中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组性早熟是儿科常见的发育异常,为规范中枢性(真性)性早熟的诊断和治疗,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组对此进行了专题讨论,提出以下建议供参考。一、定义性早熟是指女孩在8岁前,男孩在9岁前呈现第二性征(见附)。中枢性性早熟(CPP)是指由于下丘脑提前分泌促性腺激素释放激素(GnRH),激活了性腺轴,使垂体分泌促性腺激素以致性腺发育,从而导致的内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP重要特征是以上过程呈进行性直至生殖系统成熟。CPP又称为GnRH依赖性性早熟。二、病因中枢性性早熟病因分两大类:(1)中枢神经系统器质性病变。(2)未能发现器质性病变的特发性CPP(ICPP)。女孩以ICPP为多,占CP的90以上;而男孩则相反,80%以上是器质性的。三、诊断CPP的诊断应首先确定是否为GnRH依赖性性早熟,然后进行病因的鉴别诊断。(一)诊断依据1.第二性征提前出现:女孩8岁前,男孩9岁前。2.促性腺激素释放激素(GnR)激发试验:促黄体生成素(LH)激发峰值,女孩>12IU/L,男孩>25IU/L,LH峰值/FSH峰值>016~110。GnRH激发试验方法:GnRH100μg/m2或215~310μg/kg静脉注射,于0min、30min、60min和90min分别采集血样,测血清FSH和LH浓度。3.性腺增大:女孩在B超下见卵巢容积>1ml,并可见多个直径>4mm的卵泡;男孩则睾丸容积>4ml,并随病程延长进行性增大。4.线性生长加速。5.骨龄超越年龄1年或1年以上。6.血清性激素水平升高至青春期水平。以上诊断依据中1、2、3条是最重要而且是必具的。但是,如就诊时病程很短,则GnRH激发值有时可不达到以上诊断值,卵巢大小亦然。对此类病例应进行随访,必要时在数月后复查以上检测。女孩的青春期线性生长加速一般在乳房发育半年左右发生,但也有迟者,甚至有5%左右在初潮前1年或初潮当年始呈现男孩生长加速在变声前1年。骨龄超前不是诊断的特异性指征,病程短和发育进展慢的患儿可能骨龄超前不明显,而外周性性早熟同样亦有可能呈现骨龄超前;性激素的升高亦然,它不能分辨中枢和外周性性早熟。因此,诊断CPP时应综合各项资料考虑。(二)病因诊断对所有确诊CPP的男孩和6岁以下发病的女孩、或成熟过程迅猛、怀疑鞍区肿瘤者,须作MRI或CT检查以发现病灶。MRI对下丘脑和垂体器质病变的分辨度优于CT。(三)鉴别诊断GnRH激发试验基本上已能鉴别中枢性性早熟和外周性性早熟。但单纯性乳房早发育(现又称部分性中枢性性早熟,PICPP)者,经GnRH激发后FSH明显升高,LH升高不显(多数<5iu lh="">1。值得注意的是,PICPP会转化为CPP,而且无临床的先兆信号,故需密切随访,必要时重复发试验。四、药物治疗CPP治疗目的是以改善成年身高为核心,同时防止早熟和早初潮带来的心理问题。目前国际上对CPP治疗主要应用GnRH类似物(GnRHa)。国内目前可供应用的GnRHa缓释型制剂有醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)。CPP致成年矮身材缘于性激素使成熟加速,骨骺提前融合而过早停止生长。GnRHa能有效抑制LH分泌,使性腺暂停发育、性激素分泌回至青春前期状态,从而延缓骨龄增长和骨骺融合,延长生长年限,改善最终身高。(一)GnRHa应用指征为改善成年身高,建议应用指征为:(1)骨龄:女孩≤11.5岁,男孩≤12.5岁,骨龄大于年龄2岁或以上;(2)预测成年身高:女孩<150cm,男孩<160cm;(3)骨龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高的标准差积分(SDS)≤-2;(4)发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。2.慎用的指征:有以况时,GnRHa改善成年身高的疗效差,应酌情慎用:(1)开始治疗时骨龄:女孩>1115岁,男孩>1215岁;(2)已有阴毛呈现;(3)其靶身高低于同性别、同年龄正常身高参比均值减2个标准差(x-2s)。3.不宜应用的指征:有以下情况不宜应用GnRHa,因为治疗几乎不能改善成年身高;(1)骨龄:女≥1215岁,男孩≥1315岁;(2)女孩初潮或男孩遗精后1年。4.不需应用的指征:因性发育进程缓慢(骨龄进展不超越年龄进展)而对成年身高影响不大的CPP不需要治疗,但需定期复查身高和骨龄变化。(二)应用方法1.剂量:首剂80~100μg/kg,2周后加强1次,以后每4周1次,剂量60~80μg/kg,根据性腺轴功能抑制情况(包括性征、性激素水平和骨龄进展)而定,抑制差者可参照首剂量,最大量3175mg/次。为确切了解骨龄进展的情况,临床医师应自己对治疗前后的骨龄进行评定和对比,不只按放射科的报告。2.治疗监测:首剂3个月末复查GnRH激发试验,LH激发值在青春前期值示剂量合适,以后对女孩只需定期复查基础血清雌二醇(E2)浓度或阴道涂片(成熟指数),对男孩复查基础血清睾酮浓度以判断性腺轴功能抑制状况。治疗过程中每2~3个月测量身高以及检查副性征每半年复查骨龄,女孩同时复查子宫、卵巢B超。3.疗程:为改善成年身高,GnRHa的疗程至少需要2年。