栏目名称:专家论坛作者:周泽平,杨仁池国际输血及血液学杂志 2010 年33卷02期 100-102页虽然笔者几年前曾撰文探讨关于特发性血小板减少性紫癜(ITP)的诊治,但随着ITP临床和基础研究的进展,目前对ITP的发病机制有了更为深入的认识,由此也出现了一些新的治疗干预措施。以欧美专家为主的ITP国际工作组在对ITP的诊断和治疗方面近期的研究进展进行分析的基础上达成了一些共识。本文将结合这些共识以及我们对于ITP的研究和认识,与国内同道探讨如何进行ITP的规范化诊治。1 ITP的诊断虽然迄今为止ITP的诊断仍然是一种除外性的,但国内外学者都在试图寻找有关ITP诊断的特异性指标。血小板相关免疫球蛋白(PAIg)检测因特异性差,目前国际上已不推荐使用。改良直接单克隆抗体俘获血小板抗原技术(MAIPA)目前在国内部分单位开始临床应用,具有较高的特异性,但是偏低的敏感性仍是亟待解决的问题[5]。目前我们正在通过多中心的合作研究,进一步评价ITP患者各项临床检测指标的诊断效能。关于ITP的分期,新的分类方法将ITP患者分为新诊断的ITP(病程3个月以内);持续性ITP(病程3~12个月)和慢性ITP(病程≥12个月)。根据病程的进一步细分有助于更早地确认出免疫功能相对正常的所谓“急性”ITP患者,避免过度治疗。同时,将慢性ITP的病程由过去的6个月延长至12个月,可以使部分患者避免脾切除。虽然最新的共识提倡在ITP患者中进行幽门螺杆菌的筛查,但需要注意免疫球蛋白治疗后可能出现假阳性结果。一般推荐用于有相应症状或者幽门螺杆菌高发区域的患者。与欧美学者报道的结果不同,日本学者报道的结果显示幽门螺杆菌感染患者行幽门螺杆菌根除治疗后患者可能获得血小板的治疗反应。对于同样幽门螺杆菌感染高发的中国,其临床意义仍有待于进一步明确。另外,还应该常规筛查HIV和肝炎病毒,因为对于HIV或肝炎病毒相关的血小板减少症患者,控制相关病毒感染有可能使患者获得完全反应。我们的初步研究显示对于肝炎病毒相关性血小板减少症患者而言,在全面评估病情及风险的情况下应用干扰素治疗是一个较好的选择。2 ITP的治疗在以往的研究中,血小板计数是ITP疗效判断的唯一指标,但是近年的研究显示患者血小板减少的程度和出血风险并非绝对一致。部分患者虽然血小板计数极低,但是没有严重的出血。我们对成人ITP患者进行的生活质量调查显示ITP患者存在生活质量的下降,因此,应该将患者的生活质量纳入到患者病情及疗效的综合评价之中。在决定合适的治疗时机和治疗方案时应该考虑到患者的年龄、生活方式、治疗意愿及合并症等因素。尽管目前有一些随机对照临床试验的结果证实了一些新的治疗药物和方案的疗效,但是总的来说ITP的治疗应该个体化,根据不同的情况进行调整。虽然出血是ITP患者面临的主要风险,但是根据目前的报道显示出血和治疗后感染的致死率相等。患者血小板计数大于30×109/L。且没有由于血小板功能异常及其他出凝血异常及需要接受手术的ITP患者一般不需要接受治疗。我们近期通过调查问卷的方式对国内医生的ITP诊治策略进行了调查,发现部分医生对于ITP的治疗指征选择过于宽泛,造成ITP的过度治疗。2.1一线治疗(新诊断的ITP患者初始治疗)糖皮质激素治疗仍然是ITP患者初始治疗的首选药物,但随着治疗时间的延长,其治疗相关的副反应也会增加。因此在取得疗效后应该尽快将激素减量直至停用,特别在应用4周后没有治疗反应的患者。目前我国ITP患者接受糖皮质激素治疗的时间普遍偏长,这可能明显增加患者激素治疗相关的副反应。应该引起重视。泼尼松(每日1~2 mg/kg)一直是ITP患者的首选药物,最近的研究表明将地塞米松40 mg/d(共4 d)作为新诊断ITP患者的一线治疗,持续反应率达50%。但是还需要更多的随机对照研究证实是否地塞米松与泼尼松相比具有更好的反应率,更长的反应持续时间以及更小的毒性。