起源于子宫内膜腺体的恶性肿瘤,又称子宫体癌,绝大多数为腺癌。为女性生殖器三大恶性肿瘤之一,在我国子宫内膜癌远低于子宫颈癌,但在一些西方发达国家,本病高于子宫颈癌,位于妇科恶性肿瘤的首位。高发年龄为58~61岁,约占女性癌症总数的7%,占生殖道恶性肿瘤20%~30%,近年发病率有上升趋势,与宫颈癌比较,已趋于接近甚至超过。与长期持续的雌激素刺激 ,肥胖,高血压,糖尿病,不孕或不育及绝经等体质因素及遗传因素有关。子宫内膜癌早期症状有哪些? 1.症状 极早期无明显症状,以后出现阴道流血、阴道排液,疼痛等。 (1)阴道流血:主要表现为绝经后阴道流血,量一般不多。尚未绝经者可表现为月经增多、经期延长或月经紊乱。 (2)阴道排液:多为血性液体或浆液性分泌物,合并感染则有脓血性排液,恶臭。因阴道排液异常就诊者约占25%。 (3)下腹疼痛及其他:若癌肿累及宫颈内口,可引起宫腔积脓,出现下腹胀痛及痉挛样疼痛,晚期浸润周围组织或压迫神经可引起下腹及腰骶部疼痛。晚期可出现贫血、消瘦及恶病质等相应症状。 2.体征 早期子宫内膜癌妇科检查可无异常发现。晚期可有子宫明显增大,合并宫腔积脓时可有明显触痛,宫颈管内偶有癌组织脱出,触之易出血。癌灶浸润周围组织时,子宫固定或在宫旁扪及不规则结节状物。 根据以上症状,再进行辅助检查,是否为子宫内膜癌多可确诊。因此妇女应随时注意自己月经的变化,注意阴道分泌物的性状;一旦出现症状,及早到医院检查。治疗 治疗的主要方法有手术(包括手术分期)、放射治疗(腔内,腔外放射)、化学抗癌药物及激素治疗。子宫内膜癌诊断时多为早期病变局限于子宫体,可用全子宫切除和双附件切除术,因而以往均认为其5年存活率高,是相对“好”的癌肿,但若仔细地对内膜癌患者存活资料行全面评估,可发现即使病变局限于子宫的患者其治疗的结局常有较大的差异。20世纪90年代由于手术病理分期的实施,准确分期,术后治疗选择更为合适。1996~1998年对7496例子宫内膜癌5年总生存率为77.6%,较以往(20世纪60~80年代)63%~69%有显著提高。手术病理分期Ⅰ期5年生存率已为88%,而临床Ⅰ期为76%。目前总的治疗原则是早期以手术治疗为主,按分期及高危因素选择最适宜的辅助治疗(或仅手术治疗即可)。晚期患者则以综合治疗为主,根据病变部位及全身状况(年龄,有无内科合并症等)选择手术缩瘤、术后再辅以放射、化疗,或以放射治疗为主辅以化疗及激素治疗。近10年来,随着临床研究的进展,手术(术式)选择、术后放射治疗的选择等均进一步规范。 1.手术治疗 (1)手术目的及术式选择:手术目的有两方面,一是进行手术-病理分期(surgical pathologic staging),探查确定病变的真实范围及确定预后相关的重要因素,其二是切除癌变子宫及其他有可能存在转移病灶(包括附件,腹膜后淋巴结等)。子宫内膜癌临床分期的不准确性是选择适宜治疗的障碍,也是过去多年来导致过治或治疗不足的主要原因。大宗系统的对临床Ⅰ,Ⅱ期内膜癌手术-病理分期研究资料已表明临床早期内膜癌存在较高的盆腔及腹主动脉淋巴结转移。前瞻性手术分期的研究表明淋巴转移率随肌层浸润深度,组织分化程度和宫颈或峡部受累而增高。癌瘤的分级、肌层受浸的深度和预后有显著的相关性。临床分期对淋巴结转移、肌层的浸润深度、腹腔内播散、附件转移、腹腔细胞学检查等均不可能作出评估。在癌肿组织学分级上,子宫切除后的标本与诊刮标本有高达20%~26%误差,宫颈管活检的假阳性率可为30%~34%(Sevin,1996;曲玉清,2002)。大量临床研究已表明临床I期内膜癌中有25%已有子宫外的病变存在。临床Ⅰ期分期总误差为12%~22%(表10),而Ⅱ期可高达60%~75%(彭芝兰等,1997;Diasia,2002),即临床Ⅱ期患者中有60%~75%实际为Ⅰ期或Ⅲ期病变。子宫内膜癌中约75%的患者临床分期为Ⅰ期,因此首选手术进行分期,了解癌变真实的播散范围,确定有无影响预后的危险因素,对患者术后辅助治疗的选择具有重要意义。手术病理分期所积累的病理资料,亦有助于对癌瘤生物学行为的研究,有助于发现宫外病变,增加处理依据,在同一期别上比较治疗效果。 近年来大量病例分析临床Ⅰ期与手术病理分期误差率为25%(Disaia,2002)。 (2)术式选择依据: ①术前临床分期包括妇科检查、分段诊刮病理检查结果、影像学检查及其他辅助检查。 ②术中探查发现:包括腹腔冲洗液细胞学检查、可疑病变部位活检及冰冻切片(frozen section)检查、剖视子宫肉眼检查癌灶大小、部位、肌层浸润深度、宫颈管有无受累及冰冻切片检查结果。 ③患者年龄,全身健康状况及有无内科合并症,综合考虑决定手术范围。 (3)各期手术治疗: ①临床Ⅰ期:临床Ⅰ期子宫内膜癌的手术治疗:适宜的手术方式为经腹筋膜外子宫全切、双侧输卵管及卵巢切除术(extrafacial hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy,TAH/BSO)及选择性的盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除术或腹主动脉旁淋巴结取样术(selected pelvic andparaaortic lymphadenectomy or sampling)。 有关腹膜后淋巴结切除术或腹膜后淋巴结取样术的问题,按1988年FIGO手术病理分期要求,若患者全身情况许可(无严重内科合并症如高血压、糖尿病、心血管疾患、过度肥胖及高龄等因素)应争取做腹膜后淋巴结切除或取样术,因临床Ⅰ期中多数腹膜后转移为组织学转移(即镜下转移),以淋巴切除术为佳。鉴于低危组ⅠA、B G1患者淋巴转移率低(盆腔淋巴结转移率50%肌层受累者。 肉眼(大体)疑有盆腔淋巴结、附件、腹主动脉旁可疑转移者。 癌肿累及宫腔50%以上或血清CAl25值有显著升高者。切除或取样腹主动脉旁淋巴结有困难者,又有术后盆腔放射治疗禁忌者应作盆腔淋巴结切除。 腹膜后淋巴结切除的范围: 盆腔淋巴结切除术:切开盆壁腹腔进入腹膜后间隙,对于沿血管增大的任何淋巴结均应切除、并作组织学检查;若无增大的淋巴结则应从髂总动脉下段,髂外内动脉至腹股沟整块组织切除,清除闭孔神经上方在闭孔窝中的全部组织,术后应于双侧闭孔窝处放置负压引流以免发生淋巴囊肿。 腹主动脉旁淋巴结切除或淋巴结取样范围:上界应在十二指肠第2、3部跨腹膜后大血管处,下界为腹主动脉分支处,包括右侧,前,左侧,骶前组,共15~20个淋巴结。原则上应作系统切除或多区取样,若有明显增大可疑转移淋巴结可选择性切除(sampling)送检,若切除或取样困难可作细针穿刺活检(FNA)明确有癌瘤转移的诊断即可。 腹腔镜手术进行分期及在腹腔镜协助下经阴道子宫和双侧附件切除术(laparoscopic staging and conjunction with laparoscopic-assistand vaginal hysterectomy and adnexetomy)选择性地应用于子宫内膜癌Ⅰ期低危患者之治疗近年来国内外已有较多报道,有分期可靠、损伤小、术后恢复快等优点,但术者应有熟练之手术技巧,必要时应能及时开腹手术(Malur,2001;FIG0,2001,2003)。 鉴于子宫内膜浆液性乳突状癌(UPSC)恶性程度高、早期淋巴转移及盆腹腔转移的特点,其临床Ⅰ期手术范围应与卵巢癌相同。除分期探查、切除子宫及双附件以及腹膜后淋巴结外,亦应切除大网膜及阑尾(FIGO 2001,2003)。 ②临床Ⅱ期:由于Ⅱ期子宫内膜癌变已累及子宫颈,可直接或经淋巴蔓延,播散途径与子宫颈癌相同。多选用经腹广泛性子宫及双附件切除术、盆腔淋巴及腹主动脉旁淋巴结切除或淋巴结取样(radical hysterectomy,bilateral sappingo-oophorectomy,pelvic and para aortic lymphyadenctomy)。术式多选用Wertheim式。盆腹腔冲洗液细胞学检查,全面探查对可疑病变部位取样作冰冻切片检查,术中剖视切除之子宫、附件,经手术及病理检查确定有无子宫外的病变存在;癌组织可送作雌、孕激素受体检测等为术后选用辅助治疗的依据。对高龄、过度肥胖、有严重内科合并症Ⅱ期患者,或宫颈癌肿过大者,可采用放射与手术联合治疗。可先放射治疗后再作筋膜外子宫全切除术及双附件切除及淋巴结取样,有缩小手术范围、减少术中危险及术后并发症的优点。此类先放射后手术患者应按1971年临床分期。鉴于临床Ⅱ期(分段诊刮行分期)误差大,部分学者已提出以筋膜外子宫全切除及双附件切除及淋巴切除术为好,术后若确诊为Ⅱ期可补充放疗(Disia,2002)。 ③临床Ⅲ期及Ⅳ期:属晚期癌,治疗应为综合治疗,首选手术的目的是明确分期及缩瘤,尽可能切除肉眼可见的癌瘤,要求达到镜下水平。