局部晚期病灶无法切除患者的局部治疗和晚期不可治愈患者的重要姑息治疗手段。I 期 NSCLC 患者因医学条件不适合手术或拒绝手术时,大分割放射治疗是有效的根治性治疗手段,推荐 SBRT。分割原则应是大剂量、少分次、短疗程,分割方案可根据病灶部位、距离胸壁的距离等因素综合考虑,通常给予总剂量≥100 Gy。制订 SBRT 计划时,应充分考虑、谨慎评估危及器官组织如脊髓、食管、气管、心脏、胸壁及臂丛神经等的放疗耐受剂量。对于接受手术治疗的 NSCLC 患者,如果术后病理手术切缘阴性而纵隔淋巴结阳性(pN2 期),除了常规接受术后辅助化疗外,建议加用术后放疗,建议采用先化疗后序贯放疗的顺序。对于切缘阳性的 pN2 期肿瘤,如果患者身体许可,建议采用术后同步化疗。对切缘阳性的患者,放疗应当尽早开始。对于因身体原因不能接受手术的Ⅱ-Ⅲ期 NSCLC 患者,如果身体条件许可,应当给予适形放疗结合同步化疗。对于有临床治愈希望的患者,在接受放疗或同步放化疗时,通过更为适形的放疗计划和更为积极的支持治疗,尽量减少治疗时间的中断或治疗剂量的降低。对于有广泛转移的Ⅳ期 NSCLC 患者,部分患者可以接受原发灶和转移灶的放射治疗以达到姑息减症的目的。当患者全身治疗获益明显时,可以考虑采用 SBRT 技术治疗残存的原发灶和(或)寡转移灶,争取获得潜在根治效果。3.SCLC 放疗的适应证:放化疗综合治疗是局限期 SCLC 的标准治疗。局限期患者建议初始治疗就行同步化放疗或先行 2 个周期诱导化疗后行同步化放疗。如果患者不能耐受,也可行序贯化放疗。如果病情允许,局限期 SCLC 的放射治疗应当尽早开始,可以考虑与第 1 或第 2 个周期化疗同步进行。如果病灶巨大,放射治疗导致肺损伤的风险过高的话,也可以考虑在第 3 个周期化疗时同步放疗。对于广泛期 SCLC 患者,远处转移灶经化疗控制后加用胸部放疗也可以提高肿瘤控制率,延长生存期。4.预防性脑照射:局限期 SCLC 患者,在胸内病灶经治疗达到完全缓解后推荐行预防性脑照射,达到部分缓解的患者也推荐行预防性脑照射。广泛期 SCLC 在化疗有效的情况下,行预防性脑照射亦可降低 SCLC 脑转移发生的风险。预防性脑照射推荐时间为所有化放疗结束后 3 周左右进行,之前应行增强脑核磁检查以排除脑转移,建议全脑放疗剂量为 25 Gy,2 周内分 10 次完成。SCLC 全脑预防照射的决定应当是医患双方充分讨论,根据每例患者的情况权衡利弊后确定。5.晚期肺癌患者的姑息放疗:晚期肺癌患者姑息放疗的主要目的是为了解决因原发灶或转移灶导致的局部压迫症状、骨转移导致的疼痛以及脑转移导致的神经症状等。对于此类患者可以考虑采用低分割照射技术,使患者更方便得到治疗,同时可以更迅速地缓解症状。6.治疗效果:放射治疗的疗效评价按照 WHO 实体瘤疗效评价标准 (response evaluation criteria insolid tumors,RECIST) 进行。7.防护:采用常规的放疗技术,应当注意对肺、心脏、食管和脊髓的保护,以避免对身体重要器官的严重放射性损伤。急性放射性肺损伤参照国际肿瘤放射治疗协作组急性放射损伤分级标准。(四)药物治疗肺癌的药物治疗包括化疗和分子靶向治疗。化疗分为姑息化疗、辅助化疗和新辅助化疗,应当严格掌握治疗的适应证,在肿瘤内科医师主导下进行。化疗应当充分考虑患者的病情、体力状况,评估患者可能的获益和对治疗的承受能力,及时评估疗效,密切监测并有效防治不良反应。化疗的适应证为:美国东部肿瘤协作组 (Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG) 体力状况(performance status,PS)评分≤2 分,重要脏器功能可耐受化疗,对于 SCLC 的化疗,PS 评分可放宽到 3 分。鼓励患者参加临床试验。1.晚期 NSCLC 患者的药物治疗:(1) 一线药物治疗。含铂两药方案是标准的一线化疗方案,在化疗基础上可联合血管内皮抑素;EGFR 基因敏感突变或 ALK 融合基因阳性患者,可以有针对性地选择靶向药物治疗。目前可选用的治疗药物见表 2、3。对一线治疗达到疾病控制(完全缓解、部分缓解和稳定)的患者,可选择维持治疗。目前同药维持治疗有循证医学证据支持的药物有培美曲塞(非鳞癌)和吉西他滨;有循证医学证据支持的换药维持治疗的药物有培美曲塞(非鳞癌),对于 EGFR 基因敏感突变患者可以选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosinekinase inhibitor,EGFR-TKI) 进行维持治疗。(2) 二线药物治疗。二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKI,二线治疗时应优先应用 EGFR-TKI;对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗(表 4)。(3) 三线药物治疗。可选择 EGFR-TKI 或参加临床试验。2.不能手术切除的局部晚期 NSCLC 患者的物治疗:推荐放疗、化疗联合,根据具体情况可选择同步或序贯化放疗。3.术后辅助治疗:完全切除的Ⅱ~Ⅲ期 NSCLC 患者,推荐含铂两药方案术后辅助化疗 4 个周期。