郭雅玲
主任医师
院长
肝病科李青春
主任医师 教授
3.4
肝病科张静
主任医师
3.3
肝病科李瑛
主任医师
3.3
肝病科袁西侠
主任医师
3.3
肝病科刘昆景
主任医师
3.3
肝病科罗春英
主任医师
3.3
肝病科史玉民
主任医师
3.3
肝病科苏菁
主任医师
3.3
肝病科王喜宁
主任医师
3.3
沙小莹
主任医师
3.3
肝病科鲁冰冬
主任医师
3.3
肝病科吴晓庆
主任医师
3.3
肝病科陈晓霞
副主任医师
3.3
肝病科李素云
副主任医师
3.3
肝病科于慧
副主任医师
3.3
肝病科王宏利
副主任医师
3.3
肝病科吕恒毅
主治医师
3.2
肝病科阚洪敏
主治医师
3.2
肝衰竭诊治指南(2012年版)肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群,病死率极高。多年来,各国学者对肝衰竭的定义、病因、分类、分型、诊断和治疗、预后判断等问题不断进行探索。 2005年,美国肝病学会( AASLD)发布了《急性肝衰竭处理》的意见书( position-paper)。 2006年 10月,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》,从定义、诱因、分类、诊断和治疗等方面对肝衰竭进行了系统而精要的阐述,既与国际接轨,又具中国特色,诊断分型突出了实用性,指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗。 2009年,亚太肝脏研究协会( APASL)推出了《慢加急性肝衰竭共识》。 2011年, AASLD发布了《急性肝衰竭指南更新》。根据国内外最新研究成果,中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组再次对我国的《肝衰竭诊疗指南》进行更新。《肝衰竭诊治指南》(简称《指南》)旨在使医生对肝衰竭的诊治有进一步了解,并做出较为合理的决策,而非强制性标准。鉴于肝衰竭是由多种病因引起的复杂病理生理过程,本《指南》不可能包括或解决肝衰竭诊治中的所有问题。因此,在针对某一具体患者时,临床医生应参照本《指南》,并充分了解肝衰竭的最佳临床证据和现有的医疗资源,在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上,制订合理的诊治方案。随着对肝衰竭诊断、治疗研究的逐渐加深,本《指南》将根据最新的临床医学证据不断更新和完善。本《指南》的制订遵守了循证医学原则,推荐意见所依据的证据共分为 3个级别 5个等级(表 1)。表 1 证据等级与定义<!--[if !vml]--><!--[endif]-->注: *数字越小,证据等级越高。一、肝衰竭的定义和病因(一)定义肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害,导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿,出现以凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。(二)病因在我国引起肝衰竭的首要病因是肝炎病毒(主要是乙型肝炎病毒),其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)。在欧美国家,药物是引起急性、亚急性肝衰竭的主要原因;酒精性肝损害常引起慢性或慢加急性肝衰竭。儿童肝衰竭还可见于遗传代谢性疾病(表 2)。表 2 肝衰竭的病因<!--[if !vml]--><!--[endif]-->(三)发病机制1.宿主因素:①有众多证据显示宿主遗传背景在乙型肝炎重症化过程中的重要性。目前,对乙型肝炎病毒( HBV)感染与清除、慢性 HBV感染相关肝硬化及肝癌等疾病表型的遗传因素研究较多,但对重型乙型肝炎遗传易感性研究较少。仅有的少量研究资料大多来自亚洲人群,是采用候选基因一疾病关联研究策略。主要针对涉及乙型肝炎免疫反应通路的几个基因,如肿瘤坏死因子( tumor necrosis factor, TNF)包括 TNF-α及 TNF-β,白细胞介素 -10( IL-10)、干扰素诱生蛋白 10( IP-10, CXCL-10)、维生素 D受体( VDR)、人白细胞抗原( HLA)等。②宿主免疫在肝衰竭发病中的作用已被广泛认可。以 CTL为核心的细胞免疫在清除细胞内病毒方面起关键作用,同时也是造成细胞凋亡或坏死的主要因素。2.病毒因素:①病毒对肝脏的直接作用。我国以乙型肝炎患者居多。研究表明,细胞内过度表达的 HBsAg可导致肝细胞损伤及功能衰竭。 HBV的 X蛋白也可引起肝脏损伤,在感染早期, X蛋白使肝细胞对 TNF-α等炎性介质更敏感而诱导细胞凋亡,这可能与重型乙型肝炎发病有关。②研究表明, HBV基因变异可引起细胞坏死,导致严重的肝脏损害。3.毒素因素:严重肝病患者,由于库普弗细胞功能严重受损,来自门静脉的大量内毒素未经解毒而溢人体循环。内毒素可直接或通过激活库普弗细胞释放的化学介质引起肝坏死,且是其他肝毒物质(如半乳糖胺、 CCl4和乙醇等)致肝坏死的辅助因素,因而可导致肝衰竭的发生。4.代谢因素:各类慢性肝病患者皆存在不同程度的肝脏微循环障碍,血液难以进出肝脏,无法保证对肝细胞的营养供应。胃肠道吸收的营养成分难以进入肝脏,消化不良;吸收在血液中的药物难以进入肝脏与肝细胞接触,无法有效发挥药物疗效;代谢废物难以排出肝脏,成为毒素,滞留于肝脏,导致肝细胞损伤,而加快肝病进展。(四)流行病学我国肝衰竭的病因主要是 HBV感染,这也是我国最常见的肝脏疾病死亡原因,临床表现以慢加急性肝衰竭为主,其次是药物及肝毒性物质(如乙醇、化学制剂等)导致的肝衰竭。在我国研究中,免疫抑制剂是 HBV再激活的重要诱因之一,任 -HBV血清学标志物阳性的感染者均可发生肝衰竭,为直接致病机制。大量病毒复制导致肝细胞营养耗竭;免疫麻痹(与免疫耐受完全不同)是损伤前提。HBV相关肝衰竭病情严重、并发症多、治疗困难、病死率高。发病人群以男性居多,女性较少,年龄则以青壮年为主,且呈上升趋势。这可能与男性更容易发生重型肝炎有关,也可能与饮酒因素有关。职业以农民、工人所占比例为最多,除农民所占人口比例较大外,可能与该人群的生活工作环境、生活方式、医疗条件以及文化水平较低而不能正确认识疾病,无法及时就诊从而贻误最佳治疗时机有关。在多种民族中,以汉族最多,少数民族较少。随着 HBV相关肝衰竭的分型发展及其演变,在我国,急性肝衰竭和亚急性肝衰竭呈减少趋势(因抗病毒治疗有效阻断了 CHB的重症化过程);慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭呈增加趋势(因现有的慢性肝病患者常因各种诱因发生急、慢性肝失代偿)。二、肝衰竭的分类和诊断(一)分类根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭可分为四类:急性肝衰竭( acute liver failure, ALF)、亚急性肝衰竭( subacute liver failure, SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭( acute-on-chronic liver failure, ACLF)和慢性肝衰竭( chronicliver failure, CLF)。分类见表 3。表 3 肝衰竭的分类及定义<!--[if !vml]--><!--[endif]-->(二)诊断1.临床诊断肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。( 1)急性肝衰竭急性起病, 2周内出现Ⅱ度及以上肝性脑病(按Ⅳ度分类法划分)并有以下表现者:①极度乏力,有明显厌食、腹胀、恶心、呕吐等严重?肖化道症状;②短期内黄疸进行性加深;③出血倾向明显,血浆凝血酶原活动度( PTA)≤ 40%(或 INR≥1.5),且排除其他原因;④肝脏进行性缩小。( 2)亚急性肝衰竭起病较急, 2~ 26周出现以下表现者:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清总胆红素( TBil)大于正常值上限 10倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L;③伴或不伴有肝性脑病;④出血倾向明显, PTA ≤40%(或 INR≥1.5)并排除其他原因者。( 3)慢加急性(亚急性)肝衰竭在慢性肝病基础上,短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群,表现为:①极度乏力,有明显的消化道症状;②黄疸迅速加深,血清 TBil大于正常值上限 10倍或每日上升≥ 17.1 μmol/L;③出血倾向, PTA≤40%(或 INR≥1.5),并排除其他原因者;④失代偿性腹水;⑤伴或不伴有肝性脑病。( 4)慢性肝衰竭在肝硬化基础上,肝功能进行性减退和失代偿:①血清 TBil明显升高;②白蛋白明显降低;③出血倾向明显, PTA≤40%(或 INR≥1.5),并排除其他原因者;④有腹水或门静脉高压等表现;⑤肝性脑病。2.组织病理学表现组织病理学检查在肝衰竭的诊断、分类及预后判定中具有重要价值,但由于肝衰竭患者的凝血功能严重低下,实施肝穿刺具有一定的风险,在临床工作中应特别注意。肝衰竭发生时(慢性肝衰竭除外),肝脏组织学检查可观察到广泛的肝细胞坏死,坏死的部位和范围因病因和病程不同而不同。按照坏死的范围程度,可分为大块坏死(坏死范围超过肝实质的 2/3),亚大块坏死(约占肝实质的 1/2~ 2/3),融合性坏死(相邻成片的肝细胞坏死)及桥接坏死(较广泛的融合性坏死并破坏肝实质结构)。在不同病程肝衰竭肝组织中,可观察到一次性或多次性新旧不一的肝细胞坏死病变。目前,肝衰竭的病因、分类和分期与肝组织学改变的关联性尚未取得共识。鉴于我国 HBV感染所致的肝衰竭最为多见,因此本《指南》以 HBV感染所致的肝衰竭为例,介绍各类肝衰竭的典型病理表现:( 1)急性肝衰竭肝细胞呈一次性坏死,可呈大块或亚大块坏死,或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架塌陷或部分塌陷。( 2)亚急性肝衰竭肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。( 3)慢加急性(亚急性)肝衰竭在慢性肝病病理损害的基础上,发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。( 4)慢性肝衰竭主要为弥漫性肝纤维化以及异常增生结节形成,可伴有分布不均的肝细胞坏死。(三)分期根据临床表现的严重程度,亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期。1.早期( 1)有极度乏力,并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状;( 2)黄疸进行性加深(血清 TBil≥171 μmol/L或每日上升≥ 17.1μmol/L);( 3)有出血倾向, 30%< PTA≤40%,(或 1.5< INR≤1.9);( 4)未出现肝性脑病或其他并发症。2.