一般在骨龄12~1215岁时可停止治疗。年龄较小开始治疗者,在年龄已追赶上骨龄,且骨龄已达正常青春发动年龄时可停药,使其性腺轴功能重新发动。4.停药后监测:治疗结束后第一年内应每半年复查身高、体重和副性征。五、病因治疗对于非特发性CPP,应强调同时进行病因治疗(如鞍区肿瘤的手术治疗)。综上所述,性早熟是多病因的性发育异常,病因的鉴别诊断至关重要。确定GnRH依赖性性早熟后应排除中枢病变。特发性CPP可考虑首选GnRHa治疗,但应合理掌握应用指征,治疗中应监测、判断、把握生长/成熟的平衡,才能达到改善成年身高的目的。【附】 第二性征提前出现标志:女孩乳房开始发育(出现硬结),男孩睾丸容积增大超过4ml时,即标志着青春期的开始。青春期第二性征的变化,参照Tanner等制定的青春发育分期的5期标准。(杜敏联马华梅整理)(收稿日期:2002207215)(本文编辑:江澜)Rotor综合征一例欧阳颖彭茜母发光患儿,女,2.8岁,因腹痛、呕吐1d,以急性胃炎入院。入院检体:双侧巩膜轻度黄染,皮肤未见明显黄染。其母诉患儿近1年均有巩膜黄染,多次肝功查均正常,其母幼时亦有类似情形,几年后消失。入院查体:体温37.8℃,心率90次/min,呼吸28次/min,体重11kg。神清,精神可,呼吸平稳,巩膜轻度黄染,皮肤未见明显黄染,心肺未见异常,肝脾肋下未及,全腹无压痛和反跳痛。实验室检查:RBC4.57×1012/L,Hb131g/L,网织红细0.002,WBC19×109/L,中性粒细胞0.81,淋巴细胞0.145;尿常规:尿胆原(++)尿胆红素(++);便常规(-);肾功及电解质正常;肝功:总胆红素91.2μmol,直接胆红素42.9μmol/L,间接胆红素48.3μmol/L,ALT16IU/L,AST43IU/L,HAVIgM(-),HBsAg(-),HBeAg(-),HbcAb(-);腹部B超无异常99mTc2EHIDA胆道ECT检查:肝脏未显影。诊断:先天性非溶血性黄疸,结合胆红素增高Ⅱ型(Rotor综合征)。讨论:Rotor综合征是一种先天性遗传性疾病,有的患者可同时患G6PD缺陷或β地中海贫血。该病因对胆红素运转和排泄功能障碍,而表现非溶血性黄疸,可间歇出现,持续数月或数年。该病临床罕见,极易与其他黄疸性疾病混淆。诊断除详细的病史询问外,还应进行相关的实验室检查以排除溶血性黄疸和先天性未结合胆红素增高性黄疸。应通过胆道ECT检查或肝活检与先天性非溶血性黄疸结合胆红素增高Ⅰ型(Dubin2Johnson综合征)鉴别。Dubin2Johnson综征和Rotor综合征二者均呈良性、慢性病程。前者肝细胞有褐色素沉着,而后者组织学正常,肝活检可区别。胆道ECT造影时,Dubin2Johnson综合征患者肝脏显示清楚伴胆囊显像延迟,而Rotor综合征肝脏不显像或显像很淡[1]。本例患儿经胆道ECT造影而确诊。因此,凡遇原因不明的结合红素增高血症,又无严重肝细胞损害表现的患儿,应考虑到此病的可能。参考文献1FretzayasAM,GaroufiAI,MoutsourisCX,etel.CholescintigraphyinthediagnosisofRotorsyndrome,JnuclMed,1994,35:104821050.(收稿日期:2002207218)(本文编辑:江澜)372中华儿科杂志2003年4月第41卷第4期ChinJPediatr,April2003,Vol41,No.41994-2009ChinaAcademicJournalElectronicPublishingHouse.Allrightsreserved.http://www.cnki.net
中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组《中华儿科杂志》编辑委员会1985年,基因重组人生长激素(recombinant humangrowth hormone,rhGH)问世,为广大矮身材患儿的治疗带来希望。随后,rhGH在临床得到迅速应用,其治疗的有效性得到广泛验证,关于rhGH的治疗范围、治疗方案、疗效以及安全性的研究日益深入。为规范rhGH的应用及矮身材儿童的诊治,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组于1998年提出《对基因重组人生长激素在临床应用的建议》,2008年制定了《矮身材儿童诊治指南》。2。但目前临床上仍存在随意扩大rhGH应用范围、疾病诊断不规范、过度治疗等问题,从而给rhGH治疗带来诸多隐患。为进一步规范儿科rhGH的临床应用,中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组和《中华儿科杂志》编辑委员会参考美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品管理局(EMEA)、美国劳森一威尔金斯(Lawson—Wilkins)儿科内分泌学会、欧渺I,IJL科内分泌学会(ESPE)、生长激素研究学会(GHRS)、美国临床内分泌学会(AACE)等的相关rhGH诊疗共识,经学组部分专家及讨论及审定,制定了本rhGH临床规范应用的建议。基因重组人生长激素治疗的适应证目前可用rhGH治疗的导致身材矮小的疾病:生长激素缺乏症(growth hormone deficiency,GHD)、慢性。