具有高危险因素的 lB 期患者可以考虑选择性地进行辅助化疗。高危因素包括:分化差、神经内分泌、(除外分化好的神经内分泌癌)、脉管受侵、楔形切除、肿瘤直径 >4 cm、脏层胸膜受累和淋巴结清扫不充分等。辅助化疗一般在术后 3—4 周开始,患者术后体力状况需基本恢复正常。4.新辅助化疗:对可切除的Ⅲ期 NSCLC 患者可选择 2 个周期的含铂两药方案行术前短程新辅助化疗。手术一般在化疗结束后 2-4 周进行。5.SCLC 患者的药物治疗:局限期 SCLC 患者推荐化疗、手术和放疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案或 EC 方案(足叶乙甙 + 卡铂)。广泛期 SCLC 患者推荐化疗为主的综合治疗。一线化疗方案推荐 EP 方案、EC 方案或 lP 方案(顺铂 + 伊立替康)或 IC 方案(卡铂 + 伊立替康)。3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3—6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展者可选择初始治疗方案。常用的 SCLC 化疗方案见表 5。6.化疗的原则:(1) Karnofsky 功能状态评分<60 ecog="">2 分的患者不宜进行化疗。(2) 白细胞<3.0×109/L ,中性粒细胞<1.5×109/L,血小板<6×109/L,红细胞<2×1012/L,血红蛋白<8.0 g/dl 的患者原则上不宜化疗。(3) 患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值上限的 2 倍,或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。(4) 在化疗过程中,如果出现以下情况应当考虑停药或更换方案:治疗 2 个周期后病变进展,或在化疗周期的休息期间病情恶化者,应当停止原方案治疗,酌情选用其他化疗方案或治疗方式;出现美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准(4.0 版)≥3 级不良反应,对患者生命有明显威胁时,应当停药,并在下次治疗时改用其他方案。(5) 必须强调治疗方案的规范化和个体化。必须遵循化疗的基本原则和要求。(6) 化疗的疗效评价按照 RECIST 标准进行。(五)NSCLC 的分期治疗模式1. I 期 NSCLC 患者的综合治疗:(1) 首选外科手术治疗,包括肺叶切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除术,可采用 VATS 或开胸等术式。(2) 对于高龄或低肺功能的部分 lA 期 NSCLC 患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门、纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全切除的 IA、IB 期 NSCLC 肺癌患者不推荐常规应用术后辅助化疗、放射治疗及靶向药物治疗等。但具有高危险因素的 IB 期患者可以选择性地考虑进行辅助化疗。(4) 切缘阳性的 I 期肺癌推荐再次手术,任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗联合放疗。(5) 对于有严重的内科合并症、高龄、拒绝手术的患者可采用大分割根治性放射治疗。2.Ⅱ期 NSCLC 患者的综合治疗:(1) 首选外科手术治疗,解剖性肺切除加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(2) 对高龄或低肺功能的患者可以考虑行解剖性肺段或楔形切除术加系统性肺门和纵隔淋巴结清除或采样术。(3) 完全性切除的Ⅱ期 NSCLC 患者推荐术后辅助化疗。(4) 当肿瘤侵犯壁层胸膜或胸壁时应当行整块胸壁切除。切除范围至少距病灶最近的肋骨上、下缘各 2 cm,受侵肋骨切除长度至少应当距肿瘤 5 cm。(5) 切缘阳性的Ⅱ期肺癌推荐再次手术,任何原因无法再次手术的患者,推荐术后化疗联合放疗。3.Ⅲ期 NSCLC 患者的综合治疗:局部晚期 NSCLC 是指 TNM 分期为Ⅲ期的患者。多学科综合治疗是Ⅲ期 NSCLC 的最佳选择。局部晚期 NSCLC 分为可切除和不可切除两大类。(1) 可切除的局部晚期 NSCLC 包括:①T3 Nl 期的 NSCLC 患者,首选手术治疗,术后行辅助化疗。②N2 期 NSCLC 患者,影像学检查发现单组纵隔淋巴结肿大并且直径<3 cm 或两组纵隔淋巴结肿大但没有融合,并且估计能完全切除的病例,应接受以外科手术治疗为主的综合治疗;有条件的医院推荐行术前纵隔镜、EBUS-TBNA 或超声内镜引导下细针穿刺活检术( EUS guided fine needle aspiration,EUS-FNA) 检查,明确 N2 分期后行术前新辅助化疗,然后行手术治疗。对于纵隔淋巴结融合、固定的患者,应行化疗、放疗或同步化放疗;治疗后 N2 降期特别是降至 N0、且经重新分期评估排除远处转移者,结合患者的机体状况,推荐手术治疗。