中期在肝衰竭早期表现基础上,病情进一步发展,出现以下两条之一者:( 1)出现Ⅱ度以下肝性脑病和(或)明显腹水、感染;( 2)出血倾向明显(出血点或淤斑), 20%< PTA≤30%,(或 1.9< INR≤2.6)3.晚期在肝衰竭中期表现基础上,病情进一步加重,有严重出血倾向(注射部位淤斑等), PTA≤20%,(或 INR≥2.6),并出现以下四条之一者:肝肾综合征、上消化道大出血、严重感染、Ⅱ度以上肝性脑病。考虑到一旦发生肝衰竭治疗极其困难,病死率高,故对于出现以下肝衰竭前期临床特征的患者,须引起高度的重视,进行积极处理:( 1)极度乏力,并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状;( 2)黄疸升高( TBil≥51μmol/L,但≤ 171 μmol/L),且每日上升≥ 17.1μmol/L;( 3)有出血倾向, 40%< PTA≤50%(或 1.5< INR≤1.6)。(四)肝衰竭诊断格式肝衰竭不是一个独立的临床疾病,而是一种功能性诊断。在临床实际应用中,完整的诊断应包括病因、临床类型及分期,建议按照以下格式书写,例如:( 1)药物性肝炎急性肝衰竭( 2)病毒性肝炎,急性,戊型亚急性肝衰竭(中期)( 3)病毒性肝炎,慢性,乙型病毒性肝炎,急性,戊型慢加急性(亚急性)肝衰竭(早期)( 4)血吸虫性肝硬化慢性肝衰竭( 5)亚急性肝衰竭(早期)原因待查(入院诊断)原因未明(出院诊断)(对可疑原因写出并打问号)(五)疗效判断1.主要疗效指标是生存率( 4、 12、 24和 48周生存率)。次要疗效指标包括:乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向、肝性脑病、感染及腹水等临床症状和体征的改善;血液生化学检查示 TBil下降, PTA( INR)恢复正常,血清白蛋白改善。2.治愈率或好转率( 1)临床治愈标准:①乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向和肝性脑病等临床症状消失;②黄疸消退,肝脏恢复正常大小;③肝功能指标基本恢复正常;④ PTA ( INR)恢复正常。急性、亚急性肝衰竭常以临床治愈率作为判断标准。( 2)临床好转标准:①乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转,肝性脑病消失;②黄疽、腹水等体征明显好转;③肝功能指标明显好转( TBil降至正常的 5倍以下, PTA> 40%或 INR< 1.6)。慢加急性、慢性肝衰竭以临床好转率作为判断标准。(六)预后评估肝衰竭尚缺乏敏感、可靠的临床评估指标或体系。多因素预后评价模型如皇家医学院医院( King's College Hospital, KCH)标准、终末期肝病模型( MELD)、序贯器官衰竭评估( sequential organ failure assessment, SOFA)、 Child pugh-Turcotte评分( CTP)等,以及单因素指标如 TBil、凝血酶原时间( PT)、血肌酐、胆碱酯酶、血脂、血清钠等对肝衰竭预后评估有一定价值,可在临床参考应用。三、肝衰竭的治疗目前肝衰竭的内科治疗尚缺乏特效药物和手段。原则上强调早期诊断、早期治疗,针对不同病因采取相应的病因治疗措施和综合治疗措施,并积极防治各种并发症。肝衰竭患者诊断明确后,应进行病情评估和重症监护治疗。有条件者早期进行人工肝治疗,视病情进展情况进行肝移植前准备。(Ⅲ)(一)内科综合治疗1.一般支持治疗( 1)卧床休息,减少体力消耗,减轻肝脏负担。(Ⅲ)( 2)加强病情监测处理(Ⅲ);建议完善 PTA/INR,血氨及血液生化的监测,动脉血乳酸,内毒素,嗜肝病毒标志物,铜蓝蛋白,自身免疫性肝病相关抗体检测,以及腹部 B超(肝胆脾胰、腹水),胸部 X线检查,心电图等相关检查。(Ⅲ)( 3)推荐肠道内营养,包括高碳水化合物、低脂、适量蛋白饮食,提供每公斤体质量 35~ 40 kcal总热量,肝性脑病患者需限制经肠道蛋白摄入,进食不足者,每日静脉补给足够的热量、液体和维生素(Ⅲ);( 4)积极纠正低蛋白血症,补充白蛋白或新鲜血浆,并酌情补充凝血因子(Ⅲ);( 5)进行血气监测,注意纠正水电解质及酸碱平衡紊乱,特别要注意纠正低钠、低氯、低镁、低钾血症(Ⅲ);( 6)注意消毒隔离,加强口腔护理及肠道管理,预防医院感染发生(Ⅲ)。2.病因治疗肝衰竭病因对指导治疗及判断预后具有重要价值,包含发病原因及诱因两类。对其尚不明确者应积极寻找病因以期达到正确处理的目的。( 1)病毒性肝炎对病毒性肝炎肝衰竭的病因学治疗,目前主要针对 HBV感染所致的患者。对 HBV DNA阳性的肝衰竭患者,不论其检测出的 HBV DNA滴度高低,建议立即使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗,应注意晚期肝衰竭患者因残存肝细胞过少、再生能力严重受损,抗病毒治疗似难以改善肝衰竭的结局。在我国上市的核苷(酸)类药物中,拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、阿德福韦酯等均可有效降低 HBV DNA水平,降低肝衰竭患者的病死率。其中前三种更加强效快速,而阿德福韦酯则较为慢速,但对于高病毒载量且过去有过核苷(酸)类药耐药者,阿德福韦酯则为不可或缺的药物。今后,随着替诺福韦的上市,将可增加一种良好选择(Ⅱ)。考虑到慢性 HBV相关肝衰竭常为终生用药,应坚持足够的疗程,避免病情好转后过早停药导致复发;应注意后续治疗中病毒耐药变异,并作出及时处理。对免疫抑制剂所致 HBV再激活者应以预防为主,放宽核苷(酸)类药物的适应证( HBV血清学标志物阳性即可)。甲型、戊型病毒性肝炎引起的急性肝衰竭,目前尚未证明病毒特异性治疗有效(Ⅲ)。对确定或疑似疱疹病毒或水痘一带状疱疹病毒感染引发的急性肝衰竭患者,可使用阿昔洛韦( 5~ 10 mg/kg,每 8小时静滴)治疗,并应考虑进行肝移植(Ⅲ)。( 2)药物性肝损伤所致急性肝衰竭应停用所有可疑的药物(Ⅲ),追溯过去 6个月服用的处方药、中草药、非处方药、膳食补充剂的详细信息(包括服用、数量和最后一次服用的时间)(Ⅲ)。尽可能确定非处方药的成分(Ⅲ)。已有研究证明, N-乙酰半胱氨酸( NAC)对药物性肝损伤所致急性肝衰竭有益(Ⅰ)。其中,确诊或疑似对乙酰氨基酚( APAP)过量引起的急性肝衰竭患者,如摄入 APAP在 4h之内,在给予 NAC之前应先口服活性肽(Ⅰ)。摄人大量 APAP的患者,血清药物浓度或转氨酶升高提示即将或已经发生了肝损伤,应立即给予 NAC(Ⅱ -1)。怀疑 APAP中毒的急性肝衰竭患者也可应用 NAC(Ⅲ)。必要时给予人工肝吸附治疗。对于非 APAP引起的急性肝衰竭患者,应用 NAC亦可改善结局。( 3)确诊或疑似毒蕈中毒的急性肝衰竭患者,可考虑应用青霉素 G和水飞蓟素(Ⅲ)。( 4)妊娠急性脂肪肝 /HELLP综合征所导致的肝衰竭建议立即终止妊娠,如果终止妊娠后病情仍继续进展,须考虑人工肝和肝移植治疗。(Ⅲ)3.其他治疗( 1)肾上腺皮质激素在肝衰竭中的使用目前对于肾上腺皮质激素在肝衰竭治疗中的应用尚存在不同意见。非病毒感染性肝衰竭,如自身免疫性肝炎是其适应证,可考虑使用泼尼松, 40~ 60 mg/d(Ⅲ)。其他原因所致肝衰竭前期或早期,若病情发展迅速且无严重感染、出血等并发症者,也可酌情使用(Ⅲ)。( 2)促肝细胞生长治疗为减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生,可酌情使用促肝细胞生长素和前列腺素 E1( PEG1)脂质体等药物(Ⅲ),但疗效尚需进一步确定。( 3)微生态调节治疗肝衰竭患者存在肠道微生态失衡,肠道益生菌减少,肠道有害菌增加,而应用肠道微生态制剂可改善肝衰竭患者预后。根据这一原理,可应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇,以减少肠道细菌易位或降低内毒素血症及肝性脑病的发生(Ⅲ)。4.防治并发症( 1)脑水肿①有颅内压增高者,给予甘露醇 0.5~ 1.0g/kg(Ⅱ -2);②襻利尿剂,一般选用呋塞米,可与渗透性脱水剂交替使用(Ⅲ);③人工肝支持治疗(Ⅲ);④不推荐肾上腺皮质激素用于控制颅内高压(Ⅰ);⑤急性肝衰竭患者使用低温疗法可防止脑水肿,降低颅内压(Ⅲ)。( 2)肝性脑病①去除诱因,如严重感染、出血及电解质紊乱等(Ⅲ);②限制蛋白饮食(Ⅲ);③应用乳果糖或拉克替醇,口服或高位灌肠,可酸化肠道,促进氨的排出,调节微生态,减少肠源性毒素吸收(Ⅲ);④视患者的电解质和酸碱平衡情况酌情选用精氨酸、鸟氨酸 - 门冬氨酸等降氨药物(Ⅲ);⑤对慢性肝衰竭或慢加急性肝衰竭患者可酌情使用支链氨基酸或支链氨基酸与精氨酸混合制剂以纠正氨基酸失衡(Ⅲ);⑥对Ⅲ度以上的肝性脑病建议气管插管(Ⅲ);⑦抽搐患者可酌情使用半衰期短的苯妥英或苯二氮卓类镇静药物,但不推荐预防用药(Ⅲ);⑧人工肝支持治疗(Ⅲ)。( 3)合并细菌或真菌感染①推荐常规进行血液和其他体液的病原学检测(Ⅲ);②除了慢性肝衰竭时可酌情口服喹诺酮类作为肠道感染的预防以外,一般不推荐常规预防性使用抗菌药物(Ⅲ);③一旦出现感染,应首先根据经验选择抗菌药物,并及时根据培养及药敏试验结果调整用药(Ⅱ -2)。使用强效或联合抗菌药物、激素等治疗时,应同时注意防治真菌二重感染(Ⅲ)。( 4)低钠血症及顽固性腹水低钠血症是失代偿肝硬化的常见并发症,而低钠血症、顽固性腹水与急性肾损伤等并发症常见相互关联及连续发展。从源头上处理低钠血症是预防后续并发症的关键措施。水钠潴留所致稀释性低钠血症是其常见原因,而现有的利尿剂均导致血钠排出,且临床上传统的补钠方法不仅疗效不佳,反而易导致脑桥髓鞘溶解症。托伐普坦( tolvaptan)作为精氨酸加压素 V2受体阻滞剂,可通过选择性阻断集合管主细胞 V2受体,促进自由水的排泄,已成为治疗低钠血症及顽固性腹水的新途径。( 5)急性肾损伤及肝肾综合征①保持有效循环血容量,低血压初始治疗建议静脉输注生理盐水(Ⅲ);②顽固性低血容量性低血压患者可使用系统性血管活性药物,如特利加压素或去甲肾上腺素加白蛋白静脉输注,但在有颅内高压的严重脑病患者中应谨慎使用,以免因脑血流量增加而加重脑水肿(Ⅱ -1);③保持平均动脉压≥ 75 mmHg(Ⅱ);④限制液体入量, 24 h总入量不超过尿量加 500~ 700 ml(Ⅲ);⑤人工肝支持治疗(Ⅲ)。( 6)出血①推荐常规预防性使用 H2受体阻滞剂或质子泵抑制剂(Ⅰ)。②对门静脉高压性出血患者,为降低门静脉压力,首选生长抑素类似物,也可使用垂体后叶素(或联合应用硝酸酯类药物)(Ⅲ);食管胃底静脉曲张所致出血者可用三腔二囊管压迫止血;或行内镜下硬化剂注射或套扎治疗止血;可行介入治疗,如 TIPS(Ⅲ)。③对显著凝血障碍患者,可给予新鲜血浆、凝血酶原复合物和纤维蛋白原等补充凝血因子,血小板显著减少者可输注血小板(Ⅲ);对弥漫性血管内凝血( DIC)者可酌情给予小剂量低分子肝素或普通肝素,对有纤溶亢进证据者可应用氨甲环酸或止血芳酸等抗纤溶药物(Ⅲ)。④肝衰竭患者常合并维生素 K缺乏,故推荐常规使用维生素 K( 5~ 10 mg)(Ⅲ)。( 7)肝肺综合征PaO2< 80 mmHg时应给予氧疗,通过鼻导管或面罩给予低流量氧( 2~ 4 L/min),对于氧气需要量增加的患者,可行加压面罩给氧或者行气管插管后上同步呼吸机(Ⅲ)。(二)人工肝支持治疗1.