肾功能不全肾移植前(chronic renal insufficiency pretransplantation)、Turner综合征(Turner syndrome)、Prader—Willi综合征(Prader—Willisyndrome)、小于胎龄儿(small for gestational age)、特发性矮身材(idiopathic short stature,ISS)、短肠综合征、SHOX基因缺失、Noonan综合征(Noonan syndrome)等口。国内儿科常见的可用rhGH治疗的内分泌遗传病主要为:一、生长激素缺乏症GHD是第一个被美国FDA批准可用rhGH治疗的疾病。因GHD的诊断缺乏金标准,在诊断过程中,应综合分析患儿生长发育指标及生化检测结果。GHD诊断依据旧1:①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童身高的第3百分位数[减1.88个标准差(一1.88 S)]或减2个标准差(一2 S)以下;②年生长速率<7 cm/年(3岁以下);<5 cm/年(3岁一青春期前);<6 cm/年(青春期);③匀称性矮小、面容幼稚;④智力发育正常;⑤骨龄落后于实际年龄;⑥两项GH药物激发试验GH峰值均<10g/l;⑦血清胰岛素样生长因子1(igfl)水平低于正常。gh药物激发试验是目前临床诊断ghd的重要依据。虽然因任何一种激发试验都有15%的假阳性率,必须在两项药物(作用机制不同的2种药物)激发试验结果都不正常时方能诊断GHD,但该试验仍有一定局限性,难以作为GHD诊断的金标准。如:GH激发试验不能反映生理状态下的GH分泌情况;该试验重复性及准确性欠佳、影响因素多,激发药物、GH检测方法、性发育状态等均可影响GH激发试验的结果;而且GH激发试验中GH峰值的诊断阈值是人为设定的,峰值受年龄、性别、青春期发育以及激发药物等因素的影响。正常儿童和GHD儿童,特别是和部分性GHD患儿之间GH峰值存在重叠现象。GH—IGFI轴功能异常的患儿也可出现GH激发试验GH峰值>10灿g/L。单纯根据GH激发试验结果诊断GHD,易造成误诊或漏诊。血清IGFl因无明显脉冲式分泌和昼夜节律,相对稳定,能较好地反映内源性GH分泌状态,因此一度被认为是GHD的筛查指标。但IGFl受性别、年龄、青春期、营养状态及遗传因素的影响,各实验室宜建立自己相应的正常参考值。IGFl水平降低,可考虑GHD可能,但IGFl水平正常也不能完全除外GHD。IGFBP3水平降低对3岁以下的GHD儿童诊断有帮助,但对3岁以上矮身材儿童无诊断意义。GHD诊断的过程中,还需评价下丘脑一垂体一其他内分泌轴功能。脑外伤和动脉瘤性蛛网膜下腔出血可导致暂时性生长激素缺乏,应12个月以后行生长激素分泌状态检测。对已确诊GHD的患儿,均需行垂体MRI,明确是否器质性GHD。二、特发性矮身材ISS是指身高低于同性别、同年龄、正常儿童平均身高的2个标准差(一2 s);排除了GHD、小于胎龄儿、系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理情感障碍等导致的矮身材。其实质是一组目前病因未明的导致身材矮小疾病的总称。60%~80%身高低于一2 s的矮身材儿童符合ISS的定义,且该定义包括体质性青春期发育迟缓、家族性矮身材等。因此,ISS是排他性诊断,在诊断过程中务必根据患者的病史、家族史、临床表现、体格检查、相关实验室检查等排除其他导致身材矮小的原因。目前诊断ISS的患者可能存在GH分泌量减少、SHOX基因缺陷、GH启动子功能障碍、GH分子异常、GH信号途径遗传缺陷等。随着基因分析技术的临床广泛应用,在ISS患儿中可能会发现更多GH.IGFl轴相关基因异常。ISS的治疗标准以生长学指标为主,目前尚无任何生化指标可以决定是否启动ISS治疗。ISS治疗的身高指征因不同国影地区和临床参数而不同。美国等规定ISS的治疗标准:身高低于同性别、同年龄、正常健康人群平均身高一2.25s(<1.2百分位);生长激素研究学会、Lawson Wilkins儿科内分泌学会、欧洲内分泌学会推荐的标准为低于平均身高的一2一一3 SDS,建议开始治疗年龄为5岁一青春期早期;国外大部分资料中ISS患者rhGH治疗的年龄在3—4岁以卜[5I。国内推荐用rhGH治疗的ISS患儿,应满足下列条件:①身高落后于同年龄、同性别正常健康儿童平均身高一2 s;②出生时身长、体重处于同胎龄儿的正常范围;③排除了系统性疾病、其他内分泌疾病、营养性疾病、染色体异常、骨骼发育不良、心理睛感障碍等其他导致身材矮小的原因;④GH药物激发试验GH峰值≥10雌/L;⑤起始治疗的年龄为5岁。三、小于胎龄儿目前,国内外缺乏统一的小于胎龄儿的诊断标准。不同国家或地区的诊断标准有所不同。大多认为小于胎龄儿是指出生体重和(或)身长低于同胎龄正常参考值第10百分位的新生儿;或指出生体重低于同胎龄正常参考值一2个标准差或第3百分位的新生儿。国内普遍采用前者作为小于胎龄儿的诊断指标。FDA于2001年批准rhGH用于小于胎龄儿的治疗,但并非所有出生时诊断小于胎龄儿的患儿均需应用rhGH治疗。大多数小于胎龄儿在出生6~12个月实现追赶生长。2~3岁时,90%的小于胎龄儿实现追赶生长。但早产小于胎龄儿可能要经4年或4年以上身高才能达到正常范围。实现追赶生长包括两层含义:①身长和体重超过同年龄、同性别正常儿童的一2 s;②生长速率超过同年龄、同胎龄儿童的均值。反之,则称为追赶生长失败。