③一些 T4N0-1 期的 NSCLC 患者:(a) 相同肺叶内存在卫星结节的患者:首选治疗为手术切除,也可选择术前新辅助化疗,术后进行辅助化疗。(b) 其他可切除的 T4N0-1 期 NSCLC 患者:可酌情首选新辅助化疗,也可选择手术切除。如为完全性切除,考虑术后辅助化疗。如切缘阳性,术后行放疗和辅助化疗。④肺上沟瘤的治疗:部分可手术患者,建议可考虑先行术前新辅助同步放化疗,经再评估有手术指征的患者给予手术治疗和术后辅助化疗;对于不能手术的肺上沟瘤,则行根治性放疗联合化疗。(2) 不可切除的局部晚期 NSCLC 患者包括:①影像学检查提示纵隔融合状肿大淋巴结,纵隔镜、EBUS-TBNA 或 EUS-FNA 检查证实为阳性的 NSCLC。②T4N2-3 的患者。③胸膜转移结节、恶性胸水和恶性心包积液的患者,新分期已经归类为 Ml,不适于手术切除的患者,部分病例可采用胸腔镜胸膜活检或胸膜固定术。④不可切除的局部晚期 NSCLC 首选治疗为同步化放疗。4.Ⅳ期 NSCLC 患者的治疗:Ⅳ期 NSCLC 患者在开始治疗前,应先获取肿瘤组织进行 EGFR 和 ALK 基因的检测,根据 EGFR 和 ALK 基因状况决定相应的治疗策略。Ⅳ期 NSCLC 以全身治疗为主要手段,治疗目的是提高患者生活质量、延长生存期。(1) 孤立性脑转移的Ⅳ期 NSCLC 患者的治疗:①孤立性脑转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者,脑部病变可手术切除或采用立体定向放射治疗,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。②孤立性肾上腺转移而肺部病变又可切除的 NSCLC 患者,肾上腺病变可考虑手术切除,胸部原发病变则按分期治疗原则进行。③对侧肺或同侧肺其他肺叶的孤立结节,可分别按 2 个原发瘤各自的分期进行治疗。(2)Ⅳ期 NSCLC 患者的全身治疗:①EGFR 基因敏感突变的Ⅳ期 NSCLC 患者推荐 EGFR-TKI - 线治疗,ALK 融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。②EGFR 基因敏感突变和 ALK 融合基因阴性或突变状况未知的Ⅳ期 NSCLC 患者,如果 ECOGPS 评分为 0~1 分,应当尽早开始含铂两药的全身化疗。对不适合铂类药物治疗的患者,可考虑非铂类两药联合方案化疗。③ECOG PS 评分为 2 分的晚期 NSCLC 患者应给予单药化疗,但对 ECOG PS 评分 >2 分的患者不建议使用细胞毒类药物化疗。④目前的证据不支持将年龄因素作为选择化疗方案的依据。⑤二线治疗可选择的药物包括多西紫杉醇、培美曲塞和 EGFR-TKI。EGFR 基因敏感突变的患者,如果一线和维持治疗时没有应用 EGFR-TKI,二线治疗时应优先应用 EGFR-TKI;对于 EGFR 基因敏感突变阴性的患者,应优先考虑化疗。⑥ECOG PS 评分 >2 分的Ⅳ期 NSCLC 患者,一般不能从化疗中获益,建议采用最佳支持治疗。在全身治疗基础上针对具体的局部情况,可以选择恰当的局部治疗方法以求改善症状、提高生活质量。(六)SCLC 的分期治疗模式1.I 期 SCLC 患者:手术 + 辅助化疗(EP 方案或 EC 方案,4-6 个周期)。术后推荐行预防性脑照射 (prophylactic cranial irradiation,PCI).2.Ⅱ-Ⅲ期 SCLC 患者:化、放疗联合。(1) 可选择序贯或同步化放疗。(2) 序贯治疗推荐 2 个周期诱导化疗后同步化放疗。(3) 达到疾病控制者,推荐行 PCI。3.Ⅳ期 SCLC 患者:化疗为主的综合治疗。一线推荐 EP 方案或 EC 方案、lP 方案、IC 方案。3 个月内疾病复发进展患者推荐进入临床试验。3-6 个月内复发者推荐拓扑替康、伊立替康、吉西他滨或紫杉醇治疗。6 个月后疾病进展可选择初始治疗方案。化疗有效患者建议行 PCI。五、姑息治疗姑息治疗的目的是缓解症状、减轻痛苦、改善生活质量。所有肺癌患者都应全程接受姑息医学的症状筛查、评估和治疗。筛查的症状既包括疼痛、呼吸困难、乏力等常见躯体症状,也应包括睡眠障碍、焦虑抑郁等心理问题。生活质量评价应纳入肺癌患者的整体评价体系和姑息治疗的疗效评价中。推荐采用生命质量测定表 EORTC QLQ-C30(V3.0) 中文版进行整体评估,还可采用生命质量测定量表 EORTC QLQ-LC13 筛查和评估肺癌患者的常见症状。疼痛和呼吸困难是影响肺癌患者生活质量的最常见症状。(一)疼痛1.评估:患者的主诉是疼痛评估的金标准,镇痛治疗前必须评估患者的疼痛强度。首选数字疼痛分级法,儿童或有认知障碍的老年人可用脸谱法。疼痛强度分为 3 类,即轻度、中度和重度疼痛;不仅要记录患者评估当时的疼痛强度,还要了解过去 24 h 以内的最重、最轻和平均疼痛强度,了解静息和活动状态下的疼痛强度变化。应对疼痛进行全面评估。评估内容包括疼痛的病因、特点、性质、加重或缓解因素、疼痛对患者日常生活的影响、镇痛治疗的疗效和副作用等。推荐采用简明疼痛量表进行评估。 评估时还要明确患者是否存在肿瘤急症所致的疼痛,以便立即进行有关治疗。常见的肿瘤急症包括:病理性骨折或承重骨的先兆骨折;脑实质、硬脑膜或软脑膜转移癌;与感染相关的疼痛;内脏梗阻或穿孔等。2.