治疗机制和方法人工肝支持系统是治疗肝衰竭有效的方法之一,其治疗机制是基于肝细胞的强大再生能力,通过一个体外的机械、理化和生物装置,清除各种有害物质,补充必需物质,改善内环境,暂时替代衰竭肝脏的部分功能,为肝细胞再生及肝功能恢复创造条件或等待机会进行肝移植。人工肝支持系统分为非生物型、生物型和混合型三种。非生物型人工肝已在临床广泛应用并被证明确有一定疗效(Ⅱ -2)。在临床实践中,血液净化常用方法有血浆置换( plasma exchange, PE)、血液 /血浆灌流( hemoperfusion, HP或 plasma perfusion, PP)、血液滤过( hemofiltration, HF)、血浆胆红素吸附( plasma bilirubin absorption, PBA)、连续性血液透析滤过( continuous hemodiafiltration, CHDF)等,我国学者创建了新一代个体化的非生物型人工肝支持系统: PE(血浆置换)、 PEF(血浆置换联合持续血液滤过)、 PED(血浆滤过透析 plasma diafiltration)、 PEAF(血浆置换联合体外血浆吸附和血液滤过)。上述技术针对不同病因、不同病情、不同分期的肝衰竭患者均有较显著疗效,统称为李氏人工肝系统 Li's Artificial Liver System( Li-ALS)。临床上应根据患者的具体情况合理选择不同方法进行个体化治疗:在药物和毒物相关性的肝衰竭应用 PBA/PEF/PED/PEAF治疗,在严重感染所致的肝衰竭应用 PEF治疗,在病毒性肝炎肝衰竭早期应用 PE治疗,在病毒性肝炎肝衰竭中期应用 PEF或 PAEF治疗,伴有脑水肿或肾衰竭时,可选用 PEF或 PED治疗;伴有水电解质紊乱时,可选用 PED或 PEF治疗,对伴有显著淤胆症状者可用 PBA。其他原因所致肝衰竭治疗亦可参照应用该系统进行治疗。应注意人工肝支持系统治疗操作的规范化。生物型及混合生物型人工肝支持系统不仅具有解毒功能,而且还具备部分合成和代谢功能,是人工肝发展的方向。国内外生物型 /混合型人工肝尚处于临床试验阶段,部分系统完成了Ⅱ / Ⅲ期临床试验并证明了其对部分肝衰竭患者的有效性。现在生物型 /混合型人工肝研究的方向是确认其生物安全性,同时提高疗效,在此基础上扩大临床试验的规模进行验证。干细胞治疗肝衰竭是具有应用前景的研究方向,但其机制仍未阐明。虽然干细胞治疗在动物实验中获得了较好疗效,但在临床应用中尚缺乏足够的经验及证据。2.适应证(Ⅲ)( 1)各种原因引起的肝衰竭早、中期, INR在 1.5~ 2.5之间和血小板> 50×109/L的患者为宜;晚期肝衰竭患者亦可进行治疗,但并发症多见,治疗风险大,临床医生应评估风险及利益后作出治疗决定;未达到肝衰竭诊断标准,但有肝衰竭倾向者,亦可考虑早期干预。( 2)晚期肝衰竭肝移植术前等待供体、肝移植术后排异反应、移植肝无功能期的患者。3.相对禁忌证(Ⅲ)( 1)严重活动性出血或并发 DIC者。( 2)对治疗过程中所用血制品或药品如血浆、肝素和鱼精蛋白等高度过敏者。( 3)循环功能衰竭者。( 4)心脑梗死非稳定期者。( 5)妊娠晚期。4.并发症(Ⅲ)人工肝支持系统治疗的并发症有出血、凝血、低血压、继发感染、过敏反应、低血钙、失衡综合征等,需要在人工肝支持系统治疗前充分评估并预防并发症的发生,在人工肝支持系统治疗中和治疗后要严密观察并发症,随着人工肝技术的发展,并发症发生率将进一步下降。(三)肝移植肝移植是治疗中晚期肝衰竭最有效的挽救性治疗手段(Ⅱ -3)。当前可用的预后评分系统有 MELD等对终末期肝病的预测价值较高,但对急性肝衰竭意义有限,因此,不建议完全依赖这些模型选择肝移植候选人(Ⅲ)。1.适应证( 1)各种原因所致的中晚期肝衰竭,经积极内科综合治疗和(或)人工肝治疗疗效欠佳,不能通过上述方法好转或恢复者;( 2)各种类型的终末期肝硬化。2.禁忌证( 1)绝对禁忌证①难以控制的感染,包括肺部感染、脓毒血症、腹腔感染、颅内感染、活动性结核病;②肝外合并难以根治的恶性肿瘤;③合并心、脑、肺、肾等重要脏器的器质性病变,需要基本生命支持,包括重度心功能不全、颅内出血、脑死亡、肾功能不全行肾脏替代治疗时间大于 1个月;④获得性人类免疫缺陷综合征病毒( HIV)感染;⑤难以戒除的酗酒或吸毒;⑥难以控制的精神疾病。( 2)相对禁忌证①年龄大于 65岁;②合并心、脑、肺、肾等重要脏器功能性病变;③肝脏恶性肿瘤伴门静脉主干癌栓形成;④广泛门静脉血栓形成、门静脉海绵样变等导致无法找到合适的门静脉流人道者。3.移植肝再感染肝炎病毒的预防和治疗( 1) HBV再感染肝移植术后 HBV再感染的预防方案是术前即开始使用核苷(酸)类药物;术中和术后长期应用高效价乙型肝炎免疫球蛋白,并联合核苷(酸)类药物长期治疗,包括拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦酯等。近年发现对成功预防术后 HBV再感染者可单用核苷(酸)类药物治疗,且部分患者通过接种乙型肝炎疫苗获得持久性抗体(抗 -HBs)。( 2) HCV再感染目前对于 HCV感染患者肝移植术后肝炎复发,建议肝移植术前开始进行 α干扰素及利巴韦林联合抗病毒治疗,以降低术后再感染率,但相应的严重药物相关不良事件发生概率增高。术后是否需要进行抗病毒药物预防,尚无定论(Ⅲ)。小分子物质如蛋白酶抑制剂的上市(目前仅限于欧美等国)为其提供了新的选择,但仍待研究证实。
<慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版 中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会 2010年12月10日 为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗,中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》[1]。 近5年来,国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展,为此我们对本指南进行更新。 本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策,但不是强制性标准,也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此,临床医生在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制订全面合理的诊疗方案。我们将根据国内外的有关进展情况,继续对本指南进行不断更新和完善。 一、病原学 乙型肝炎病毒 (HBV)属嗜肝DNA病毒科 (hepadnaviridae),基因组长约3.2kb,为部分双链环状DNA。 HBV的抵抗力较强,但65℃10 h、煮沸10 min或高压蒸气均可灭活HBV。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV也有较好的灭活效果。 HBV侵入肝细胞后,部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区,形成共价闭合环状DNA(cccDNA);然后以cccDNA为模板,转录成几种不同长度的mRNA,分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿 (衰) 期较长,很难从体内彻底清除[2, 3]。 HBV已发现有A~I 9个基因型[4, 5],在我国以C型和B型为主。HBV基因型和疾病进展和干扰素α治疗效果有关。与C基因型感染者相比,B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换,较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌[6-9];并且HBeAg阳性患者对干扰素α治疗的应答率高于C基因型;A基因型患者高于D基因型 [10-12]。 二、流行病学 HBV感染呈世界性流行,但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道,全球约20亿人曾感染过HBV,其中3.5亿人为慢性HBV感染者,每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌 (HCC)[13, 14]。 2006年全国乙型肝炎流行病学调查表明,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%, 5岁以下儿童的HBsAg仅为0.96%[15,16]。据此推算,我国现有的慢性HBV感染者约9300万人,其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。 HBV是血源传播性疾病,主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查,经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生;经破损的皮肤粘膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术,不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播 (Ⅲ)。母婴传播主要发生在围生 (产) 期,多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播 (Ⅰ),随着乙肝疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用,母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触,特别是有多个性伴侣者,其感染HBV的危险性增高 (Ⅰ)。 HBV不经呼吸道和消化道传播,因此日常学习、工作或生活接触,如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触,一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫 (蚊、臭虫等) 传播[19] 。 三、自然史 感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生 (产) 期和婴幼儿时期感染HBV者中,分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅有5~10%发展为慢性感染[20] (Ⅰ)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期,即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[[21]。免疫耐受期:其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性, HBV DNA载量高 ( 常常 > 106IU/mL,相当于107拷贝/mL),但血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平正常,肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22],或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。