关于小于胎龄儿患儿起始治疗的年龄,国内外专家并未取得一致意见。美国FDA推荐2岁小于胎龄儿未实现追赶生长者即可开始rhGH治疗。欧洲EMEA推荐4岁以上身高SDS<一2.5;生长速度低于同年龄均值;身高sds低于遗传靶身高sds的1sd可用rhgh治疗。国际儿科内分泌学会和gh研究学会推荐2—4岁小于胎龄儿无追赶生长,身高sds<一2.5可考虑开始rhgh治疗;对于4岁以上未实现追赶生长,身高sds为一2~一2.5的小于胎龄儿是否应用rhgh治疗尚未有统一共识,但大部分专家认为身高<一2.0 i="">4岁身高仍低于同年龄、同性别正常儿童平均身高一2 s。小于胎龄儿rhGH治疗前是否需要评价GH分泌状态尚存在争议。小于胎龄儿GH—IGFI轴功能表现不一,典型GHD较为少见,部分患儿可出现24 h GH分泌率降低,IGFl及IGFBP3的水平较正常儿童及适于胎龄的矮身材儿童低。若小于胎龄儿生长速率持续下降,出现GH缺乏或垂体功能低下的表现时,则应评价GH—IGFl轴功能,必要时进行其他垂体内分泌轴功能评价旧o。流行病学资料表明,小于胎龄儿成年后发生心血管疾病、代谢综合征、卒中等疾病的风险增加。rhGH治疗前,根据患儿的情况可考虑进行糖代谢功能检测,以排除合并糖代谢异常等。四、Turner综合征Turner综合征是临床常见的性染色体异常疾病,患病率为1/2000—1/2500活产女婴。患儿出生时即有身长/体重落后,2~3岁后生长显著缓慢,正常青春期年龄后生长落后更为明显。1.5岁时,50%的Turner综合征身高小于第5百分位数;3.5岁时,75%的Turner综合征身高小于第5百分位数;嵌合型的Turner综合征生长落后表现不一,但2岁时,仍有50%身高小于第5百分位数。成人Turner综合征的身高较正常人均值矮20 em左右,未经治疗的典型Turner综合征患儿最终成人身高约135—140 cm。典型Turner综合征的诊断依据为:①生长发育落后;②性腺发育不全;③具有特殊的躯体特征,如:后发际低,面部多痣,颈蹼,肘外翻,乳距宽,盾形胸,第4、5掌骨短等;④染色体核型分析提示x染色体完全缺失或结构异常。因生长落后可为Turner综合征患儿青春期前惟一的临床表现,故青春期前生长落后的女孩应常规行染色体核型分析,以排除Turner综合征。Turner综合征患儿生长落后的机制不明,GH—IGFl轴功能表现不一,患儿的GH激发试验结果可以正常,也可出现GH部分缺乏,因此GH激发试验不需常规进行,但对于生长速率明显偏离Turner生长曲线的患儿,仍应注意下丘脑一垂体轴的功能检查。具有一定骨骼特征的Turner综合征患儿中SHOX基因缺陷相对常见,必要时可行SHOX基因分析。一般认为在Turner综合征患儿的身高位于正常女性生长曲线的第5百分位数以下时,即应开始GH治疗,可早至2岁时开始叫J。Turner综合征患儿染色体核型复杂多样,可表现为x单体、嵌合型、x染色体短臂或长臂缺失、x染色体长臂或短臂等臂、环状x染色体、标记染色体等。若临床高度疑诊Turner综合征,但外周血染色体核型分析未发现异常,则有必要进行皮肤成纤维细胞培养以排除嵌体。近年通过分子遗传学研究发现,部分Turner综合征患儿体内可含有Y染色体或有来源于Y染色体的片段,具有该核型的患儿发生性腺恶性肿瘤的危险性增加30%,且发病风险随年龄的增长而明显增加,生后10年性腺肿瘤的患病率为3%,15年为20%,25年为75%,其中2/3为性腺母细胞瘤,10%为更恶性的内胚窦瘤或胚胎癌,明确诊断后应尽早行双侧性腺预防性切除。具有该种核型的患儿rhGH治疗应非常慎重。五、Prader—Willi综合征Prader—Willi综合征多由于15qll-13父源性缺失、母源性单亲二倍体或sNRPN、NDN、MAGEl2、MKRN3等印记基因异常所引起的一种综合征。临床主要表现为:婴儿期喂养困难、肌张力低下,幼儿期生长落后,肥胖,智力发育障碍,低促性腺激素性腺功能减退。2000年,FDA批准rhGH用于儿童Prader—Willi综合征的治疗。Prader—Willi综合征患儿生长落后的机制不明,部分患儿可出现GH缺乏,IGFl水平降低,24 h GH分泌减少等。rhGH治疗前是否行GH激发试验尚存在争议,但治疗前应检测血清IGFl水平,以有助于评价治疗的依从性和敏感性。关于Prader—Willi综合征的起治年龄目前尚未统一,但普遍认为在肥胖发生前(通常2岁左右)开始rhGH治疗是有益的。rhGH治疗对改善Prader.Willi综合征患儿的生长发育、体成分、脂肪利用等多方面有显著效果。但在rhGH治疗的同时,仍应强调饮食控制、生活方式干预等综合治疗。Prader—Willi综合征患儿易发生扁桃体肥大、腺样体肥大、上气道梗阻,重度肥胖患儿可能并发严重的呼吸功能障碍而致死。在rhGH治疗前,尤应注意检查口咽部、监测呼吸睡眠等相关检查ⅢJ。rhGH治疗并没有增加患儿胰岛素抵抗的危险性,但特别肥胖或体重快速增加的患儿,发展成糖尿病的危险性增加。严重肥胖、未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停、活动性肿瘤、活动性精神病禁用rhGHl91。六、Noonan综合征Noonan综合征是一种相对常见、多发先天畸形的综合征。国外患病率1/1000~1/2500活产婴,男女发病均等。主要临床表现为:生长落后、特殊的面部特征、骨骼畸形、先天性心脏病。