治疗:目标是实现镇痛效果和副作用间的最佳平衡。镇痛药物可缓解 80% 以上患者的癌痛,少数患者可能需要非药物镇痛手段,包括外科手术、放疗止痛或神经阻断,故应动态评估镇痛效果,积极开展学科间的协作。(1) 基本原则:WHO 三阶梯止痛原则仍是目前癌痛治疗的最基本原则,其主要内容包括下述 5 个方面:①首选口服给药:应尽量选择无创、简便、安全的给药途径;口服是首选给药途径,可酌情考虑透皮吸收、皮下注射或静脉输注等途径给药。②按阶梯给药:根据疼痛程度按阶梯选择止痛药物。轻度疼痛选择对乙酰氨基酚或非甾体类抗炎镇痛药,中度疼痛选择弱阿片类药物,如可待因、曲马多;重度疼痛选择强阿片类药物,如吗啡、羟考酮、芬太尼等。低剂量强阿片类药物也可用于治疗中度疼痛。③按时给药:适于慢性持续性癌痛,按时给药后患者出现爆发性疼痛时,还应及时给予镇痛治疗,建议选择起效快的即释型药物。④个体化治疗:制订止痛方案前应全面评估患者的一般情况,如基础疾病、心肝肾功能、伴随症状和合并用药等,选择适宜的药物和剂量。⑤注意细节:镇痛治疗时的细节是指可能影响镇痛效果的所有因素。要重视疼痛评估获得的信息,要关注患者的心理、精神、经济状况、家庭及社会支持等因素。(2) 阿片类药物是癌痛治疗的核心药物:阿片治疗前应判断患者是否存在阿片耐受。对阿片耐受的判断参照美国食品药品监督管理局标准,即:患者目前至少每天口服吗啡 60 mg、氢吗啡酮 8 mg、羟考酮 30 mg、羟吗啡酮 25 mg、芬太尼透皮贴剂 25 μg/h 或其他等量的阿片类药物,连续服用时间至少为 l 周;不符合此标准视为阿片未耐受。在阿片类药物的选择上应注意:不用哌替啶控制癌痛;尽量选择纯受体激动剂;肾功能不全的患者避免应用吗啡镇痛。阿片镇痛治疗分为短效滴定阶段和长效维持阶段。短效滴定是阿片治疗的初始阶段,目的是尽快确定满意镇痛所需的阿片剂量。推荐按时给予短效阿片,初始剂量视患者有无耐受而定。此阶段还应按需给药缓解爆发痛,单次给药剂量按每天阿片总量的 10%~20% 计算,阿片未耐受者可按起始剂量给予。经阿片滴定实现疼痛缓解后,可将短效阿片转换为控缓释剂型,延长给药间隔,简化治疗。要积极防治阿片的不良反应。所有阿片使用者均需防治便秘,缓泻剂成分中至少包括刺激胃肠蠕动的成分,如番泻叶、比沙可啶等;镇痛治疗全程动态观察恶心呕吐、眩晕、瞻妄和呼吸抑制等副作用,一旦出现则积极干预。(3) 神经病理性疼痛的治疗:镇痛药物仅能缓解部分神经病理性疼痛。推荐采用强阿片类药物联合辅助药物治疗。可能有效的辅助药物包括:①加巴喷丁:100~ 300 mg 口服,1 次 /d,逐步增量至 300~600 mg,3 次 /d,最大剂量为 3600 mg/d;②普瑞巴林:75 mg 口服,2 次 /d,可增量至 150 mg,2 次 /d,最大剂量为 600 mg/d;③三环抗抑郁药:如阿米替林,10-25 mg 口服,每晚 1 次,常用剂量为 25 mg,2 次 /d,可逐步增量至最佳治疗剂量,最大剂量为 150 mg/d;④美沙酮、氯胺酮对部分神经病理性疼痛有效。3.患者及其亲属的宣教:应告诉患者及亲属:镇痛治疗是肿瘤整体治疗的重要内容,忍痛对患者百害无益。吗啡及其同类药物是癌痛治疗的常用药物,罕见成瘾;要在医务人员指导下进行镇痛治疗,患者不能自行调整治疗方案和药物剂量;要密切观察疗效和药物的副作用,随时与医务人员沟通,定期复诊。(二)呼吸困难是晚期肿瘤患者最常见的症状之一。晚期肿瘤患者中 70% 可有呼吸困难,肺癌患者死亡前 90 010 有呼吸困难。呼吸困难是主观的呼吸不适感,患者的主诉是诊断的金标准。呼吸困难临床表现为呼吸频率、节律和幅度的改变,严重者还有濒死感,恐惧和焦虑均会加重呼吸困难。应充分认识到肺癌患者呼吸困难的复杂性,尽可能祛除可逆病因。可有针对性地给予抗肿瘤、抗感染治疗;慢性阻塞性肺部疾病给予支气管扩张剂、糖皮质激素;上腔静脉和支气管阻塞者应用糖皮质激素、放疗或置入支架等;胸腔积液时给予胸腔穿刺引流术等。非药物治疗包括吸氧、呼吸锻炼、姿势和体位训练、心理疗法等,宜在症状出现的早期就予以实施。 阿片类药物是治疗癌症患者呼吸困难的最常用药物。及早给予阿片类药物,能减少患者的生理和心理负担,延长生存期。吗啡是首选药物,治疗呼吸困难时的使用方法与镇痛治疗一致。建议小剂量起始,按时给药,缓慢增量,严密观察和防治副作用。老年患者的增量更应谨慎。镇静剂是阿片以外的有效药物,有助于缓解急性或重度呼吸困难。六、诊疗流程和随访(一)肺癌诊疗流程肺癌诊断与治疗的一般流程见图 1。(二)随访对于新发肺癌患者应当建立完整病案和相关资料档案,诊治后定期随访和进行相应检查。具体检查方法包括病史、体检、血生化和血液肿瘤标志物检查、影像学检查和内镜检查等,旨在监测疾病复发或治疗相关不良反应、评估生活质量等。术后患者随访频率为治疗后 2 年内每 3-6 个月随访 1 次,2-5 年内每 6 个月随访 1 次,5 年后每年随访 1 次。 本规范的制订参考了国际上权威的肺癌等肿瘤诊疗指南,同时结合了我国的实际情况。部分在国外上市的新药,因在我国尚未批准临床应用,所以均未列入其中。由于临床实践中患者的具体情况存在较大的个体差异,本规范仅作参考。