免疫清除期:表现为血清HBV DNA滴度 > 2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL),伴有ALT持续或间歇升高,肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展,部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。非活动或低 (非) 复制期:表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性,HBV DNA持续低于2000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)或检测不出 (PCR法)、ALT水平正常,肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果,大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少,在一些持续HBV DNA转阴数年的患者,自发性HBsAg血清学转换率为1~3%/年。再活动期:部分处于非活动期的患者可能出现1次或数次的肝炎发作,多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性(部分是由于前C区与/或BCP变异所导致HBeAg表达水平低下或不表达),但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常,成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23],这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出現自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到,因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。 并不是所有感染HBV者都经过以上四个期。新生儿时期感染HBV,仅少数(约5%)可自发清除HBV,而多数有较长的免疫耐期,然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV,多无免疫耐受期,而直接进入免疫清除期,他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%),少数(约5%~10%)发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。 自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期,年发生率约为2%~15%,其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21, 24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。 慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展,而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关,HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等[26-28] (I)。 非肝硬化的患者较少发生于原发性肝细胞肝癌(HCC)。肝硬化患者中其年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和/或HBV DNA >2,000 IU/mL(相当于104拷贝/mL)是肝硬化和HCC发生的显著危险因素[8,32-35]。大样本研究显示,年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素,但在同样的遗传背景下,HBV病毒载量更为重要[36] (Ⅱ-3)。四、预防 (一)乙型肝炎疫苗预防 接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37],其次为婴幼儿,15岁以下未免疫人群和高危人群 (如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接种3针,按照0、1、6个月程序,即接种第1针疫苗后,间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种,越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内,儿童和成人为上臂三角肌中部肌肉内注射。 单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38] (Ⅱ-3)。对HBsAg阳性母亲的新生儿,应在出生后24 h内尽早(最好在出生后12 h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG),剂量应≥100 IU,同时在不同部位接种10 μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗,在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗,可显著提高阻断母婴传播的效果[37, 38] (Ⅱ-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG,1个月后再注射第2针HBIG,并同时在不同部位接种一针10 μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗,间隔1和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12 h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后,可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40, 41] (III)。 对HBsAg阴性母亲的新生儿可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种,剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者,应增加疫苗的接种剂量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针,并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs,如仍无应答,可接种一针60μg重组酵母乙型肝炎疫苗。 接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42],因此,一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测,如抗-HBs<10 mIU/mL,可给予加强免疫[43](Ⅲ)。 (二) 切断传播途经 大力推广安全注射 (包括针灸的针具),并严格遵循医院感染管理中的标准防护(StandardPrecaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和纹身等器具也应严格消毒。注意个人卫生,不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正确的性教育,若性伴侣为HBsAg阳性者,应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下,一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇,应避免羊膜腔穿刺,并缩短分娩时间,保证胎盘的完整性,尽量减少新生儿暴露于母血的机会。 (三)意外暴露后HBV预防[44] 在意外接触HBV感染者的血液和体液后,可按照以下方法处理: 1.血清学检测 应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST,并在3和6个月内复查。 第1页第2页第3页第4页 2.主动和被动免疫 如已接种过乙型肝炎疫苗,且已知抗-HBs ≥10 mIU/mL者,可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗,或虽接种过乙型肝炎疫苗,但抗-HBs <10 mIU/mL或抗-HBs水平不详,应立即注射HBIG200~400 IU,并同时在不同部位接种一针乙型肝炎疫苗 (20g),于1和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗 (各20g)。 (四) 对患者和携带者的管理 在诊断出急性或慢性乙型肝炎时,应按规定向当地疾病预防控制中心报告,并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测,并对其中的易感者 (该3种标志物均阴性者) 接种乙型肝炎疫苗。 乙型肝炎患者和携带者的传染性高低,主要取决于血液中HBV DNA水平,而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。对乙型肝炎患者和携带者的随访见本《指南》“患者的随访”。 对慢性HBV携带者及HBsAg携带者 (见本《指南》“临床诊断”), 除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外,可照常工作和学习,但应定期进行医学随访五、临床诊断 既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月,现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者,可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,可将慢性HBV感染分为: (一)慢性乙型肝炎 1.HBeAg阳性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性,HBV DNA阳性,ALT持续或反复升高,或肝组织学检查有肝炎病变。 2.HBeAg阴性慢性乙型肝炎 血清HBsAg阳性,HBeAg持续阴性,抗-HBe阳性或阴性, HBV DNA阳性,ALT持续或反复异常,或肝组织学检查有肝炎病变。 根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果,上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。 (二)乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果,其病理学定义为弥漫性纤维化伴有假小叶形成。 1.