80%Noonan综合征伴有先天性心脏病,以右心系统病变为主,如肺动脉狭窄、肥厚型心肌病等。患儿的染色体核型分析正常。目前已经报道的基因异常涉及胛PNl I、KRAS、NRAS、SOSl、RAFl、BRAF、SHOC2等。Noonan综合征患儿出生时,身长和体重正常。生后出现生长发育迟缓,青春期发育延迟,无青春期生长突增。Noonan综合征患儿GH—IGFl轴功能报道不一,37%~45%的患儿出现生长激素缺乏,也有患儿出现生长激素神经分泌功能障碍或生长激素分泌正常。IGFI水平通常较低,PTPNl 1突变的患儿水平更低。Noonan综合征生长落后机制不明,可能与SHP2负向调控GHR—JAK2一STAT 5信号通路有关,也有研究认为PTPN 11功能获得性突变可引起部分生长激素在受体后水平不敏感。有报道Noonan综合征患儿经rhGH治疗后出现心室肥大、肥厚型心肌病、心律失常等。因此,在rhGH治疗前及治疗过程中均应注意心脏彩超和一tY电图检查。七、其他此外,有临床资料显示中枢性性早熟、先天性肾上腺皮质增生症、先天性甲状腺功能减低症患儿经原发病治疗后,出现持续生长落后、预测成人身高明显受损(男孩<160 cm;女孩<150 sds="">1。长期治疗效果评价指标:成人身高SDS、成人身高SDS与rhGH开始治疗时身高SDS的差值、成人身高与预测身高的差值、成人身高与遗传靶身高的差值。五、基因重组人生长激素治疗过程中剂量的调整临床通常根据病种、体重、青春期状态选择初始治疗剂量。在治疗过程中,rhGH剂量调整的策略有:①根据体重一调节剂量;②根据治疗反应;③根据性发育状态;④根据生长预测模型(目前研究结果不同,尚未有统一的生长预测模型);⑤根据血清IGFl水平调整剂量H’“。IGFl水平是评价rhGH安全性和依从性的主要指标。研究显示IGFl水平与短期的身高增加有相关性,但血清IGFl是否可作为判定GH治疗反应的指标还未在长期研究中得到证实。在治疗过程中应维持IGFI水平在正常范围内。在依从性较好的情况下,若生长情况不理想,且IGFl水平较低,可在批准剂量范围内增加rhGH剂量;在最初治疗2年后,若血清IGFl水平高于正常范围,特别是持续高于2.5 SDS,可考虑减量或停药。同时也应注意,在治疗的最初6—12个月,依从性好,且治疗剂量合适的情况下,若生长速率未增加,血清IGFl水平未增加,通常提示继续rhGH治疗是无效的。需进一步评价诊断是否正确,应注意排除生长激素不敏感综合征或IGFl缺乏或其受体缺陷等,二者对外源性生长激素治疗均无反应嵋“。基因重组人生长激素治疗监测应用rhGH治疗的患儿应定期在儿科内分泌门诊监测治疗的有效性和安全性。主要监测内容为:生长发育指标、实验室检查指标、不良反应等∞…。具体监测指标见表2。此外,对GHD患儿还应注意监测肾上腺皮质功能,器质性生长激素缺乏症患儿应注意复查垂体磁共振。Prader—Willi综合征患儿还应注意监测腰围、皮褶厚度、血脂水平、肝脏B超等。在注重监测治疗效果的同时,整个治疗过程中还应特别强调安全性的监测。每次随访,均应注意检查是否有不良反应发生。rhGH治疗总体不良反应的发生率低于3%,目前报道rhGH治疗的相关不良反应有良性颅高压、糖代谢的影响、甲状腺功能低下、股骨头滑脱、脊柱侧弯、诱发肿瘤的可能性、色素痣、手脚变大等。注射局部红肿及皮疹并不常见,中耳炎、胰腺炎、男性乳腺发育等亦有少数报道怛。1.良性颅高压:良性颅高压通常发生在治疗的最初几个月,60%发生在开始治疗6个月左右,也有22%发生在治疗2年后。在器质性生长激素缺乏症、Turner综合征、慢性·429·肾功能不全患者中发生率较高。主要表现为:头痛、视力变差、恶心或呕吐等。表2 rhGH治疗过程中的监测指标及监测频率监测指标 监测频率生长发育指标身高、体重、性发育情况生长速率身高SDS实验室检查指标甲状腺功能血清IGFl、IGBP3空腹血糖、胰岛素肝肾功能、肾上腺皮质功能、HbAlc等骨龄垂体MRI安全性监测不良反应其他每3个月每3个月每6个月一1年每3个月若治疗过程中生长速率降低,及时复查每3~6个月每3个月若出现空腹血糖受损,及时行糖耐量试验每6~12个月或根据病情每12个月青春期,必要时可半年复查GHD首诊后未即刻用药或停药后再次用药的患儿,若间隔1年以上,需复查头颅MRI每3个月以及每次就诊根据患儿病情而定良性颅高压通常是可逆性的,停药或减少剂量后,症状会消失。症状重的必要时可采取降颅压措施,如给予小剂量的脱水剂或利尿剂等。2.甲状腺功能低下:rhGH治疗初数月内甚至治疗1年后,部分患儿可出现甲状腺功能低下。治疗前需全面评价甲状腺功能,排除中枢性甲低,甲状腺炎。若合并甲状腺功能低下,rhGH治疗前,需调整甲状腺功能至正常,再开始rhGH治疗。在治疗过程中注意监测,每3个月复查甲状腺功能,若出现游离三碘甲状腺原氨酸(F13)、游离甲状腺素(FT4)水平低于正常,考虑左旋甲状腺素治疗,并根据血清FT3、FF4、促甲状腺激素水平进行剂量调整。3.糖代谢异常:NCGS和KIGS的数据旧””1表明rhGH治疗并不增加1型糖尿病的患病率,但rhGH长期治疗可降低胰岛素敏感性,增加胰岛素抵抗。部分患者出现空腹血糖受损、糖耐量受损,但多为暂时可逆的,极少发展为糖尿病。绝大多数患儿在rhGH治疗中血糖维持在正常范围。遗传因素、糖尿病、高血脂等代谢性疾病家族史,是糖代谢异常的高危因素。