肺癌是最常见的恶性肿瘤之一,每年新确诊肺癌患者达到 160 万,肺癌同时也是癌症患者死亡的首要病因,每年有 140 万的人口死于肺癌。针对易感基因 EGFR 出现变异和其他的致癌基因的激活的治疗能够使得较晚期的 NSCLC 患者的获得较好的疗效,但这些疗法并不能改善患者的生存率,研究学者们仍在继续寻找新型的治疗方法。肿瘤的发生不仅仅是由于癌细胞的本身的特性,其与免疫系统之间的相互作用也起着重要作用。临床上用于癌症治疗的免疫疗法较多,如 Sipuleucel-T (一种抑制前列腺癌细胞转移的疫苗),伊匹单抗和白介素 -2(IL-2)(治疗晚期黑色素瘤),白介素 -2(IL-2)(治疗肾细胞癌)。但由于采用 BCG、白介素 -2(IL-2) 和干扰素治疗的疗效不佳,NSCLC 曾一度被认为是无免疫活性的肿瘤。但是,随着新一代癌症疫苗和免疫调节剂的成功研发,NSCLC 的免疫治疗再次引起的大家的兴趣。尽管在早期的研究中看到了疫苗治疗的前景,但许多 III 期临床试验的结果却并不理想。在当地技术领先的医疗机构中进行的 Tecemotide(START 研究)和 belagenpumatucel-L (STOP 研究),以及辅助医疗机构中进行的研究提示均无治疗作用。由于基因和表观遗传学的差异,癌细胞抗原的表达不同于宿主细胞抗原表达。免疫系统清除癌细胞的第一步就是能够识别肿瘤细胞。随后,肿瘤细胞抗原提呈到 T 细胞,使得 T 细胞激活,最终杀灭肿瘤细胞。T 细胞介导的免疫反应受到激活和抑制信号的双向调节。免疫协同刺激分子包括 CD28,CD137, 糖皮质激素诱导肿瘤坏死因子(TNF)受体(GITR)和 OX-40。负向调节分子,免疫检查点分子能够防止免疫反应的过度激活。检查点分子(协同抑制分子)包括细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 -4(CTLA-4),程序化死亡 1(PD-1),TIM3,淋巴细胞激活基因 3(LAG3)和杀伤细胞免疫球蛋白受体(KIR)。正常的生理情况下,这些免疫检查点能够保护机体免于自身免疫和炎症的伤害。在肿瘤状态下,这些免疫检查点蛋白无法正常发挥功能,从而引起肿瘤耐受,最终使得肿瘤细胞逃过免疫系统的追杀。以这些分子为靶点,采用抗体进行免疫调节的研究越来越多,并且部分取得了可喜的成果。来自新加坡国立大学肿瘤研究所的 Raghav Sundar 博士等对协同刺激分子和协同抑制分子调节机体对肿瘤的免疫反应,和近期的研发的治疗方法进行一综述,并近期发表在 Lung Cancer 杂志上。2. 协同抑制干预2.1 CTLA4抗原提呈细胞(APC)上的主要组织相容性复合体和 APCs 结合的 B7 分子与 T 细胞上的 CD28 受体结合将抗原提呈到 T 细胞受体(TCR),进而激活 CD4 和 CD8T 细胞。B7 有两个配体亚型,为 B7.1 或 CD80 和 B7.2 或 CD86。细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 -4(CTLA-4)同样能与 B7 结合,与 CD28 竞争性作用,发挥抑制效应。CTLA4 与 B7 结合后,释放能够使得 T 细胞重新转变为抑制性 T 细胞的信号分子。在 T 细胞激活后才能上调 CTL4 分子,这种效应只有在幼稚 T 细胞中才能检测得到。CTLA4 还能减少 IL2 的生成、IL2 受体表达和直接抑制 TCR 信号分子的作用。CTLA4 的激活可引起抗原特异性 T 细胞的外周耐受。CTLA4 敲除小鼠出现了显著和致死性的淋巴细胞浸润,表明 CTLA4 在抑制 T 细胞活性中发挥着重要作用。CTLA-4 的表达不仅仅存在于 T 淋巴细胞,研究者还在 51-87% 的病例的 NSCLC 肿瘤细胞中检测到 NSCLC 的表达。其中的一项研究表明 CTLA4 与非鳞状上皮组织相关,但与总体生存率无关。但在另一项研究中 CTLA4 肿瘤的表达与年老和肿瘤低分化相关。抑制 CTLA4 所带来的抗肿瘤效应是通过减轻对 CD28/B7T 细胞活性的抑制而得以实现的。同时还会引起 Tregs 减少,最终引起机体对对肿瘤相关抗原快速发生免疫应答。CTLA4 抑制剂,Ipilimumab,被认为是晚期黑色素瘤的有效治疗手段,现在的研究将其应用在 NSCLC 的治疗之中。Ipilimumab 为人单克隆抗体,可与 CTLA4 相结合,因此,CTLA4 能够防止其与相应的配体结合,并减轻对 CD28/B7T 细胞活性的抑制。CTLA4 的抑制能够引起机体对肿瘤相关抗原产生快速的免疫应答。在一项随机的 II 期临床试验中,晚期的 NSCLC 患者被随机分入 3 个不同的治疗组。所有的治疗组均接受 6 轮的紫杉醇和卡铂化疗。第 1 组(早期应用组)患者在第 1-4 轮化疗的第 1 天期间接受 ipilimumab 治疗,在最后 2 轮化疗则改为联用安慰剂治疗。第 2 组(延迟应用组)在头两轮化疗中联用安慰剂,而在第 3-6 轮化疗的第 1 天采用 ipilimumab 治疗。第 3 组(对照组)则仅接受联合安慰剂治疗。前两组患者完成化疗后,依然每 12 周接受 1 次 ipilimumab,直到病情出现进展。将免疫相关应答标准考虑在内免疫相关的无进展生存率(irPFS)为该研究的主要研究终点。在延迟应用组中,irPFS 为 5.7 VS 4.6 个月,而在早期应用组中,irPFS 则未见改善。