晚期子宫内膜癌的诊断常是在手术探查时确定,若能完成手术治疗做到尽可能缩瘤,可为术后选用其他辅助治疗创造条件提高疗效。与卵巢癌相比,子宫内膜癌对化学抗癌药物不够敏感,故手术缩瘤对患者来说是更为重要。术中尽可能切除癌肿,切除大网膜、增大的淋巴结、子宫及双附件,术后辅以放射、化疗、激素等综合疗法,可延长患者生存时间。 Ⅲ期:阴道旁受累者应选择盆腔放射治疗,完成治疗后若有可能手术者应做手术探查,若有盆腔转移则应术后扩大照射或全身化疗。若为“附件包块”之临床Ⅲ期应首先手术,明确附件包块的性质,行手术-病例分期,对多数病例可完成肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery)。某些病例卵巢包块并非宫内膜癌转移至卵巢,而是原发性卵巢癌,经手术切除,组织学标本方证实明确诊断。 Ⅳ期:有盆腔外转移证据之患者应选用全身化疗或激素治疗,局部放射治疗,特别对脑、骨转移疗效好,盆腔放射治疗可能有助于控制复发及局部癌灶所引起之并发症,如流血等。 对晚期患者不主张作广泛性子宫切除术,因其可能影响晚期子宫内膜癌生存期及存活率。即便是USPC者亦有主张对Ⅳ期患者尽可能行肿瘤细胞减灭术,并认为若缩瘤后残留癌灶2cm者,虽经术后放疗,但全部在2年内死亡。认为有可能先手术缩瘤满意者,术后放疗可提高晚期患者生存率。 B.方法及剂量:术后全盆腔照射:剂量为40~50Gy,每周2次,4~6周完成,每次180~200cGy,用于盆腔淋巴结受累或附件有转移患者。 腹主动脉旁扩大区照射:剂量30~40Gy,每周2次,3~4周内完成。照射前应行肾扫描,定肾位,并行保护,若术前已行体外照射者应减少术后照射剂量。 术后腔内照射:适用于手术范围不够,如阴道切除长度不足,有癌瘤残存或疑有残存者,剂量20Gy可于术后2周开始,2~3周内完成。 术后腹腔内放射治疗(intraperitoneal radiation)为应用放射性核素P32(radioactive phosphorous)的纯β射线作用于腹腔表面2mm深,每次剂量为15~20mci p32,加入500~1000ml生理盐水中注入腹腔。 综上所述,放射治疗为子宫内膜癌重要的治疗方法之一,特别是手术与放疗的联合应用,对减少复发,提高5年生存率具有重要的作用。 4.化疗 子宫内膜癌诊断时大约70%~75%是临床Ⅰ期,可选用手术治疗。对有高危因素的Ⅰ期及复发或晚期子宫内膜癌,除手术治疗外,放射治疗对控制局部复发效果较好,大剂量孕激素治疗对激素受体阳性者也有一定的效果。因此近年来不少作者对子宫内膜癌的细胞毒药物化学治疗进行了研究,尽管有不同的结果,但大多数学者的报告的结果显示,化疗对具有高危因素子宫内膜癌的盆腔外复发可能有一定的预防作用,复发及晚期癌对化疗有一定的客观反应率。现在一般认为子宫内膜癌化疗的适应证包括(Pustilnik,2000):①有高危因素的Ⅰ期子宫内膜癌,如肿瘤侵犯深肌层、低分化肿瘤、淋巴管瘤栓、恶性程度高的病理组织类型如浆液性乳头状癌和透明细胞腺癌;②肿瘤累及宫颈或子宫下段;③子宫外转移如肿瘤侵犯附件、腹膜、大网膜或腹膜后淋巴结等;④子宫内膜癌复发。 子宫内膜癌的化疗最早开始于20世纪60年代。早期的研究主要是单一药物化疗。目前发现氟尿嘧啶、长春新碱、甲氨蝶呤、依托泊苷(足叶乙甙)等单一化疗药物对子宫内膜癌有一定的缓解率。比较多的资料表明顺铂(或卡铂)、多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)、异环磷酰胺及紫杉醇(泰素)等对子宫内膜癌有肯定疗效。一般说来,有效的单一药物化疗有效率在20%~40%,而有效时间(response duration)较短,一般只有4~8个月。关于单一药物治疗子宫内膜癌的研究报告见表11。 从上表可看到,子宫内膜癌单一药物化疗在20世纪80年代及90年代初期研究较多,近年研究已趋减少。上述研究的对象基本上都是晚期或复发的有可测量病灶的患者,但患者的具体情况并不完全一致,例如有的曾做过放射治疗或激素治疗,有的则没有,因此不同作者报道的不同化疗方案及疗效并不具有可比性。 总的来说单一药物化疗虽有一定效果,但疗效不满意。多年来,许多作者在联合化疗方面进行了一些探索,发现联合化疗的有效率可达40%~60%,目前单一用药已被联合化疗所取代。 