特别是Turner综合征、Prader—Willi综合征、小于胎龄儿为发生2型糖尿病的高危人群,此类患儿接受rhGH治疗后发生2型糖尿病的风险远高于正常人群,应根据病情权衡利弊,在充分知情同意的前提下决定是否进行rhGH治疗,并在治疗过程中密切监测患儿糖代谢相关指标。所有患儿在rhGH治疗前均应筛查空腹血糖、胰岛素;对筛查异常者进行口服糖耐量试验,排除糖耐量异常和糖尿病;治疗起始阶段每3个月监测糖代谢指标(空腹血糖及胰岛素,必要时餐后2 h血糖及胰岛素、HbAlc等)。4.rhGH治疗和肿瘤(新发肿瘤、肿瘤复发、继发肿瘤):GH—IGF。为有丝分裂促进剂,除对正常组织有增殖效应外,还参与多种肿瘤的发生、发展过程,并影响肿瘤的生物学行为。流行病学研究发现,血清IGFl水平升高与乳腺癌、前列腺癌等相关。因此引起人们对rhGH与肿瘤相关性的担忧。目前来源于国外几大数据库(NCGS、KIGS、OZGROW)的治疗资料旧显示rhGH治疗不会增加无肿瘤患者新发恶性肿瘤(如白血病、中枢神经系统肿瘤或颅外恶性肿瘤等)的发生风险。对肿瘤已治愈者,目前的数据未能表明rhGH治疗会增加肿瘤的再发风险。rhGH治疗也不影响脑肿瘤、颅咽管瘤、白血病的复发。首次肿瘤为白血病和中枢神经系统肿瘤者,rhGH治疗发生继发肿瘤的风险增加。但随着随访时间的延长,因使用rhGH使继发肿瘤发生风险增加的程度越来越小,对此尚有必要进行继续监测。已有资料显示旧,rhGH治疗患者中,肿瘤薪发、复发和继发的发生率在器质性生长激素缺乏症(OGHD)较高,其次是慢性肾功能不全、Turner综合征。绝大多数肿瘤复发在最初2年内,所以不提倡颅部肿瘤在放疗后2年内进行rhGH治疗,且在给予rhGH治疗前以及治疗过程中应仔细监测肿瘤进展或复发迹象。为规避肿瘤的发生风险,在rhGH治疗前,所有患儿均应详细询问病史、规范诊治、完善各项检查。对患肿瘤并正接受治疗的患儿,禁用rhGH治疗。有肿瘤既往史的儿童,综合考虑肿瘤恶性程度、进展状态,慎用rhGH治疗。无肿瘤既往史儿童,应了解患儿是否有肿瘤家族史,尤其是有遗传倾向的肿瘤家族史如消化道肿瘤(结肠癌)。如必要可实验室检查肿瘤相关指标(如CEA、CA242、AFP、B.HCG等)。治疗前常规检查头颅MRI,首诊后未即刻用药的患者,或停药后再次用药的患者,如果问隔1年及以上,需复查头颅MRI。在治疗过程中严密随访,每3—6个月复查时,应注意视野、视力的改变,颅内压升高症状等。5.骨骼改变:股骨头滑脱、脊柱侧弯、手脚变大等。骨骼改变是由于生长过快所致,而非rhGH的直接不良反应。股骨头滑脱多在生长速度过快、肥胖、性腺功能低下、甲低、甲旁亢等患者中发生。来源于数据库的资料显示,在器质性GHD、Turner综合征应用rhGH治疗的患者中,股骨头滑脱发生率高于其他治疗患者。因此,治疗前对可疑患儿应进行骨盆x线检查;治疗期间不鼓励患儿进行剧烈运动,并严密随访患儿有无出现跛行、髋关节或膝关节疼痛等。特发性脊柱侧凸的发病机制不明,在Turner综合征以及Prader.Willi综合征患者中患病率高于一般人群。因此对此类患儿在治疗前及治疗过程中宜常规监测有无脊柱侧凸发生。若程度较轻,可及时与整形外科合作。手脚变大多见于Turner综合征、治疗剂量较大、治疗开始时间偏晚,已至青春发育期后期的儿童口2驯,未经治疗的Turner综合征患儿躯干、手、脚相对较大,肩及骨盆较宽。rhGH治疗过程中,随着身高的增长,手脚相应变大。可能是Turner综合征患儿自然病程的表现,也可能与应用大剂量的rhGH有关。6.色素痣:有研究报道应用rhGH治疗导致色素痣增加,但随后更多的研究认为rhGH治疗不会导致色素痣的增加,不会引起皮肤癌的发病风险增高ⅢJ。色素痣的发生与HMB-45有关。Turner综合征患者的色素痣与rhGH治疗疗程无关。7.病死率:近期两项关于病死率的研究结论不同"。”o。法国研究发现,接受rhGH治疗的儿童成年后病死率增加,特别是接受高剂量rhGH治疗与死亡率相关"“。骨肿瘤、循环系统疾病、蛛网膜下腔出血、脑出血相关的病死率增加,总体肿瘤相关的病死率未增加。欧洲国家的相关研究‘36。则显示出不同的结果,76%的死亡是意外死亡或自杀,未见因肿瘤或心血管疾病死亡的病例,rhGH治疗并不增加病死率。目前的研究不能证实儿童期rhGH治疗与成年后病死率增加有因果关系。但在治疗时应注意不要超剂量应用rhGH治疗,长期治疗的患儿还应注意监测血常规、凝血功能、心血管疾病等相关指标。Prader.Willi综合征患者应用rhGH治疗有出现死亡的报道,多见于极度肥胖的患者,死亡原因为呼吸系统问题以及意外等。但因缺乏Prader—Willi综合征的自然病死率报道,目前资料尚未证实与rhGH治疗有关。对于重度肥胖、不能控制的体重增加、胃食管反流,呼吸道保护作用差、存在呼吸系统问题,特别是上气道梗阻的Prader—Willi综合征患儿,应慎用rhGH治疗。8.其他:文献报道的其他不良反应,如肾上腺皮质功能不全、胰腺炎、男性乳腺发育等虽较少发生,但亦应引起警惕‘”-29]。基因重组人生长激素治疗停药指征一、生长激素缺乏症为改善身高,GHD患儿的rhGH疗程宜长,可持续至身高满意或骨骺融合。过渡期:30%一50%的GHD患儿成人后生长激素缺乏状态仍持续存在,发展为成人GHD。有rhGH治疗史的患者一般需停用rhGH 1~3个月再进行GH分泌功能评价,但儿童期有多垂体功能低下、GH合成遗传缺陷、严重器质性GHD可不必再进行GH功能评价,即可诊断。一旦成人GHD诊断确立,为改善脂代谢紊乱、骨代谢异常、心功能等,应继续rhGH治疗,但治疗剂量较小:男性0.6 U/d,女性0.9U/d,老年患者0.3 U/d旧“。