此外,必须注意地塞米松不能长期服用。任何一种糖皮质激素的维持剂量和时间都不宜过长,最好在3个月之内停药。2.2 ITP患者的紧急治疗糖皮质激素联合静脉免疫球蛋白(IVIg)是出血无法控制时的首选紧急治疗方法,同时也可以输注血小板。此时还要注意停用所有可能影响血小板功能的药物,控制血压,减少月经量以及防止外伤等,此外还可联用抗纤溶药物。2.3二线治疗当一线治疗效果不理想时医生需要根据患者的不同情况进行个体化的治疗选择。主要的治疗目标是使患者血小板计数增加到能够维持正常止血的水平,而不必强调将血小板升至正常。目前常用的药物有长春生物碱、达那唑等,近几年开发的新药包括利妥昔单抗和TP0受体激动剂的有效性和安全性都较理想。2.3.1 利妥昔单抗标准剂量利妥昔单抗(375mg/kg,每周1次,连用4周)治疗约60%的有效率,完全反应率约40%。起效时间从1~2周到6~8周不等Da]。我们近期的小剂量利妥昔单抗(100 mg/周,连用4周)治疗慢性ITP的研究结果显示了相似的疗效,不良反应轻微。这一方案的疗效如能在更大样本研究中得到证实,其良好的疗效,更好的费用疗效比,轻微的不良反应发生率将更适用于我国患者。此外研究表明联合应用大剂量地塞米松作为初始治疗显示了较高的疗效。活动性肝炎(如乙肝及丙肝核心抗体阳性)是利妥昔单抗治疗的反指征。副反应常常为轻中度,感染发生率低,但长期治疗的安全性还有待评估。中重度不良反应常出现于重度免疫抑制及联合治疗的患者。2.3.2 TPO受体激动剂新近的研究表明,ITP的发病机制中除了免疫紊乱所致的血小板破坏增多,血小板的生成也减少。基于这些研究结果,刺激血小板生成成为ITP治疗的一种新的策略。目前FDA已经批准2种药物Romiplostim和Eltrombopag应用于ITP的治疗。临床试验结果显示这二种药物疗效较好。在二个平行、安慰剂对照的随机双盲III期临床试验中,包括了63例脾切除后的及62例未接受脾切除的患者。Romiplostim治疗组总的血小板反应率分别是79%和88%,而对照组的疗效为0到14%。相似的结果也见于Eltrombopag治疗慢性复发或者难治性的ITP患者。Eltrombopag治疗组反应率59%,安慰剂对照组为16%。在二组Romiplostim的研究中,87%的接受Romiplostim治疗的ITP患者停止或减少了原有治疗干预措施。在持续给药的情况下,疗效可持续至4年,同时可减少或停用糖皮质激素的治疗。这个重要发现,有助于那些接受长期免疫抑制治疗的患者。TPO受体激动剂治疗不良反应大多数为轻度。Romiplostim治疗组中271例患者中10例出现网硬蛋白增加。长期影响有待于进一步证实。Eltrombopag治疗组13%出现肝功能异常。由于本类药物作用机制特点,TPO受体激动剂需要给予长期维持治疗,停药后大多数患者将回到低血小板计数水平。目前国内尚没有这二种药物上市。但国产基因重组TPO的Ⅲ期临床试验结果表明其疗效与上述二种药物类似。2.3.3脾切除术 因为部分ITP患者可能在6~12个月期间甚至数年后自发缓解,脾切除应该至少延迟到病程6个月以后,而且需要结合患者的意愿及合并症的考虑。我们的回顾性分析结果表明,无论是成人抑或儿童ITP患者,脾切除术的有效率都在60%~80%。脾切除的并发症包括出血、感染、栓塞、住院时间延长或者需要其他的干预措施。最近的系统综述中,开放式手术的并发症发生率为12.9%(死亡率1.0%),而腹腔镜脾切除发生率为9.6%(死亡率0.2%)。我们及其他研究的结果显示目前尚没有广泛接受的预测脾切除疗效的指标。放射性标记自体血小板可能是最有效的预测指标,但是目前还不能在临床上广泛应用。此外脾切除后感染的预防也值得关注。2.4对一线及二线治疗无效患者的治疗约有20%的患者行脾切除后或一、二线药物治疗后无效。