在子宫内膜癌,最常用的联合化疗是顺铂加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)(PA方案),或者是顺铂加多柔比星(阿霉素)(或表柔比星)再加环磷酰胺(PAC方案),具体方案如下: 有学者对PAC方案或PA方案治疗具有高危因素子宫内膜癌患者中的应用效果进行了研究。Burke(1994)等于1985~1992年间,对具有高危因素的子宫内膜癌62例患者手术后给予PAC方案化疗,共6个疗程,平均随访37个月。结果显示尽管化疗不能预防远处转移,但可提高患者的生存率,无宫外扩散者3年存活率可达82%,有宫外扩散者3年存活率为46%。Tsunoda等对161例手术后具有高危因素的子宫内膜癌患者,术后给予PAC方案化疗,未用放疗,甚至获得了较术后放疗更好的存活率。OBrien(1994)对26例具有高危因素的子宫内膜癌患者术后给予PAC方案化疗,4个疗程后给予盆腔外照射,随访46个月,结果4年存活率为58%。Smith(1994)等于1984~1992年间对39例具有高危因素的子宫内膜癌,术后给予PAC方案化疗,共6个疗程。然后再给予外照射,平均随访27.3个月,结果非浆液性乳突状癌的2年无瘤生存率72.5%,而浆液性乳头状癌的2年生存率是22.5%。Price(1993)等应用PAC方案治疗了19例子宫内膜浆乳癌患者,在手术基本切净的基础上,紫杉醇联合铂类或其他药物在卵巢癌化疗中取得了较好的疗效,近年来也用于子宫内膜癌的化疗。Price(1997)用紫杉醇(泰素)和卡铂对20例晚期、复发或组织学上高危的子宫内膜病人进行联合化疗,具体方案如下: 在其治疗的20例患者中,8例有可测量的病灶,其中5例肿瘤明显缩小,有效率为63%。作者认为该方案对子宫内膜癌有效,而且其副反应可以接受。 Dimopoulos(2000)用紫杉醇(泰素)和顺铂联合对24例转移或复发的子宫内膜癌进行化疗,化疗方案如下: 在其治疗的24例患者中,最多化疗6个疗程,结果7例完全缓解,9例部分缓解,缓解率达67%,平均缓解时间7个月。但该方案有44%的患者出现神经毒性,22%出现3~4度的粒细胞减少。 其他作者也提出了一些联合化疗方案,并认为有较好的疗效。Bafaloukos(1999)用卡铂、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶及甲羟孕酮(JMF-M方案)治疗了23例晚期或复发子宫内膜癌患者,JMF-M方案的具体用法为:卡铂300mg/m2、甲氨蝶呤(MTX)30mg/m2、氟尿嘧啶(5-Fu )500mg/m2均第一天给药,每3周重复,同时服用醋酸甲羟孕酮300mg,1次/d。结果有17例缓解,缓解率达到74%,缓解时间超过10个月。 患者对该方案的耐受性良好。 Lissoni(1997)用紫杉醇(泰素)联合表柔比星和顺铂治疗了30例以前未接受过放疗或化疗的年龄不超过75岁的晚期或复发性子宫内膜癌患者,结果总的临床和病理缓解率分别为73%和35%,认为此方案可以作为一线化疗方案进一步研究。具体用法为:表柔比星70mg/m2,紫杉醇(泰素)175mg/m2,顺铂50mg/m2,每3周重复。 Pierga(1996)等报道了应用依托泊苷(足叶乙甙),氟尿嘧啶(5-Fu)及顺铂(DDP)联合化疗,治疗晚期的子宫内膜癌,共49例。化疗方案如下: 3~6个疗程后评价疗效,平均缓解率为41%,其中14.3%为完全缓解,平均存活14个月,有反应者的存活期是20个月,有3例于治疗后5年仍存活。3~4级的副反应是:白细胞减少、血栓性静脉炎及高血压偶有发生。一般说来,副反应于停药后即逐渐消失。 他莫昔芬(他莫昔芬,Tamoxifen,TMX或TAM)是一种非甾体类抗雌激素药物,并有微弱的雌激素样作用。他莫昔芬(TAM)与雌激素竞争受体,抑制了内源性雌激素与受体结合,减少了雌激素对子宫内膜促进增生的作用。TMX也可提高孕激素受体水平。PR水平低的肿瘤,可先用他莫昔芬(TAM)使PR水平升高后再用孕激素;或他莫昔芬(TAM)与孕激素同时应用,均在晚期或复发的内膜癌达到了一定的缓解率。他莫昔芬(TAM)也可能直接作用于腺癌细胞,使之抑制有丝分裂。但是,他莫昔芬(TAM)在动物实验及对乳腺癌的治疗中均有导致子宫内膜癌的报道,这可能与他莫昔芬(TAM)的雌激素样活性有关。