代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh A级。影像学、生化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据,或组织学符合肝硬化诊断,但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。 2.失代偿期肝硬化 一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。 亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。 (三)乙肝病毒携带者 1.慢性HBV携带者多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者,bb1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围,肝组织学检查无明显异常。 2.非活动性HBsAg携带者 血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性,HBV DNA低于最低检测限,1年内连续随访3次以上,ALT均在正常范围。肝组织学检查显示:Knodell 肝炎活动指数(HAI)< 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。 (四)隐匿性慢性乙型肝炎血清HBsAg阴性,但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性,并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外,患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性,但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除六、实验室检查 (一)生物化学检查 1.血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度,最为常用。 2.血清胆红素 通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关,但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高,每天上升≥ 1倍正常值上限(ULN),可 ≥ 10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。 3.血清白蛋白 反映肝脏合成功能,慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。 4.凝血酶原时间(PT)及 PTA PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标, PTA是PT测定值的常用表示方法,对判断疾病进展及预后有较大价值,近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一,< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者,INR值升高与PTA值下降意义相同。 5.胆碱酯酶 可反映肝脏合成功能,对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。 6.甲胎蛋白(AFP) AFP明显升高主要见于HCC,但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生,故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系,并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。 (二)HBV血清学检测 HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体,其阳性表示对HBV有免疫力,见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳,称为HBsAg血清学转换; HBeAg转阴且抗-HBe转阳,称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制,多见于乙型肝炎急性期,但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc 总抗体主要是抗-HBc-IgG, 只要感染过HBV,无论病毒是否被清除,此抗体多为阳性。 为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染,可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。 (三)HBV DNA、基因型和变异检测 1.HBV DNA定量检测 可反映病毒复制水平,主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以国际单位(IU)/mL或拷贝/mL表示,根据检测方法的不同,1 IU相当于5.6拷贝[46]。 2.HBV基因分型和耐药突变株检测 常用的方法有:(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP);(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。 七、影像学诊断 可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、电子计算机断层扫描(CT)和磁共振成像(MRI)等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现和鉴别占位性病变性质,尤其是筛查和诊断HCC。 肝脏弹性测定(hepatic elastography)的优势在于无创伤性、操作简便、可重复性好,能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化/早期肝硬化[47, 48]。但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响,其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响,且不易准确区分相邻的两级肝纤维化。八、病理学诊断 肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。 慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症,浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞,少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大,并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis),又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死,包括融合性坏死和桥形坏死等,随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积,形成纤维间隔。如病变进一步加重,可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。 慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、炎症坏死活动度及肝纤维化的程度。肝组织炎症坏死的分级(G1~4)、纤维化程度的分期(S1~4)[45]。 九、治疗的总体目标 慢性乙型肝炎治疗的总体目标是:最大限度地长期抑制HBV,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生,从而改善生活质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗,其中抗病毒治疗是关键,只要有适应证,且条件允许,就应进行规范的抗病毒治疗。 十、抗病毒治疗的一般适应证[26, 29-31] 一般适应证包括:(1)HBeAg 阳性者,HBV DNA ≥105 拷贝/m l(相当于2000IU/mL);HBeAg阴性者,HBV DNA ≥104 拷贝/m l(相当于2000IU/mL);(2) ALT ≥2×ULN;如用干扰素治疗,ALT应≤10×ULN,血清总胆红素应<2×ULN;(3) ALT<2 ×ULN,但肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2。 对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者,亦应考虑给予抗病毒治疗 (1)对ALT大于正常上限且年龄>40岁者,也应考虑抗病毒治疗(III)。 (2)对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁),应密切随访,最好进行肝活检;如果肝组织学显示Knodell HAI ≥4,或炎症坏死≥G2,或纤维化≥S2,应积极给予抗病毒治疗[59](II)。 (3)动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者,建议行肝组织学检查,必要时给予抗病毒治疗(III)。 在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高,也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者,其AST水平可高于ALT,此时可将AST水平作为主要指标。 十一、干扰素治疗 我国已批准普通干扰素(2a,2b和1b)和聚乙二醇化干扰素(2a和2b)用于治疗慢性乙型肝炎。 荟萃分析表明,普通干扰素治疗慢性乙型肝炎患者,HBeAg血清转换率、HBsAg清除率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经干扰素治疗者 [49]。有关HBeAg阴性患者的4项随机对照试验表明,治疗结束时应答率为38%~90%, 但持久应答率仅为10%~47% (平均24%) [30, 31](Ⅰ)。有研究认为,普通IFN- 疗程至少1年才能获得较好的疗效[29, 33, 34](Ⅱ)。 国际多中心随机对照临床试验显示,HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者,聚乙二醇化干扰素a-2a(PegIFN-a2a)治疗(87%为亚洲人) 48周,停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[36, 37];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43%[50]。