在延迟应用组中,OS 的改善无统计学意义。尽管无统计学意义,但鳞状细胞癌患者的 OS 更长。该疗法的副反应为皮疹、瘙痒和腹泻。早期应用组 3/4 级 irAE 的比例为 20%,晚期应用组为 15%,而对照组为 6%。因 ipilimumab 引起的中毒性表皮坏死溶解症死亡 1 例。一项针对 NSCLC 中的鳞癌大型的 III 期临床试验正在进行中。Ipilimumab 联用 EGFR 和 ALK 酪氨酸激酶抑制剂的研究也在进行中。同时也有研究在探讨 ipilimumab 在小细胞肺癌中的作用。Tremelimumab,与 ipilimumab 类似的单克隆抗体正处于预治疗的晚期 NSCLC 病人的 II 期临床试验阶段。所有患者均在接受了 4 轮的铂类化疗之后被研究者分入两个治疗组,即 Tremelimumab 组和最好的维持疗法组。ORR 为 5%,PFS 两组无差异。2.2 PD-1CD4 和 CD8 淋巴细胞,Tregs,B 淋巴细胞和 NK 细胞上均表达 PD-1 受体。已知的 PD-1 的配体包括 PD-L1(或 CD274,B7-H1)和 PD-L2(CD273,B7-DC)。PD-1 与 PD-L1 或 PD-L2 会引起细胞因子的生成减少,减少细胞增殖和细胞溶解。在多种肿瘤中,肿瘤浸润 T 淋巴细胞(TILs)的 PD-1 的表达上调,然而许多肿瘤的 PD-L1 表达也增多。因此可以推测其机制为肿瘤细胞能够诱导 T 细胞失能,避免 APCs 提呈能够识别肿瘤的肿瘤抗原。PD-1 拮抗剂包括 PD-L1 抗体,如 nivolumab,lambrolizumab 和 pidilizumab,以及融合蛋白 AMP-224。Nivolumab 为完全的人 IgG4 单克隆抗体,尚无可检测的依赖细胞毒性的抗体(ADCC)。在晚期实性肿瘤的 I 期临床研究中,每两周增加一次的 nivolumab 的用量,共治疗 12 轮(2 年)。在 NSCLC 队列研究中(n=129),大部分患者均曾接受了多次的化疗,其中 55% 的患者至少接受过 3 种治疗方案。中位数反应疗程(74 周)时的 ORR 为 17%。中位数生存率为 9.9 个月,1 年和 2 年生存率分别为 42% 和 24%。中位数 PFS 仅为 2.3 个月。Nivolumab 的总体耐受性良好,皮肤毒性(20%),胃肠反应(15%),肺部症状(9%)为最常见的不良事件。与 ilipmumab 相比,Nivolumab 的胃肠道毒性发生率低。出现肺炎的患者有 2 例死亡。对 63/129 例患者进行了 PD-L1 表达的生物标记物分析,若至少 5% 的肿瘤细胞免疫组化染色可见 PD-L1 表达则为 PD-L1 阳性,PD-L1 的阳性率为 43%。PD-L1 阳性患者和 PD-L1 阴性患者的 ORR 分别为 16% 和 13%,表明在经过治疗的研究组中,长期存放的的肿瘤组织并不适于检测 PD-L1 的表达。将 nivolumab 和紫杉醇治疗 NSCLC 的鳞癌或 NSCLC 的非鳞癌的疗效进行比较 III 期临床试验的入组已经完成,结果也即将公布于众。Lambrolizumab 是以 PD-1 为靶点的单克隆抗体,在黑色素瘤的治疗中具有抗肿瘤的活性。某项以 NSCLC 患者为研究对象的 I 期临床试验发现,采用 Lambrolizumab 治疗的中位数生存时间为 51 周,采用免疫相关的应答标准确定的部分有效率为 25%。常见的不良事件为乏力、皮疹和瘙痒,1 例患者出现肺炎,1 例出现肺水肿。在肿瘤标记物检测的研究中,采用治疗前取得的新鲜的肿瘤组织进行免疫组化染色得到的肿瘤细胞上的 PD-L1 表达预测治疗反应,PD-L1 阳性和 PD-L1 阴性的 ORR 分别为 67% 和 4%。基于上述结果,一项比较 lambrolizumab 和紫杉醇对 PD-L1 阳性的晚期 NSCLC 患者疗效的随机的 II/III 期临床试验已经开展。2.3 PD-L1程序性死亡受体配体 1(PD-L1,B7-H1), 为 PD-1 的配体,属于 B7 超家族的一员,参与免疫应答的负性调节。T 细胞、B 细胞、巨噬细胞和树突状细胞可表达 PD-L1,在包括 NSCLC 在内的许多实性肿瘤中,PD-L1 的表达上调。由于细胞因子,如 IL-4、IL-10、INF-а、-B 或 -γ,的诱导,PD-L1 会激活 T 细胞上的 PD-1,并且下调 T 细胞效应器的功能,同时是肿瘤细胞得以侵入宿主免疫监控的机制之一。27-57.5% 的 NSCLC 细胞表达 PD-L1,并且 PD-L1 存在于细胞膜和 / 或细胞浆中。在肉瘤样 NSCLC 中,PD-L1 的表达比例为 69%,远高于普通 NSCLC 的 27%。PD-L1 对预后的影响尚不清楚,各种结果之间相互矛盾。结果的差异可归因于不同研究中检测 PD-L1 表达和对其进行评分的方法学存在差异。有研究认为,PD-L1 的表达与肿瘤的血管侵犯和高分化有关,但不能改善无复发生存率。PD-L1 表达与巨噬细胞和树突状细胞的增多和炎症浸润程度增加有关。与之相反的是,有研究发现 PD-L1 的表达与 TILs 呈负相关。在组织学上,PD-L1 的表达与鳞癌相关,但有一项研究表明腺癌也与之相关。某项研究发现 PD-L1 的表达与 EGFR/KRAS 突变或 ALK 重排无关。