在一个1846例绝经后的乳腺癌的报道中,给予他莫昔芬(TAM) 40mg/d,给药组内膜癌的发生率明显高于对照组,尤其在他莫昔芬(TAM)应用大于2年以上者,内膜癌的发生率明显升高。但也有作者在实验室研究中,未见到他莫昔芬(TAM)有刺激子宫内膜癌细胞系生长的作用,甚至有的作者认为他莫昔芬(TAM)有抑制子宫内膜癌细胞系生长的作用。总之,在子宫内膜癌的治疗中,单独应用他莫昔芬(TAM)要十分慎重。 他莫昔芬(TAM)的副反应主要是潮热,畏寒,急躁等类似更年期综合征的表现,也可有轻度骨髓抑制、头晕、恶心、不规则阴道出血或闭经。一般用量为10~20mg,2次/d。此外,有作者曾应用氯米芬(克罗米芬)在子宫内膜癌看到组织学的改变。也有作者应用LH-RH类似物治疗晚期内膜癌,观察到了一定的效果,但均因例数太少,经验不多,难下结论。有作者对21例妇科恶性肿瘤患者,经腹壁皮下注射高舍瑞林(gosorelin)3.6mg,每四周重复。有4人缓解,9人稳定,8人进展,无明显副反应。但21人中只有7例子宫内膜癌。还有待进一步研究。 5.复发癌的治疗 早期子宫内膜癌的复发,一般认为与局部治疗不彻底或首次治疗时已有子宫外的亚临床转移有关。大约有四分之一的早期子宫内膜癌病人在治疗后复发,其中超过一半在2年内复发,四分之三在3年内复发。梁立治(1998)报道在其手术治疗的Ⅰ期子宫内膜癌569例中,71例于术后半年后出现复发,复发率为12.5%,82.3%在术后3年内复发。至于复发部位,Aalders(1984)等报告了379例复发的内膜癌,其中50%为局部复发,29%为远隔转移,21%为局部复发加远隔转移。盆腔外远处转移部位常见的有肺、腹腔、腹膜后或锁骨上、腹股沟淋巴结、肝、脑、骨骼等。另外还有腹腔镜辅助经阴道子宫切除术后腹部穿刺部位内膜癌复发的报道(Muntz HG,1999)。梁立治(1998)报道阴道顶端是最常见的复发部位,占36.5%,以下依次以盆腔占19.8%,肺部占13.5%,腹部占10.3%,腹主动脉旁淋巴结占6.3%,外阴占6.3%,其他占7.3%。复发部位与手术彻底性及术后有否辅助治疗有关。Morrow(1991)报道Ⅰ期子宫内膜癌单独手术治疗术后复发50%发生在阴道或盆腔,而手术加放疗仅30%复发部位在阴道或盆腔,70%的复发为远处转移。 复发癌的治疗比较困难。治疗方案应根据具体情况因人而异。 阴道断端及盆腔复发,如以前未接受过放射治疗,原则上应首选放射治疗。Wylie(2000)对58例以前未做过放疗的复发性子宫内膜癌进行了全量放疗,方法为外照射结合腔内铯插植,平均放射剂量为81.5Gy,结果超过60%的患者得到局部控制,5年和10年生存率分别达到53%和41%。 如果肿瘤直径大于2cm,最好先采用手术切除,术后再辅以放射治疗。发现阴道复发后,要首先通过全身检查包括盆、腹腔CT、胸部X线等除外其他复发灶,必要时可以考虑通过手术来了解腹腔内或腹膜后淋巴结有无亚临床转移。实际上,部分仅通过临床及辅助检查认为盆腔中心性复发的患者存在盆腔外的转移,单纯盆腔外照射难以达到满意的治疗效果。最大限度肿瘤细胞减灭术也可用于复发子宫内膜癌的治疗。Scarabelli(1998)对20例复发性子宫内膜癌患者进行了肿瘤细胞减灭术,患者初次手术至复发时间平均16.9个月,初次手术后根据具体情况补充了放化疗。20例患者中,4例盆腔复发肿瘤直径大于5cm,3例腹膜后有多发转移,13例盆腹腔广泛转移。手术范围包括部分肠切除、大网膜切除、广泛腹膜剥除、脾切除、全阴道切除、输尿管切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除等。术后有13例无肉眼残余瘤。除2例围术期死亡外,对其他18例患者进行了随访,结果有10例术后再次复发,无肉眼残余瘤患者的复发时间明显长于有肉眼残余瘤者,前者的中位累积生存时间为11.2个月,三分之一患者的生存时间达到80个月。作者认为肿瘤细胞减灭术可用于复发子宫内膜癌的治疗以改善患者预后,手术应尽量达到无肉眼残余瘤。但此手术的并发症较多,该报道中包括大出血1例、肠瘘1例,还有2例围术期死亡。至于扩大的广泛性的手术即盆腔的脏器清扫术(exenterative surgery)应严格选择那些只限于盆腔或阴道复发者。该手术是由Alexander Brunschwig于20世纪40年代开始发展起来的,主要用于阴道或盆腔的肿瘤。宫颈癌的盆腔中心性复发时应用盆腔脏器清扫术已有一定经验,而在复发的子宫内膜癌经验尚不足。