二、特发性矮身材关于ISS治疗的停药指征目前有不同观点:①治疗达到近似成人身高后应停药,即生长速率<2>16岁,女孩骨龄>14岁。②治疗后身高达正常成人身高范围内(>一2 SDS)可终止治疗。③其他因素影响疗程,如家长满意度、经济原因等。6。。三、小于胎龄儿对rhGH治疗有效的患儿不主张在用药2~3年即停药,因可能出现生长减速而不能改善成年身高。6 J。小于胎龄儿患儿生长速率<2 cm/年,可考虑停药。四、Turner综合征Turner综合征患儿已获得满意身高或骨龄≥14岁、生长速率<2>一2.5 SDS男性体质性青春期发育迟缓患儿均有帮助。。Turner综合征如开始应用rhGH较晚(9~12岁以上),或者8岁以上开始治疗的患儿,但身高仍低于正常女性生长曲线的第5百分位数,氧雄龙和rhGH联合应用可更好地促进生长。8岁以下Turner综合征患儿禁用氧雄龙治疗。8。国内通常应用氧雄龙<0.05 mg/(kg·d)或司坦唑醇(stanozolol,康力龙)0.025~0.05 me,/(kg·d)可提高生长速率,不会导致骨龄加速。氧雄龙治疗的过程中,应注意潜在的不良反应,如阴蒂肥大、男性化、葡萄糖不耐受、远期肝毒性等。二、芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂通过抑制雌激素产生,延缓骨龄进程而有利于身高增长。有文献报道男性ISS患儿应用芳香化酶抑制剂后预测身高增加,但缺乏成年身高资料,长期应用的有效性和安全性有待证实。目前无证据证实该药可用于女性ISS治疗。rhGH与芳香化酶抑制剂联合应用2年以上可显著延缓骨龄进程而增加预测成年身高,但仍需远期随访,目前仍限于临床研究阶段,不推荐常规应用。三、促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)缓释剂ISS患儿青春期开始时,若预测身高<一2.0 SDS,可考虑与GnRHa合用,GnRHa和rhGH联合应用3年以上可能有一定价值。但长期应用的有效性和安全性尚有待观察。目前不推荐常规应用㈣。对于青春发育(正常或早发育)开始时预测身高不足的矮小儿童,不主张单独应用GnRHa。单独应用GnRHa对ISS男孩和女孩的终身高均影响较小而不肯定。单独应用GnRHa治疗可能短期内对骨密度产生负面影响以及因青春期延迟而产生心理发育影响。结 语严格掌握rhGH治疗的适应证以及各种适应证的治疗方案,熟悉在治疗过程中有可能出现的不良反应,才能保证治疗的有效性及安全性,做到rhGH临床规范应用。(梁雁整理)参加本建议审定人员(以姓氏笔画为序):于宝生 马华梅卢忠启 叶军巩纯秀 刘戈力 刘丽 杜敏联 李辉李嫔杨艳玲何玺玉辛颖张知新 陈志红 罗小平罗飞宏顾学范倪桂臣梁雁梁黎熊丰参考文献[1]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.对基因重组人生长激素在临床应用的建议.中华儿科杂志,1999,37:234.[2]中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组.矮身材儿童诊治指南.中华儿科杂志,2008,46:428-430.3 US Food andDrug Administration.WWW.fda.gov/medwatch/SAFETY/2003/03Jul PI/Humatrope PI.pdf[4]Wilson TA,Rose SR,Cohen P,et a】.u p(Iate ofguidelines for theuse ofgrowth hormone in children:the Lawson Wilkins PediatricEndocrinology Society Drug and Therapeutics Committee. 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1、什么是骨龄?骨龄是一种生物年龄,是评价儿童生长发育程度的尺度;将个体骨发育成熟度与骨龄标准相比较而得出骨龄,在数值上相当于制定标准中有相同发育程度年龄组儿童的年龄。2、骨龄的三种表示方法1)骨龄绝对值(岁)2)在同龄儿童中所处的位置(百分位数或SDS)3)与生活年龄相比的提前与延迟度(岁)3、骨龄在儿童保健中的作用及重要性骨龄在儿童保健领域应用极其广泛:骨龄可用来评价儿童的骨发育程度,也是衡量儿童生物年龄的客观指标。进行儿童生长发育监测时,可根据骨龄来评价和分析儿童体格生长是否与生物年龄一致,早期发现生长偏离,尤其是线性生长异常。骨龄还可以预示儿童青春期发育情况,可对剩余身高生长潜能进行早期评估,是国际通用的预测成年身高的唯一客观指标。骨龄评价是儿童疾病诊断和监测的重要辅助手段,普遍应用的特发性矮身高儿童的诊断依据中,骨龄延迟是其中重要的表现和诊断依据之一。生长激素缺乏儿童通常表现为骨龄异常延迟,骨龄变化是生长激素治疗效果的重要监测指标。甲状腺功能异常通常也表现为骨龄的异常提前或落后。骨龄异常提前于生活年龄,也是性早熟的重要诊断指标。在儿童保健领域使用骨龄时,应考虑靶身高、种族特点、营养状况的长期趋势、不同评价方法间的差异等因素,合理和客观地使用这一指标。