另有约10%~20%的脾切除有效者最终复发。这些患者中也许部分能够耐受严重的血小板减少而保持相对正常的生活质量,但是部分患者可能出现严重或致死性出血。对这部分患者的治疗选择有限,也是目前ITP临床和基础研究的重点。需要仔细地权衡治疗的益处和治疗相关的风险,重新全面评估患者血小板减少的病因。可供选择的治疗方法包括联合化疗、Campath-1H、造血干细胞移植及新近出现的TPo受体激动剂等[1引。联合化疗包括联合环磷酰胺、泼尼松、长春新碱、硫唑嘌呤(或依托泊甙)等。总的耐受性较好,有效率68%,完全反应42%。我们中心的回顾性结果显示约有67.9%的难治性ITP患者应用低剂量联合化疗最终达到完全反应或部分反应,Campath一1 H是难治性ITP患者的治疗选择之一,但是该药可能造成危及生命的免疫抑制,通常需要给予长时间的抗真菌,抗细菌及抗病毒Ⅲ]。TPO受体激动剂Romiplostim和Ehrombopag的总有效率约79%。其他未经证实疗效的方法包括:秋水仙碱、干扰素、蛋白A吸附柱、血浆置换、维生素C、重组凝血因子Ⅶa等。3 总结ITP的临床表现呈高度异质性,其发病机制涉及到多因素和多步骤,目前还不可能提出一种普适性的治疗方案。我们应该仔细权衡利弊,既不要因为过于谨慎而对患者进行过度治疗,也不能因为我们的疏忽危及患者的生命。我们在临床实践中应该遵循如下原则:①治疗方案个体化;②从严掌握治疗指征;③以止血为主要目的。笔者认为加强临床协作,前瞻性多中心随机临床试验将有助于进一步提高我国ITP临床研究的水平,改善ITP患者的治疗及预后。4参考文献:略
图图爸问了我一个问题“周医生好,咨询个问题,家长说,医生说药物改变不了ITP的病程,也就是说吃不吃药都会好,这个是个伪命题吧,我们知道,这个病最终康复需要患者的免疫力恢复正常,身体对血小板的抗体消失,那么激素类干扰身体抗体消灭血小板,血小板吃激素时正常,说明骨髓产巨核也处于正常状态,这个不是有治疗作用吗?包括二线药物,美罗华T细胞B细胞全杀,让身体重新组建新的免疫,这个是不是也是治疗作用?现在很多家长纠结,医生说,病程不受药物影响,对初发病医生使用激素丙球不理解,希望能解答一下”我觉得这是一个有共性的问题,那我现在集中回复一下这个大家同样关心的问题,希望对大家有所帮助:“药物改变不了ITP的病程,也就是说吃不吃药都会好”说的是不管你用什么治疗方法,会自愈的还是会自愈,不因为你没有治疗就不自愈了。不会自愈的也一样,不管你用什么治疗,还是不会自愈。这个说的是大多数药物在大多数情况下是如此。医学上的事情没有绝对。这就引申出来一系列新的问题:ITP的发病机制是什么?为什么有的能够自愈,而有的不能?为什么要治疗ITP?治疗的目的是什么?我们平时使用的药物到底有什么作用?1、ITP的发病机制和诱因上在成人和儿童存在一定的区别,在儿童,大多是因为存在感染,激活免疫应答,因为血小板表面的抗原和被免疫系统作为攻击目标的感染源存在某种程度的相似性,血小板被误杀了,造成血小板的减少。也就是说儿童由于感染导致的血小板减少的过程中,免疫系统本身并没有太大的问题,只是在执行正常的免疫功能。但是对于成人ITP,大多没有感染的诱因,而是由于免疫系统内在的问题,造成免疫系统某一个或几个环节的异常,使免疫系统将攻击的枪口对准血小板,造成的血小板破坏增多和生成减少,最终引起血小板减少。2、那么ITP患者,尤其是成人ITP患者免疫系统的哪些环节有问题呢?在ITP的发病机制中,患者免疫系统的任何环节出现的问题最终都可能在ITP的发病中扮演一定的角色,包括T细胞(含调节性T细胞,Th17细胞,也可分为Th1,Th2细胞群,或Teff细胞等等非常多的亚群如Tc1,Tc2细胞)、B细胞、树突状细胞,各种各样的细胞因子等。不同的患者可能免疫系统异常的环节、程度、范围都存在差别,所以不同的患者自然病程也不一样。