考虑到 PD-L1 在肺癌中所起的重要作用,抑制 PD-L1 成为了有前景的治疗方法。目前在研的 PD-L1 抑制剂包括单抗 MPDL3280A,BMS-936559,MEDI4736 和 MSB0010718C。在某项 I 期临床研究中,BMS-936559 对实性肿瘤的治疗中,治疗 NSCLC 的 ORR 为 10%,18% 的患者经历了至少 24 周的病情稳定期。但由于花费巨大,BMS-936559 的研发被迫停止。MPDL3280A 为合成的 IgG 抗 PD-L1 抗体,含有调整后的 Fc 结构域,从而防止其他细胞因抗体依赖的细胞介导的细胞毒性(ADCC)作用而表达 PD-L1。在 MPDL3280A 的 I 期临床研究中,治疗曾接受治疗的晚期 NSCLC 患者的 ORR 为 24%,24 周 PFS 为 46%。患者肿瘤表达 PD-L1 阳性和阴性的 ORR 分别为 100% 和 15%。既往 / 现正吸烟者的 ORR 为 25%,而非吸烟者为 16%。MEDI4736,与 MPDL3280A 类似,均为合成的含有一个三级突变的 Fc 结构域,从而避免 Fc 介导的 ADCC。以往治疗实性肿瘤患者的 I 期临床研究表明,其在包括 NSCLC 在内的不同肿瘤中的临床活性和疾病稳定期的时长均无剂量限制毒性,无 3-4 级治疗相关不良事件。2.4 TIM3与其他免疫检查点分子不同的是,TIM3 并非在所有 T 细胞激活后得以上调,仅在 CD4+ 辅助 T 细胞 1(Th1)和 CD8+ 细胞毒性 T 细胞中上调,参与协同抑制作用。在由其配体 galectin-9 激活后,TIM3 会抑制效应 T 细胞的活性,并引起外周耐受。TIM3 在 T 细胞在肿瘤中的损耗中起着关键作用。在黑色素瘤患者中,可检测到 TIM3 与 PD-1 共表达;这一共表达表明肿瘤中 CD8+T 细胞的大量损耗。在 NSCLC 患者中,仅 CD4+ 和 CD8+ 的 TILs 中的 TIM3 表达上调,外周血 T 细胞不出现这一变化。CD4+T 细胞中 TIM-3 的表达与淋巴结转移和肺癌晚期相关。某项临床前研究表明,在部分实性肿瘤的治疗中,联合抑制 TIM3 和 PD-1 的效果优于单独抑制疗法。2.5 LAG3淋巴细胞激活基因 3(LAG3) 为激活的 T 细胞、Tregs、树突状 T 细胞和 NK 细胞上表达的协同抑制受体。LAG3 何为 CD4 相关蛋白,与 II 型主要组织兼容性复合物(MHC)介乎额,抑制 T 细胞增殖,从而导致肿瘤侵犯。在二氧化硅介导的动物模型肺部炎症可观察到 LAG3 基因表达上调。LAG3 单克隆抗体治疗晚期实体肿瘤的 BMS-986016 的 I 期临床研究正在进行中。2.6 KIRKIR 作为 NK 细胞家族的调节物,近期成为了多种肿瘤免疫治疗的新靶点。KIR 对 NK 细胞效应器功能起负性调节作用。抑制 KIR 会引起 NK 细胞的抗肿瘤活性。Lirilumab 为与 KIR2DL1-2 和 3 受体结合的抗体,可引起 NK 细胞介导的细胞杀伤。NSCLC 患者 KIR2DL1 共表达的增多已见报道,这一现象会降低 NK 细胞的功能。两个针对 Lirilumab 联合 ipilimumab 和 nivolumab 治疗 NSCLC 的 I 期临床研究正在研究当中。2.7BTLA 和 A2AR协同抑制受体 B 和 T 淋巴细胞弱化子(BTLA)在自体免疫中的作用和其配体与淋巴瘤生成相关的疱疹病毒进入介质(HVEM)已被研究。A2A 腺苷受体(A2AR)为 G 蛋白耦联受体,可与腺苷结合,对 MAPK 激酶通路有调节作用。目前尚无这些分子在肺癌中的研究。3. 协同刺激干预3.1 OX40OX-40(CD134,TNFRSF4 肿瘤坏死因子受体超家族,成员 4)为炎症部位激活的 T 细胞中出现的协同刺激分子,可调节抗原特异性 T 细胞增殖,存活和细胞因子 IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ生成。OX40 的免疫活性信号通路使得其成为了新型的免疫治疗靶点。临床前研究表明,OX40 拮抗剂在治疗黑色素瘤、神经胶质瘤、乳腺癌、结肠癌、肉瘤、肾癌和前列腺癌中具有抗肿瘤活性。在 I 期临床研究中,实体瘤患者采用三种不同剂量的同一种鼠类抗人 OX40 抗体进行一轮治疗。发现毒性尚可忍受,包括乏力、发热 / 寒战、一过性淋巴细胞减少、和轻度皮疹。31 例患者中的 12 例出现肿瘤缩小,体液免疫和细胞免疫都得到了增强。可检测到高水平的人抗小鼠抗体,因此,人 OX40 拮抗剂的研发变得很有必要。对乳腺癌和前列腺癌患者采用 OX40 拮抗剂联合放疗的治疗方法的研究正在进行中。3.2 CD137CD137(4-1BB)是肿瘤坏死因子(TNF)受体超家族中的诱导型 T 细胞表面分子。与其受体 CD137L 相结合,协同刺激 CD4 和 CD8 细胞。Treg、激活的 NK 细胞均表达 CD137。Urelumab(BMS663513)为 CD137 的拮抗剂,已经用于 I/II 期临床试验,均发现尽管具有严重的肝毒性,但仍具有抗肿瘤活性。尽管如此,应用 Urelumab 治疗 NSCLC 的试验已被终止。3.3 GITR糖皮质激素样诱导的 TNF 受体(GITR)为 TNF 受体超家族的一员。