Morris(1996)等报告了4所医院自1955~1988年对20例复发的内膜癌进行了盆腔的脏器清扫术,患者的平均年龄为65岁(44~79岁),其中14例在初始治疗时接受过盆腔放疗,另外6例在复发后施行盆腔脏器清扫术前接受过化疗或内分泌治疗。20例中有10例存活,其中7例随访时间大于5年,6例死于内膜癌,4例死于其他疾病。对存活者随访时间平均为89个月,5年存活率为45%。Barakat(1999)回顾性总结了其l947~1994年盆腔脏器清扫术治疗44例复发的子宫内膜癌的经验。44例中,有10例在盆腔脏器清扫术前未做过放射治疗,初次手术至盆腔脏器清扫术的平均间隔时间为28个月。行全盆腔脏器切除术23例,前盆腔脏切除20例,后盆腔脏器切除术1例。患者总的存活时间为10.2个月,9例存活超过5年。尽管盆腔脏器清扫术手术病率较高,但对中心性复发的放疗失败的部分子宫内膜癌仍是可供选择的手段之一。 孕激素因其副作用小,可以应用于所有复发的内膜癌,尤其是高分化及受体阳性者。如疗效确实可长期应用。有时孕酮加用他莫昔芬(他莫昔芬)也可收到一定效果。
噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome,HPS)亦称噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(hemophagocyticlymphohistocytosis),又称噬血细胞性网状细胞增生症(hemophagocytic reticulosis),于1979年首先由Risdall等报告。其特征是发热,肝脾肿大,全血细胞减少。本综合征分为两大类,一类为原发性或家族性,另一类为继发性,后者可由感染及肿瘤所致。原发性HPS,或称家族性HPS,为常染色体隐性遗传病,其发病和病情加剧常与感染有关;继发性HPS分为感染相关性HPS(infection-associatedhemophagocytic syndrome,IAHS),此型多与病毒感染有关,由病毒引起者称病毒相关性HPS(virus-associated hemophagocyticsyndrome,VAHS);由肿瘤引起者称肿瘤相关性 HPS(malignancy-associatedhemophagnocytic syndrome,MAHS)。 1.家族性噬血细胞综合征(familialhemophagocytic syndrome) 1.1发病年龄一般早期发病,70%发生于1岁以内,甚至可在生前发病,出生时即有临床表现。多数在婴幼儿期发病,但也有迟至 8岁发病者。成年发病亦不能排除家族性HPS。在同一家族中,其发病年龄相似。 1.2症状体征,症状多样,早期多为发热、肝、脾肿大,有的有皮疹、淋巴结肿大和神经症状。发热持续,亦可自行退热;肝脾肿大明显,且呈进行性;皮疹无特征性,常为一过性,往往出皮疹时伴高热;约有一半病人有淋巴结肿大,有的有巨大淋巴结。中枢神经系统的症状一般在病程晚期出现,但也可发生在早期,表现为兴奋性增高、前囟饱胀、颈强直、肌张力增强或降低、抽搐等。亦可有第VI或第VII对颅神经麻痹、共济失调偏瘫或全瘫、失明、意识障碍、颅内压增高等。肺部的症状多为肺部淋巴细胞及巨噬细胞浸润所致,但难与感染鉴别。 1.3实验室检查 血象:多为全血细胞减少,以血小板减少为明显,白细胞减少的程度较轻;观察血小板的变化,可作为本病活动性的一个指征。病情缓解时,首先可见到血小板上升;而在病情恶化时,亦首先见到血小板下降。 骨髓象:骨髓在疾病早期的表现为中等度的增生性骨髓象,噬血现象不明显,常表现为反应性组织细胞增生,无恶性细胞浸润,应连续多次检查骨髓,以便发现吞噬现象。该病的极期除组织细胞增多外,有多少不等的吞噬性组织细胞,主要吞噬红细胞,也可吞噬血小板及有核细胞。晚期骨髓增生度降低,这很难与细胞毒性药物所致的骨髓抑制鉴别。有的病例其骨髓可见大的颗粒状淋巴细胞,胞体延长如马尾或松粒状,这可能是HPS的一种特殊类型的淋巴细胞。 高细胞因子血症:在家族性HPS及继发性HPS的活动期常见下列因子增多:IL-l受体拮抗因子、可溶性IL-2受体(sIL-2)、γ-干扰素(IFN-γ)、肿瘤坏死因子(TNF)等。 血脂:可见甘油三酯增多,可在疾病的早期出现,脂蛋白电泳常见极低密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇升高,高密度脂蛋白胆固醇降低。