3、为什么有的能够自愈,而有的不能?如果是感染等外因导致的,那么感染因素消除后,免疫系统就不再继续攻击血小板个感染源,ITP就自愈了,这是最简单的情况。如果是因为免疫系统的内在异常导致的,那么只能期待着免疫系统能够自行恢复正常,ITP才会自愈,这也是为什么很多ITP迁延不愈的原因。关于儿童和青少年患者就算是没有感染的诱因,因为免疫系统随着发育还在逐渐的完善之中,异常的免疫环节可能会慢慢的恢复正常,ITP也大多会自愈。4、为什么要治疗ITP?治疗的目的是什么?我们平时使用的药物到底有什么作用?有了前面的解答,大家新的问题就出来了,既然这样,为什么还要治疗呢?我们平时使用的药物到底有什么作用?我们治疗ITP的目的不是治愈ITP,治疗针对的是出血及出血相关的风险。只是为了减少患者危及生命的出血风险,仅此而已。有了这个治疗目的,我们的治疗选择就应该会简单很多。5、我们平时使用的药物到底有什么作用?我们平时应用的药物主要包括一线治疗的糖皮质激素,紧急治疗时的免疫球蛋白,二线治疗的脾切除,利妥昔单抗、血小板生成素、以及众多的免疫抑制药物甚至是细胞毒药物,包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢素、霉酚酸酯、达那唑等等等等。其中糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、霉酚酸酯主要是非特异性的免疫抑制,达那唑作为弱化的雄性激素也有免疫调节的作用、环孢素相对特异的抑制T细胞作用。美罗华(利妥昔单抗)是特异性的去除体内的CD20阳性的B淋巴细胞,并具有一定的调节T淋巴细胞的用,但不会去除T淋巴细胞。脾切除是去除血小板被破坏的场所。这就是我们平时治疗的措施的大概的机制。6、如何选择合适的治疗措施和药物?基于我们的治疗目的是处理出血,所以对于没有出血的患者,或者没有大出血风险的患者,应该观察而不治疗。治疗措施的选择是基于药物的疗效和副作用之间的平衡,掌握得好就是好的治疗,掌握不好,就会影响疗效,使患者承受较大的治疗副反应。7、最后再来回答你的具体问题:“这个病最终康复需要患者的免疫力恢复正常,身体对血小板的抗体消失,那么激素类干扰身体抗体消灭血小板,血小板吃激素时正常,说明骨髓产巨核也处于正常状态,这个不是有治疗作用吗?包括二线药物,美罗华T细胞B细胞全杀,让身体重新组建新的免疫,这个是不是也是治疗作用?现在很多家长纠结,医生说,病程不受药物影响,对初发病医生使用激素丙球不理解,希望能解答一下”激素作为非特异的免疫抑制剂,能够减少抗体产生,或者减少T淋巴细胞对血小板的直接破坏,从而发挥治疗作用,但是免疫系统的异常并没有消除,因此停用后大多在此复发。所以长疗程的使用激素弊大于利。关于巨核细胞产生血小板是否存在异常,已有研究证实ITP患者的巨核细胞由于同样受到免疫系统的攻击,影响了巨核细胞产生血小板的能力,因此ITP患者在血小板被大量破坏的同时还存在着生成减少的问题,这就说明促进血小板生成的药物可以用来治疗ITP,主要是用来提高血小板的生成来提高血小板数量,而不是消除免疫系统的异常,其疗效在临床上也得到了证实。停用后也大多会恢复到原来的血小板水平。关于美罗华治疗ITP的问题,当使用美罗华去除体内的B淋巴细胞后,随着美罗华慢慢在体内被消除,新的B淋巴细胞会重新生长出来,新生的B淋巴细胞还可能和原来的一样,有问题,那就复发了,如果新生的B淋巴细胞是正常的,而且患者的免疫系统没有其他的问题,那就痊愈了。如前所述,很多ITP的免疫异常环节不一样,所以疗效也不一样。关于丙球的作用,除了我们平常所致的封闭抗体,还有很多的免疫调节作用,这里就不一一赘述,治疗的目的也是出血,不是治愈。本文系周泽平医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。