4、评价发育类型骨龄-年龄≥1岁为发育提前骨龄-年龄≤-1岁为发育延迟-1≤骨龄-年龄≤1岁为发育一般正常范围:骨龄-年龄在2岁之内骨龄提前或延迟于生活年龄2岁以上为异常发育提前或发育延迟儿童约占总人群的30%以上,约6%的儿童身高在异常范围。5、骨龄与身高、体重联合应用,如何监测儿童的生长发育状况1)骨龄身高的评价:年龄身高和骨龄身高可区分发育早晚对儿童身高的影响。2)父母身高中值修正的身高百分位数:在考虑遗传因素的情况下,发现影响儿童身高的因素。3)靶身高(遗传身高):遗传是儿童身高的主要决定因素之一,不仅影响生长过程的身高,也影响最终的身高,父母的身高代表了遗传潜力,所以可根据父母身高计算儿童的靶身高,即遗传身高。4)成年身高的预测:无论生活年龄如何,身高停止生长时骨龄都是相同的,所以骨龄可以对儿童发育提前或延迟的程度做补偿,预测其距离生长终点尚存“多远”。尤其对于那些生长发育偏差较大的儿童。6、测骨龄对于矮身高(矮身材)的三大用途1)判断儿童生长潜力(预测成年身高):矮身高儿童通常发育延迟,所以使骨龄更适合于估价剩余的生长潜力。例如,男孩在骨龄12-13岁出现身高生长速度高峰,骨龄15岁后生长减慢,身高剩余潜力在2-100px,16岁接近成年身高;女孩在骨龄10-11岁出现身高速度高峰,13岁以后生长减慢,剩余潜力在3-150px,15岁接近成年身高。2)辅助诊断儿童身高生长异常的病因:骨龄的延迟和提前程度可以帮助分析儿童身高生长异常的病因,因此在生长发育异常疾病的诊断与治疗中都要定期拍摄手腕部X线片,评价骨龄。在继发性的生长疾病以及许多特发性矮身高(矮身材)儿童,骨龄通常延迟;而大部分原发性疾病(例如综合症,骨发育异常等)骨龄延迟较少。⑴ 大部分矮身高儿童无明显病因,而称为特发性矮身高(ISS)。其中包括家族性矮身高。当依据身高确定了矮身高儿童为家族性矮身高之后,可以根据骨龄再进行分析,如果骨龄发育正常则可确定为家族性矮身高,但当骨龄延迟时则为体质性生长延迟(这类儿童依据骨龄评价的身高正常)。⑵ 辅助病因诊断:在矮身高儿童的鉴别诊断过程中,如果骨龄不延迟实际上可排除生长激素(GH)缺乏。骨龄发育提前是性早熟和先天性肾上腺增生疾病的重要临床表现。骨龄是否提前也是乳房初长过早和阴毛出现过早鉴别诊断中的重要参考指标。3)生长发育异常疾病的治疗监测:骨龄不仅用于评价儿童身高生长的延迟、提前或青春期延迟,而且也广泛用于影响儿童生长发育疾病的治疗监测。⑴ 用于决定性腺功能减退儿童开始替代治疗的正确时间。⑵ 用于决定性早熟和先天性肾上腺增生疾病儿童是否治疗。⑶ 在几乎所有影响儿童生长发育疾病的治疗中都要应用骨龄和预测身高来监测骨成熟度反应和对成年身高的影响。例如生长激素缺乏、小于孕龄儿出生的矮身高、特纳综合症、特发性矮身高等儿童的治疗,以及需要应用GnRH类似物治疗的性早熟和氢化可的松治疗疾病的骨成熟度的反应。 7、如何正确预测身高(预测成年身高) 1) 得到正确的骨龄:预测身高,就是根据孩子目前的发育状况,预测成年之后的身高。预测身高的方法是以骨龄、儿童当前身高等数据为变量的一系列公式。骨龄的正确与否直接影响到预测结果。2)以骨龄为基础,选择适用的身高预测方法-- B-P身高预测方法-- TW3身高预测方法-- 中华05身高预测方法-- 疾病儿童的身高预测方法以上是几种主流的身高预测方法。其中,B-P法与TW3法还有中华05身高预测方法只针对正常儿童,包含了非疾病的发育异常儿童。其中B-P法与TW3身高预测方法分别对应的是G-P骨龄和TW3骨龄,由于都是以欧美儿童为样本,计算公式中的参数受发育的种族差异影响,所以并不适用于当代中国儿童,实际检验的结果会高估中国儿童的成年身高。中华05身高预测方法以中华05骨龄为基础,参照BP身高预测方法,根据中国儿童发育规律优化了计算公式中的参数,使他们符合中国儿童的发育规律,因此对于正常儿童来讲,预测结果十分理想。8、骨龄与生长潜势BA岁完成FH%生长潜势女男剩余生长(cm)生长速率(cm/年)1190.6%80.4%15~1681292.2%83.4%10~125~61396.7%87.6%4~53~41498%92.7%3~4<2< span="">9、与生长潜势有关的标志性别生长加速生长高峰生长高峰已过女乳房发育(早期)初潮前一年初潮后男睾丸发育(中期)变声前变声后青春期发育总增长女 625px男 750px10、月经初潮年龄的预测月经初潮是能综合反映女孩青春发育程度的生理现象,可了解女孩生长发育潜力和性成熟趋势。初潮预测年龄=13.3-0.68(骨龄-年龄)11、发育评价的一般流程:对于目测无法确定发育异常或者发育疾病的儿童,可分为以下几步进行,右图是发育评价的一般流程:首先了解一些基本数据比如,姓名、性别,身高、体重等数据,然后进行骨龄评价,并选择正常儿童的身高预测方法预测身高。接下来根据第一步和第二步获得的数据对儿童发育进行评估,往往在这一步我们就可以发现这个儿童发育是不是正常,如果正常则直接进行第五步完成评价,出诊断报告就可以了。--掌指骨骨龄和生活年龄是否一致--现身高、按骨龄的身高、按父母身高中值修正的身高是否处于正常水平--靶身高和预测成年身高是否处于正常水平--靶身高和预测成年身高是否一致--体重、按骨龄的体重是否处于正常水平一般情况下,以上内容如果都符合,那么可以认为这个孩子发育是正常的。否则,就是异常或疾病,需要进行第四步,做更多的生长学评价,找到异常的原因或确诊疾病,有些情况下,第三步和第四步要重复多次才行。本文系刘红英医生授权好大夫在线(www.haodf.com)发布,未经授权请勿转载。