当病情缓解时,脂蛋白胆固醇可恢复正常。 肝功能:转氨酶及胆红素可增高,其改变的程度与肝受累的程度一致。在全身感染时,可有低钠血症、低白蛋白血症及血清铁蛋白增多。 凝血象:在疾病活动时,常有凝血异常,特别是在疾病活动期,有低纤维蛋白原血症,部分凝血活酶时间延长,在有肝受损时,其凝血酶原时间可延长。 脑脊液:中等量的细胞增多(5-50×106/L),主要为淋巴细胞,可能有单核细胞,但很少有噬血细胞,蛋白增多,但有的即使有脑炎的临床表现,其脑脊液亦可能正常。 免疫学检查:家族性HPS常有自然杀伤细胞及T细胞活性降低。 影像检查:部分病人胸片可见间质性肺浸润,晚期病人头颅CT或MRI检查可发现异常,其改变为陈旧性或活动性感染,脱髓鞘,出血,萎缩或(及)水肿。有时亦可通过CT检查发现脑部钙化。 1.4病理主要的发现是在单核-巨噬细胞系统发现良性的淋巴组织细胞浸润,组织细胞呈吞噬现象,吞噬最多的是红细胞,有时也吞噬血小板和白细胞。受累器官为脾、淋巴结、骨髓和脑。脊髓;此外,还可见于甲状腺、肺、心。肠、肾和胰腺。 1.5诊断 诊断标准为:①发热超过1周,热峰≥38.5℃;②肝脾肿大伴全血细胞减少,累及≥2个细胞系,骨髓增生减少或增生异常及肝功能异常,血乳酸脱氢酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+ 3S,及凝血功能障碍,血纤维蛋白原≤1.5g/L,伴血病铁蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s;④噬血细胞占骨髓有核细胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾。淋巴结及中枢神经系统的组织学改变。有些不典型病例不符合上述标准,如主 要为脑膜受累及新生儿期发病者,发热则不明显;而血细胞减少,高脂血症及低纤维蛋白原血症的表现也取决于内脏受累的严重程度,有些病人上述表现可能晚期才出现。起病时,有不少病人可以无脾大,甚至没有噬血细胞现象。 1.6鉴别诊断最容易混淆的是家族性HPS与继发性HPS,特别是与病毒相关性HPS的鉴别,因为病毒感染不但与病毒相关性HPS有关,在家族性HPS患者,也常有病毒感染,而且家族性HPS也常由病毒感染而诱发。家族性HPS为常染色体隐性遗传病,常问不到家族史,更增加了诊断的难度。一般认为,在2岁前发病者多提示为家族性HPS,而8岁后发病者,则多考虑为继发性HPS。在2~8岁之间发病者,则要根据临床表现来判断,如果还难肯定,则应按家族性HPS处理。其次要与恶性组织细胞病(恶组)相鉴别,二者在骨髓片上很难鉴别,但HPS要比恶组常见得多。但如临床上呈暴发经过、严重肝功能损害、骨髓中组织细胞恶性程度高,特别是肝、脾或其他器官发现异常组织细胞浸润,则先考虑为恶组为宜;否则应诊断为HPS。 1.7治疗 a.化学疗法:常用的化疗药物有细胞毒性药物,如长青花碱或长春新碱与肾上腺皮质激素联用,亦可应用反复的血浆置换,或VP16或VM26与肾上腺皮质激素合用。有的应用VP16、肾上腺皮质激素,鞘内注射氨甲煤呤(MTX)及头颅照射治疗取得良好效果。有的主张在缓解时,应用上述药物小剂量维持治疗。 b.免疫治疗:有人用环胞菌素A治疗家族性HPS取得满意效果,同样,用抗胸腺细胞球蛋白(ATG)亦可诱导缓解。 c.造血干细胞移植:尽管上述化疗可使病情缓解,有的可缓解9年,但仍不能根治家族性HPS。Fisher等(1986)首先报告用骨髓移植治愈家族性HSP患者,在2000年上海举行的国际小儿血液肿瘤学术研讨会上,日本学者Imashukn报告5例由 EBV所致的 HPS,应用造血干细胞移植,随后用环胞菌素A加VP16,大大改善了本病的预后。 d.治疗方案:国际组织细胞协会1994年提出一个治疗家族性HPS的方案(HLH94):地塞米松每日10mg/m2 与 VP16每周 150mg/m2,连用 3周,第4周起减量,第9周起VP16每2周用药1次,并加用环胞菌素A每日5~6mg/kg口服,共用1年。有神经症状者,前8周每2周鞘内注射MTX1次。如果是家族性HPS,争取做异基因造血干细胞移植。如果为非家族性HPS,则在8周治疗后根据病情停止治疗。 