GITR 作为 CD4+ 和 CD8+ 幼稚 T 细胞的协同刺激分子,会引起 T 细胞增殖和提升效应器的功能。GITR 可见于 Treg、效应 T 细胞、B 细胞、NK 细胞和激活的树突状细胞。TRX518,单克隆抗体 GITR 拮抗剂,目前正处于 I 期临床研究中。3.4 CD40,CD28,CD27 和 ICOSCD40A 是肿瘤坏死因子超家族的医院,参与细胞分化,存活和凋亡。临床前期研究结果表明,抗 CD40 抗体可能能够抑制肿瘤生长和转移。CD27 是另一种 T 细胞的刺激性受体,同样起着拮抗作用,目前正处于 I 期临床研究中。诱导型 T 细胞协同刺激因子(ICOS)为与 CD28 相关的 T 细胞协同刺激因子。TGN1412,为 CD28 的抗体,因其毒性过强,所有该类药物的研究均被终止。4. 联合治疗联合治疗的目的在于同时瞄准多种肿瘤发生通路进行抗肿瘤治疗。包括联用不同作用机制和不同毒理特性的细胞毒性化疗药物来杀死肿瘤细胞。NSCLC 的一线治疗药物为铂类。随着随着分子靶向治疗 NSCLC 的出现,联合用药走进了人们的视野。某些靶向治疗和化疗联用联合用药能使患者获益,某些联合用药却会对患者带来巨大伤害。某些单药被认为有治疗效果,但联合起来使用却并不能改善患者的生存率,这些现象仍有待进一步的研究进行明确。CTL4 抑制剂与化疗药物联用的 III 期临床研究的关注重点为 ipilimumab 在和紫杉醇以及卡铂联用治疗鳞癌 NSCLC 中的作用。Nivolumab 和 Ipilimumab 与 KIR 抑制剂联用,nivolumab 与多种化疗药物和靶向治疗药物联用均已在前文描述。不同免疫抑制剂的联用同样引起了大家的兴趣,并且已经处于测试阶段。在采用自体肿瘤细胞合成的分泌 GM-CSF 进行疫苗接种后 CTLA4 被阻断,表明治疗晚期黑色素瘤的抗肿瘤免疫治疗可不伴有明显的毒性。在临床前的模型中,采用 PD1 和 CTLA4 抗体进行多种免疫检查点阻断,能使 T 细胞的反应性增强,减少 T 细胞失能。抗肿瘤治疗中,免疫治疗的时机仍有待研究。在一项 II 期临床研究中延迟应用 ipilimumab 较早期应用疗效更佳,但原因尚不明确。5. 预测生物标记物预测性的生物标记物是很有必要的,因为在某些特定人群中,免疫调节物会引起双向调节。许多 CTLA4 的生物标记物都已在临床应用。淋巴细胞绝对计数的升高被认为与临床疗效相关。有研究表明 ipilimumab 疗效和 CD4+T 细胞表达高水平 ICOS 呈正相关。Ipilimumab 治疗后 HLA-DR 在 CD4T 细胞中表达增多。肿瘤浸润淋巴细胞与 ipilimumab 疗效相关, Forkhead box P3(FOXP3)- 阳性和 indoleamine2,3-dioxygenase 阳性患者则对 CTLA4 阻断疗法反应良好。PD-L1 在不同肿瘤微环境中的表达存在差异,并且不会在某一时间点停止表达。PD-L1 的表达与肿瘤微环境中 IFN-γ的出现相关,这一点可以解释为何 PD-L1 的表达不能作为 nivolumab 疗效的预测生物标记物。在肿瘤治疗领域,预测性生物标记物的研究仍处于起步阶段。6. 肿瘤对免疫制剂反应的评估现在被广泛接受的用于评估抗肿瘤治疗疗效的方法为 RECIST 标准。但是,依据 RECIST,肿瘤体积增大 30% 或更多,即使是在治疗早期,都被认为是疾病进展。但免疫治疗的治疗反应在 RECIST 所定义的疾病进展后才得以显现。尽管肿瘤进展明显,患者仍能从免疫治疗中获得临床疗效,持续的 SD 则表明疗效的维持。基于上述说法,免疫相关的应答标准应运而生。免疫相关无进展生存(irPFS)能够说明尽管肿瘤显著增大,但疗效依然得以维持。这一称之为“假性进展”的现象可能是由于癌周的淋巴细胞浸润或迟发的免疫应答所致。7. 结论对免疫系统中肿瘤监控的认识增加有助于新的免疫制剂的研发。尤其是目前广泛认为肿瘤能够通过使协同抑制或检查点信号分子失调而侵入免疫系统。早期的对实体瘤,如 NSCLC,中的 CTLA4,PD-1 和 PD-L1 抑制物等免疫检查点调节物的研究前景光明,会为 NSCLC 的治疗带来新的曙光。未来的挑战包括不同免疫治疗药物间的联合应用,或免疫治疗药物与细胞毒性化疗药物的联合应用,分子靶向治疗和放疗的联合应用,以及其在疾病早期的应用疗效和预测性生物标记物的发现。
甲状腺癌内分泌治疗 对于甲状腺癌术后病人,甲状腺激素同时起到替代和反馈抑制治疗的目的。所有分化良好的甲状腺癌手术治疗患者都必须接受甲状腺激素治疗。现已明确甲状腺乳头状癌瘤细胞含有丰富的TSH受体,TSH通过作用于这些受体促进细胞的增生和转移。应用甲状腺激素可达到抑制TSH的分泌。从而使甲状腺癌的复发率和转移率降到最低。优甲乐因其比较明确的成分和疗效及较少的不良反应现已成为首选的甲状腺制剂。国内的甲状腺专家现达成共识:乳头状癌患者术后口服优甲乐的剂量为2ug/kg,具体剂量还根据血检甲状腺功能、心电图等情况调整,一般推荐,TSH应维持在0.1~O.5 mU/L,对大多数能耐受的患者,TSH血浓度可维持在O.1 mU/L以下能达到理想的治疗效果。对于癌肿复发可能性的患者,TSH浓度如能维持在O.01 mU/L以下最好。对于老年患者,TSH不宜控制太低。