国外研究显示,对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎,应用聚乙二醇化干扰素a-2b(PegIFN-a2b)也可取得类似的HBVDNA抑制、HBeAg血清学转换、HBsAg消失率[51-53] 。 对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 (60%为亚洲人) 用PegIFN-a2a治疗48周,停药后随访24周时HBV DNA<2104拷贝/mL(相当于2000 IU/mL)的患者为43%[38],停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%,停药随访至3年时增加至8%[54]。 (一) 干扰素抗病毒疗效的预测因素 有下列因素者常可取得较好的疗效:(1) 治疗前ALT水平较高;(2) HBV DNA< 2108 拷贝/ml;[< 4107 IU/mL] (3) 女性; (4) 病程短;(5) 非母婴传播;(6) 肝组织炎症坏死较重,纤维化程度轻;(7) 对治疗的依从性好; (8) 无HCV、HDV或HIV合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗12或24周时,血清HBVDNA不能检出[50-52,54](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型,是预测疗效的重要因素[55, 56] 。 有研究表明,在PEGIFN-a2a 治疗过程中,定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好预测作用[57-59]。 (二) 干扰素治疗的监测和随访 治疗前应检查:(1) 生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2) 血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3) 病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4) 对于中年以上患者,应作心电图检查和测血压;(5) 排除自身免疫性疾病;(6) 尿人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 检测以排除妊娠。 治疗过程中应检查:(1)开始治疗后的第1个月,应每1~2周检查1次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束;(2) 生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1次,连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(3) 病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA;(4) 其他,每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标;如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者,应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病,然后再开始干扰素治疗,同时应每月检查甲状腺功能和血糖水平;(5) 应定期评估精神状态,对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应立即停药并密切监护。 (三) 干扰素的不良反应及其处理[51] 1.流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等,可在睡前注射IFN-,或在注射干扰素同时服用解热镇痛药。 2.一过性外周血细胞减少 主要表现为外周血白细胞 (中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.75×109/L和(或)血小板 < 50×109/L,应降低IFN-α剂量;1~2周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 ≤0.5×109/L和(或)血小板 < 30×109/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 治疗 (Ⅲ)。 3.精神异常 可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者,应及时停用IFN-,必要时会同神经精神科医师进一步诊治。 4.自身免疫性疾病 一些患者可出现自身抗体,仅少部分患者出现甲状腺疾病 (甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等,应请相关科室医师会诊共同诊治,严重者应停药。 5.其他少见的不良反应 包括肾脏损害 (间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症 (心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等,应停止干扰素治疗。 (四) 干扰素治疗的禁忌证 干扰素治疗的绝对禁忌证包括:妊娠、精神病史 (如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。 干扰素治疗的相对禁忌证包括:甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史,未控制的糖尿病、高血压,治疗前中性粒细胞计数 <1.0 109/L和(或)血小板计数 <50 109/L,总胆红素51 mol/L(特别是以间接胆红素为主者。)十二、核苷(酸)类似物治疗 (一)目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物药物有5种,我国已上市4种。 1. 拉米夫定(lamivudine, LAM) 国内外随机对照临床试验结果表明,每日1次口服100 mg拉米夫定可明显抑制HBV DNA水平; HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高,治疗1、2、3、4和5年时分别为16%、17%、23%、28%和35%[60];治疗前ALT水平较高者,其HBeAg血清学转换率较高[61-64]。随机双盲临床试验表明,慢性乙型肝炎伴明显肝纤维化和代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗3年可延缓疾病进展、降低肝功能失代偿及肝癌的发生率[65, 66]。失代偿期肝硬化患者经拉米夫定治疗后也能改善肝功能,延长生存期[67-69]。国外研究结果显示,拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似,安全性良好[70, 71]。我国临床研究也显示相似的临床疗效和安全性[72]。 拉米夫定不良反应发生率低,安全性类似安慰剂。随治疗时间延长,病毒耐药突变的发生率增高 (第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%)[60, 72,73]。 2.阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil, ADV) 国内外随机双盲临床试验表明,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制[74, 75]、 促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化[76]。对HBeAg阳性患者治疗1、2、3年时,HBVDNA<1000 拷贝/mL者分别为28%、45%和56%,HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%;耐药率分别为0%、1.6%和3.1%[76]。对HBeAg阴性患者治疗5年,HBV DNA<1000 拷贝/mL者为67%、ALT复常率为69%;治疗4年、5年时,有肝脏炎症坏死和纤维化程度改善者分别为83%和73%;治疗5年时患者的累积耐药基因突变发生率为29%、病毒学耐药发生率为20%、临床耐药发生率为11%;轻度肌酐升高者为3%[77-79]。 阿德福韦酯联合拉米夫定,对于拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎能有效抑制HBV DNA、促进ALT复常,且联合用药者对阿德福韦酯的耐药发生率更低[80-82]。多项研究结果显示,对发生拉米夫定耐药的代偿期和失代偿期肝硬化患者,联合阿德福韦酯治疗均有效[83-86]。 3.恩替卡韦 (entecavir, ETV) 一项随机双盲对照临床试验表明,对于HBeAg阳性慢性乙肝患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至300拷贝/mL以下者为67%、ALT复常者为68%、有肝组织学改善者为72%,均优于接受拉米夫定治疗者;但两组HBeAg血清转换率相似(21%和18%)[87]。对于HBeAg阴性患者,恩替卡韦治疗48周时HBV DNA下降至PCR检测水平以下者为90%、ALT复常率为78%、肝组织学改善率为70% [88]。 长期随访研究表明,对达到病毒学应答者,继续治疗可保持较高的HBVDNA抑制效果[89]。日本一项研究显示恩替卡韦3年累积耐药率为1.7%~3.3%[90]。研究结果还提示,拉米夫定治疗失败患者使用恩替卡韦每日1.0mg亦能抑制HBV DNA、改善生化指标,但疗效较初治者降低,且病毒学突破发生率明显增高[91],故不宜再提倡。我国的临床试验结果与以上报道基本相似[92, 93]。 4.替比夫定(telbivudine,LdT) 一项为期2年的全球多中心临床试验表明[94, 95], HBeAg阳性患者治疗52周时,替比夫定组HBV DNA下降至PCR法检测水平以下者为60.0%、ALT复常率为77.2%、、耐药发生率为5.0%、肝组织学应答率为64.7%,均优于拉米夫定治疗组,但其 HBeAg血清转换率(22.5%)与后者相似;HBeAg阴性患者治疗52周时,其HBV DNA抑制、ALT复常率及耐药发生率亦优于拉米夫定组。治疗2年时,其总体疗效(除HBeAg消失及血清转换率外)和耐药发生率亦优于拉米夫定组[94]。 我国的多中心临床试验也表明其抗病毒活性和耐药发生率均优于拉米夫定[96]。国内外临床研究提示,基线HBVDNA<109拷贝/mL 及ALT2ULN的HBeAg阳性患者,或HBV DNA<107拷贝/mL 的HBeAg阴性患者,经替比夫定治疗24周时如达到HBVDNA﹤300拷贝/mL,治疗到1年、2年时有更好的疗效和较低的耐药发生率[97, 98]。 替比夫定的总体不良事件发生率和拉米夫定相似,但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶(CK)升高者为分别7.5% 和12.9%,而拉米夫定组分别为3.1%和4.1%[94, 95]。 