1.8 预后不经治疗的家族性HPS患者存活期约 2个月,而在应用化疗后则大大改善了预后。有的患者经化疗后存活9年以上,但只有异基因造血干细胞移植才能治愈家族性HPS。 2继发性噬血细胞综合征(secondary hemoPhagocytic syndrome) 2.1感染相关性噬血细胞综合征(IAHS)严重感染引起的强烈免疫反应,淋巴组织细胞增生伴吞噬血细胞现象,本病常发生于免疫缺陷者,由病毒感染所致者称病毒相关性HPS(VAH),但其它微生物感染,如细菌、真菌、立克次体、原虫等感染也可引起HPS。其临床表现除有HPS的共同表现(如前所述)外,还有感染的证据。骨髓检查有淋巴组织细胞增生,并有吞噬红细胞、血小板和有核细胞现象。 2.l.l预后有人对198例小儿感染相关性 HPS进行了追踪。其中 103例(52%)死于全血细胞减少、器官衰竭或弥漫性血管内凝血(DIC)。3岁以下6例有3例死亡,而3岁以上的病例76例仅有29例死亡。l岁以下患病者,其预后极差,29例只有9例存活。由细菌引起者预后较好,EB病毒所致者预后最差,99例EB病毒所致者,死亡72例,其它病毒所致者,其病死率亦在50%左右。 2.1.2治疗应用免疫抑制剂治疗,多用肾上腺皮质激素及(或)VP16,取得较好的效果。特别是对EB病毒所致者,VP16及环胞菌素A的效果最好,因为 VP16可抑制病毒的核抗原合成,环胞菌素A可减轻高细胞因子血症。至于静脉丙种球蛋白的应用,却有不同意见。有人主张应用,有人则反对应用。治疗本病的目的是抑制其难于控制的淋巴细胞和巨噬细胞活性。如能发现病原微生物,则应及时应用有效的抗微生物治疗。如果是在应用免疫抑制剂时发生的HPS,则应停用免疫抑制剂。威胁生命的表现是难于控制的高热、进行性全血细胞减少、DIC及多器官功能衰竭,这些都是应用免疫抑制剂的指征。其治疗方案与家族性HPS相同。 2.2肿瘤相关性噬血细胞综合征(malignancy-associated hemophagocytic syndrome,MAHS)本病分为两大类:一类是急性淋巴细胞白血病(急淋)相关的HPS,急淋在治疗前或治疗中可能合并有感染或没有感染伴发的HPS。除急淋外,纵隔的精原细胞瘤(mediactinal germ cell tumor)也常发生继发性HPS。第二类是淋巴瘤相关的HPS(lymphoma-associated hemophagocytic,syndrome,LAllS),淋巴瘤常为亚临床型,没有淋巴瘤的表现,故往往误诊为感染相关性HPS,特别容易误诊为EB 病毒相关性淋巴瘤。 治疗:治疗方案决定于疾病的类型,如HPS发生于治疗前的免疫缺陷患者,则治疗主要是抗感染及抗肿瘤;如果HPS发生于化疗后,而肿瘤已缓解则应停止抗肿瘤治疗,同时抗感染,加用肾上腺皮质激素及VP16;对进展迅速的MAHS则应针对细胞因子所致的损害进行治疗,可用前述 HLH94方案。一.诊断标准1.发热超过1周,热峰≥38.5℃;2.肝脾肿大伴全血细胞减少,累及≥2个细胞系,骨髓增生减少或增生异常及肝功能异常,血乳酸脱氢酶(LDH)≥1000U/L或≥正常均值+ 3S,及凝血功能障碍,血纤维蛋白原≤1.5g/L,伴血病铁蛋白≥1000ng/mL或≥正常+3s;3.噬血细胞占骨髓有核细胞≥2%,或(和)累及骨髓、肝、脾。淋巴结及中枢神经系统的组织学改变。二.与恶组鉴别1.病因:多数HPS患者经细菌培养、血清免疫学、组织病理学等检查可找到原发病;MH常为病因不明。2.对治疗的反应:HPS经针对原发病进行治疗往往有效,多数患者随原发病好转而恢复;MH患者病情进展快,预后差,抗生素、抗病毒、激素治疗无效,绝大多数患者在数月内死亡。3.骨髓特点:HPS患者骨髓组织细胞增生以Hem为主,异常组织细胞不见或偶见,多核巨组织细胞不见;MH半数以上患者伴有Hem及单核样或淋巴样组织细胞增生,但常见有幼稚多形态的异常组织细胞,多核巨组织细胞虽亦有较大诊断价值,但检出率较低。MH由于病变分布具有高度局灶性和不规则性,对伴Hem增生疑为HPS的患者,如病因不明,应在病程不同阶段多部位多次骨髓穿刺或行病变组织活检,以提高异常组织细胞检出率4.NAP积分对细菌相关性HPS与MH的鉴别有一定参考意义,多数BHPS患者NAP积分增高,而MH患者NAP积分常降低甚至为0。
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