5. 替诺福韦酯(tenofovir disoproxil fumarate,TDF) TDF与阿德福韦酯结构相似,但肾毒性较小,治疗剂量为每日300mg。本药在我国尚未被批准上市。 在一项随机双盲对照临床试验中,TDF或ADV治疗HBeAg阳性患者 HBVDNA<400 拷贝/mL者分别为76%和13%,ALT复常率分别为68%和54%;对HBeAg阴性慢性乙型肝炎48周时HBVDNA<400拷贝/mL者分别为93%和63%;该研究显示抑制HBV的作用优于ADV,未发现与替诺福韦酯有关的耐药突变[99]。持续应用替诺福韦酯治疗3年时,72%的HBeAg阳性患者和87% HBeAg阴性患者血清HBVDNA<400 拷贝/mL,亦未发现耐药变异[100]。 (二)核苷(酸)类似物治疗的相关问题 1.治疗前相关指标基线检测: (2)生化学指标,主要有ALT、AST、胆红素、白蛋白等;(2)病毒学标志,主要有HBVDNA和HBeAg、抗-HBe;(3)根据病情需要,检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等。如条件允许,治疗前后最好行肝穿刺检查。 2.治疗过程中相关指标定期监测: (1)生化学指标,治疗开始后每月1次、连续3次,以后随病情改善可每3个月1次;(2)病毒学标志,主要包括HBV DNA和HBeAg、抗-HBe,一般治疗开始后1-3个月检测1次,以后每3-6个月检测1次;(3)根据病情需要,定期检测血常规、血清肌酐和肌酸激酶等指标。 3.预测疗效和优化治疗: 有研究表明,除基线因素外,治疗早期病毒学应答情况可预测其长期疗效和耐药发生率[98, 101]。国外据此提出了核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的路线图概念[102],强调治疗早期病毒学应答的重要性,并提倡根据HBV DNA监测结果给予优化治疗。但是,各个药物的最佳监测时间点和判断界值可能有所不同。而且,对于应答不充分者,采用何种治疗策略和方法更有效,尚需前瞻性临床研究来验证。 4. 密切关注患者治疗依从性问题: 包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药等情况,确保患者已经了解随意停药可能导致的风险,提高患者依从性。5.少见、罕见不良反应的预防和处理:核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好,但在临床应用中确有少见、罕见严重不良反应的发生,如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等,应引起关注。建议治疗前仔细询问相关病史,以减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK或乳酸脱氢酶明显升高,并伴相应临床表现者如全身情况变差、明显肌痛、肌无力等症的患者,应密切观察,一旦确诊为尿毒症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒等,应及时停药或改用其它药物,并给予积极的相应治疗干预。 十三、免疫调节治疗 免疫调节治疗有望成为治疗慢性乙型肝炎的重要手段,但目前尚缺乏疗效确切的乙型肝炎特异性免疫疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能、不良反应小、耐受性良好,对于有抗病毒适应证,但不能耐受或不愿接受干扰素或核苷 (酸) 类似物治疗的患者,如有条件可用胸腺肽α1 1.6mg,每周2次,皮下注射,疗程6个月 (II-3)[103,104]。胸腺肽α1联合其他抗乙型肝炎病毒药物的疗效尚需大样本随机对照临床研究验证。 十四、中药及中药制剂治疗 中医药制剂治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛,对于改善临床症状和肝功能指标有一定效果,但尚需设计严谨、执行严格的大样本随机对照临床研究来验证其抗病毒效果。 十五、抗病毒治疗推荐意见 (一) 慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者 慢性HBV携带者暂时不需抗病毒治疗。但应每3~6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查,若符合抗病毒治疗适应证,可用IFN- 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。 对年龄>40岁,特别是男性或有HCC家族史者,即使ALT正常或轻度升高,也强烈建议做肝组织学检查确定其是否抗病毒治疗。 非活动性HBsAg携带者一般不需抗病毒治疗,但应每6个月进行一次生化、HBVDNA、AFP及肝脏超声显像检查。 (二) HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者 1.普通IFN- 3~5 MU,每周3次或隔日1次,皮下注射,一般疗程为6个月 (I)。如有应答,为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长[51][(II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程;如治疗6个月仍无应答,可改用或联合其他抗病毒药物。 2.聚乙二醇IFN-a 2a 180 g,每周1次,皮下注射,疗程1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 3.聚乙二醇IFN-a 2b1.0~1.5μg/kg,每周1次,皮下注射,疗程1年(I)。具体剂量和疗程可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整。 4. 拉米夫定 100 mg,每日1次口服。在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg 血清学转换后,再巩固至少1年(经过至少两次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达2年者,可考虑停药[84](II),但延长疗程可减少复发。 5.阿德福韦酯 10 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定[84] (II)。 6.恩替卡韦 0.5 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 7. 替比夫定 600 mg,每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。 (三) HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者 此类患者复发率高,疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。 1.普通IFN- 剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。 2.聚乙二醇IFN-a2a 180g,剂量用法同前,疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。 3.拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定 剂量用法同前,但疗程应更长:在达到HBV DNA低于检测下限、ALT正常后,至少在巩固1年半(经过至少3次复查,每次间隔6个月)仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者,可考虑停药[76](II)。由于停药后复发率较高,可以延长疗程。 (四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg阳性者的治疗指征为HBVDNA ≥104拷贝/mL,HBeAg阴性者为HBV DNA ≥103拷贝/mL,ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗,最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,其停药标准尚不明确。 干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重。如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。 (五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 对于失代偿期肝硬化患者,只要能检出HBV DNA,不论ALT或AST是否升高,建议在知情同意的基础上,及时应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗,以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗,应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗,不能随意停药,一旦发生耐药变异,应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II-2)。 干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 (Ⅱ)。 (六)核苷(酸)类似物耐药的预防和治疗 1.严格掌握治疗适应证:对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者(如ALT正常、HBeAg阳性的免疫耐受期),特别是当这些患者<30岁时,应当尽量避免使用核苷(酸)类似物治疗。 2.谨慎选择核苷(酸)类药物:如条件允许,开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。 3. 治疗中密切监测、及时联合治疗:定期检测HBV DNA,以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等早期应答不佳者,宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗。 4.一旦发现耐药,尽早给予救援治疗:对于接受拉米夫定治疗的患者,一旦检出基因型耐药或HBV DNA开始升高时就加用阿德福韦酯联合治疗,抑制病毒更快、耐药发生较少、临床结局较好[95]。关于其他药物耐药患者的治疗临床研究相对较少,有关的治疗推荐意见主要根据体外研究结果[120]。对于替比夫定、恩替卡韦发生耐药者,亦可加用阿德福韦酯联合治疗。对于阿德福韦酯耐药者,可加拉米夫定、替比夫定联合治疗;对于未应用过其它核苷类似物者,亦可换用恩替卡韦。对于核苷(酸)类发生耐药者,亦可考虑改用或加用干扰素类联合治疗,但应避免替比夫定和PEG-IFN联合应用,因为可导致外周神经肌肉疾病。 5. 尽量避免单药序贯治疗:有临床研究显示,因对某一核苷(酸)类发生耐药而先后改用其它苷(酸)类药物治疗,可筛选出对多种苷(酸)类耐药的变异株。因此,应避免单药序贯治疗 十六、特殊情况的处理 (一)经过规范的普通干扰素α或聚乙二醇化干扰素α治疗无应答的慢性乙型肝炎患者,若有治疗指征可以选用核苷(酸)类似物再治疗(Ⅰ)。 (二)对于核苷(酸)类似物规范治疗后原发性无应答的患者,即治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log10,应改变治疗方案继续治疗(Ⅲ)。 (三) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者 对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂治疗的患者,应常规筛查HBsAg;若为阳性,即使HBV DNA阴性和ALT正常,也应在治疗前1周开始服用拉米夫定或其他核苷(酸)类似物。 对HBsAg阴性、抗HBc阳性患者,在给予长期或大剂量免疫抑制剂或细胞毒药物(特别是针对B或T淋巴细胞单克隆抗体)治疗时,应密切监测HBV DNA和HBsAg,若出现阳转则应及时加用抗病毒治疗[105]。 在化疗和免疫抑制剂治疗停止后,应根据患者病情决定停药时间 (II-1, II-3):(1)对于基线HBVDNA<2 000 IU/mL的患者,在完成化疗或免疫抑制剂治疗后,应当继续治疗6个月(Ⅲ);(2)基线HBV DNA水平较高(>2 000 IU/mL)的患者,应当持续治疗到和免疫功能正常慢性乙型肝炎患者同样的停药标准(Ⅲ)。(3)对于预期疗程≤12个月的患者,可以选用拉米夫定(Ⅰ)或替比夫定(Ⅲ)。(4)对于预期疗程更长的患者,应优先选用恩替卡韦或阿德福韦酯(Ⅲ)。(5)核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发,甚至病情恶化,应予以高度重视。(6)干扰素有骨髓抑制作用,应当避免选用。 (四)HBV/HCV 合并感染患者的治疗 对此类患者应先确定是那种病毒占优势,然后决定如何治疗。如患者HBV DNA≥104拷贝/mL,而HCV RNA测不到,则应先治疗HBV感染。对HBV DNA水平高且可检测到HCV RNA者,应先用标准剂量聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗3个月,如HBV DNA无应答或升高,则加用拉米夫定或恩替卡韦或阿德福韦酯治疗。 (五)HBV和HIV合并感染患者的治疗 对于符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗标准的患者应当实施治疗(Ⅲ)。对一过性或轻微ALT升高(1~2×ULN)的患者,应当考虑肝活检(Ⅱ-3)。 对于未进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者(CD 4>500/mm3),应选用无抗HIV活性的药物进行抗乙型肝炎病毒治疗,例如聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯。 对于正在接受有效HARRT治疗的患者,若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物,则可选用聚乙二醇化干扰素α或阿德福韦酯治疗(Ⅱ-3)。对于拉米夫定耐药患者,应当加用阿德福韦酯治疗(Ⅲ)。 当需要改变HAART方案时,除非患者已经获得HBeAg血清转换、并完成了足够的巩固治疗时间,不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物(Ⅱ-3)。 (六)乙型肝炎导致的肝衰竭 由于大部分急性乙型肝炎呈自限性经过,因此不需要常规抗病毒治疗。但对部分重度或迁延、有重症倾向者,应该给予抗病毒治疗(III)。 HBV感染所致的肝衰竭,包括急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭,只要HBVDNA可检出,均应使用核苷(酸)类似物抗病毒治疗[106](III)。 (七)乙型肝炎导致的原发性肝细胞癌(HCC) 初步研究显示,HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一[107],且抗病毒治疗可显著延长肝癌患者的生存期[108],因此,对HBV DNA阳性的非终末期HCC患者建议应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗。 (八)肝移植患者 对于拟接受肝移植手术的HBV相关疾病患者,如HBV DNA可检测到,最好于肝移植术前1~3个月开始服用拉米夫定,每日 100 mg口服;术中无肝期给予HBIG;术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800 IU,以后每周800 IU至每月应用800 U) (II),并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔 (一般抗-HBs谷值浓度应大于100~150 mIU/mL,术后半年内最好大于500 mIU/mL),但理想的疗程有待进一步确定 (II-1)。对于发生拉米夫定耐药者,可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。另外,对于复发低危者(肝移植术前HBVDNA阴性,移植后2年HBV未复发),可考虑采用拉米夫定加阿德福韦酯联合预防(II) (九)妊娠相关情况处理 育龄期女性慢性乙型肝炎患者,若有治疗适应症,未妊娠者可应用干扰素或核苷(酸)类似物治疗,并且在治疗期间应采取可靠措施避孕(I)。 在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者,若应用的是拉米夫定或其它妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦),在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下,治疗可继续。 妊娠中出现乙型肝炎发作者,视病情程度决定是否给予抗病毒治疗,在充分告知风险、权衡利弊,患者签署知情同意书的情况下,可以使用拉米夫定,替比夫定或替诺福韦治疗(III)。 (十)儿童患者 对于12岁以上(体重≥35kg)慢性乙型肝炎患儿,其普通IFN-治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53],剂量为3~6 MU/m2,最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上,也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I),或阿德福韦酯[109]。 十七、抗炎、抗氧化和保肝治疗 HBV所致的肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的主要病理学基础。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等,有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用,临床应用可改善肝脏生化学指标 (Ⅱ-2,II-3)。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分,并不能取代抗病毒治疗。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者,在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物,以免加重肝脏负担及因药物间相互作用而引起不良效应。 十八、抗纤维化治疗 有研究表明,经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后,从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻。因此,抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。 多个抗肝纤维化中成药方剂在实验和临床研究中显示一定疗效,但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验,并重视肝组织学检查结果,以进一步验证其疗效。 十九、患者随访 治疗结束后,不论有无治疗应答,停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素 (必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA,以后每3~6个月检测1次,至少随访12个月。随访中如有病情变化,应缩短随访间隔。 对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者,建议至少每6个月进行HBV DNA、ALT、AFP和超声显像检查。对于ALT正常但HBV DNA阳性者,建议每3个月检测1次HBV DNA和ALT,每6个月进行AFP和超声显像检查;必要时应作肝组织学检查。 对于慢性乙型肝炎、肝硬化患者,特别是HCC高危患者 (>40岁,男性、嗜酒、肝功能不全或已有AFP增高者),应每3~6个月检测AFP和腹部超声显像 (必要时作CT或MRI),以早期发现HCC。对肝硬化患者还应每1~2年进行胃镜检查或上消化道X线造影,以观察有无食管胃底静脉曲张及其进展情况2010年12月10日,中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病分会和中国肝炎防治基金会联合发布了《慢性乙型肝炎防治指南》2010最新版,对2005年国内首个《慢性乙肝防治指南》进行全面更新。中国《慢性乙型肝炎防治指南》2010年更新版经过长达两年时间的反复修改,2010年12月10日在北京人民大会堂正式发布。针对《慢性乙型肝炎防治指南》2010最新版的发布,中国工程院院士庄辉指出,由于乙肝抗病毒治疗药物有限、治疗不够规范、患者依从性差、医保覆盖率低、患者平均收入低(80%的月收入在3000元以下)等原因,使得国内患者长期抗病毒治疗比例很低,仅为24%
血小板减少症是慢性肝脏疾病最常伴发的血液系统病症之一,通常情况下认为,乙肝患者血小板减少的原因有以下几种: 1、血小板生成素(TPO)合成减小。慢性乙肝患者严重的炎性反应及肝纤维化可能造成肝脏TPO减少,从而造成血小板减少。 2、肿大的脾脏对血小板的滞留和损坏。慢性乙肝患者脾肿大是血小板减少症的独立危险因素,脾肿大患者合并血小板减少症的OR值为1.85。当脾肿大时,血小板从外周血到脾脏的再度分布可造成血小板减少症。 3、随年龄增长血小板损伤更重。在慢性乙肝患者中,年龄因素对血小板减少起到最最关键的作用。随着年龄的日益增长,PLT逐渐降低,血小板减少症发病率逐步升高。年龄是影响血小板水平的独立危险因素,乙肝病毒感染的时间大多数情况下等于年龄,略大的年龄代表着略长的感染时间,更易存在较重的肝脏损害。慢性乙肝患者随着年龄的增大,血小板减少症的风险逐渐增高。 4、病毒对骨髓干细胞的损害。乙肝病毒感染损伤骨髓干细胞,致使骨髓抑制,也可以会在血小板减少症的发病中起某种作用。