成人淋巴瘤

小汪（化名）感到身体不适是在2年前（2021年2月），起初只是感到头晕乏力，逐渐加重。当时以为是贫血，只是在家附近的医院做了一项血常规的检查，结果仅显示白细胞轻度升高（白细胞12.2610^9/L、血红蛋白118g/L、血小板185x10^9/L），由于比较年轻（32岁），也没有太当回事，于是未进一步深究。谁知半个月后，在原来乏力加重的同时，出现了持续的发热，体温常在38度左右徘徊，感冒药，抗生素均无效果。再次前往医院就诊，复查血常规，才发现问题严重，这时的白细胞升高，超过正常值的5倍：50.9210^9/L。同时还发现了贫血（血红蛋白96g/L）、血小板减少（5410^9/L）；更令人不安的是在血液中发现了60%的异常淋巴细胞。当地医生考虑急性白血病的诊断，立即安排入院完善骨穿等一系列检查。检查结果提示，患者骨髓里果然存在大量异常淋巴瘤细胞（90%），并根据免疫学，细胞遗传学，分子生物学等详细的检测，确定诊断为：伯基特细胞淋巴瘤/白血病。伯基特淋巴瘤（Burkittlymphoma）是一种侵袭性极强的B细胞淋巴瘤，增殖速度极快。它常见于儿童和青少年，比较罕见，只占成人非霍奇金淋巴瘤的1%至2%。这种高度恶性的淋巴瘤往往可以短时间内侵袭全身多个组织器官。小汪住院后的检查也发现，淋巴瘤来势汹汹，短短一个月的时间，已经播散到骨髓，肝脏，脾脏（PET/CT检查发现），乃至中枢神经系统（腰穿检查，脑脊液中发现肿瘤细胞11.4%）。伯基特淋巴瘤一旦确诊，应该尽快开始化疗，这种高度侵袭性的淋巴瘤往往初期对化疗也是高度敏感的。伯基特淋巴瘤的化疗和常见的弥漫大B细胞淋巴瘤有所不同，目前更倾向使用强度更大的高剂量化疗方案，因为此类方案首先在儿童患者中取得了很好的疗效，使儿童伯基特淋巴瘤的化疗治愈率超过80%。小汪确诊后，在首诊医院采用了高剂量的R-Hyper-CVAD（A/B）方案交替的化疗，5个疗程。化疗虽然艰苦，好在年轻，既往身体也不错，5个高强度化疗也算顺利扛了下来。在每个化疗之前，都进行了疗效评估。好的一方面是，一个疗程之后，小汪骨髓中的肿瘤细胞从90%降至为0，但另一方面的结果却令人沮丧，脑脊液里的肿瘤细胞总是不能清除，随着脑脊液的病情长时间无法缓解，小汪开始出现了一系列的神经系统症状，从双下肢疼痛无力，到左眼无法闭合，再到双手和肩膀的麻木疼痛。复查的PET/CT也提示：双侧颈根部、腋窝、双上肢、左侧腰大肌后方、双侧大腿及左侧腘窝神经走行区代谢活性增高，为淋巴瘤神经浸润。据此，当地医生考虑小汪为复发难治型伯基特淋巴瘤，治疗陷入僵局。为了寻求进一步治疗，小汪来到我科就诊。正如我们之前提到过伯基特淋巴瘤的治疗是要求“一击而中”的，抓住早期肿瘤对化疗比较敏感的时期，连续高剂量短疗程的化疗，力争达到完全缓解，随后不能放松，进行强化巩固化疗，从而大多数患者可能获得治愈。然而有些患者，存在多种预后不良因素，或者受年龄体力限制不能耐受充分的化疗，或者化疗剂量疗程不规范等，导致化疗不能完全缓解，成为少数复发或难治型。这类患者预后极差，长期生存概率不到20%。小汪入我院后，我们完成了一些评估，我们看到小汪存在以下主要的不良因素，可能与其化疗效果不佳有关。首先，发病过程类似白血病，骨髓中存在大量肿瘤细胞，广泛累及全身；其次，患者中枢神经系统及周围神经均存在肿瘤细胞，中枢神经系统和血液之间存在的天然屏障（血脑屏障）阻挡了化疗药物的一部分作用。此外，我们的检查发现，小汪的肿瘤还存在TP53基因突变，也是最常见的预后不良的基因特点。由于中枢神经系统受累及的成人伯基特淋巴瘤患者的治疗方案并无统一标准，复发难治阶段的治疗更是无据可循，我们只能根据小汪疾病的以上特点，再结合我们既往诊治复发难治伯基特淋巴瘤的经验教训，来制定整体的治疗策略：先采用化疗联合CART细胞治疗技术，突破化疗耐药，争取达到完全缓解，再采用异基因造血干细胞移植治疗进行巩固，来争取治愈的机会。化疗阶段，我们考虑到患者对既往方案有一定的疗效，只是中枢神经系统缓解不理想，我们相对保守的采用了原来的化疗方案的主体用药，大幅提高了以中枢作用为主的甲氨蝶呤的用药剂量，同时加入了噻替哌——另一个能穿透血脑屏障的药物。化疗刚结束时小汪的神经痛的确得到了很好的缓解，似乎让我们看到了希望。没想到，化疗后的半个月，随着血象的回升，症状再次出现。这种情况在耐药的伯基特淋巴瘤中非常常见，面对化疗的打击，肿瘤的恢复速度已经超过了身体正常细胞的恢复速度，提示化疗方案失效。PET/CT检查证实了这个不好的结果。这次挽救性化疗的失利，对小汪和我们都是一次打击。好在小汪是个乐观的姑娘，家人也全力支持和鼓励患者。患者及家属对我们充分信任，加之虽然肿瘤余孽未净，然而肿瘤负荷并不算高，我们还有机会。第二次化疗，我们彻底放弃了原有的化疗方案，尝试了Pola-ICE联合靶向药物的新化疗方案，考虑到化疗疗效的不确定性，后续治疗机会可能稍纵即逝，于是在化疗的同时，我们就积极准备了CD19-CART细胞的制备。化疗结束时，小汪的症状再次缓解一些。这次我们没有给肿瘤喘息的机会，化疗结束后就进行了CD19-CART细胞的回输。随着CART后的发热（CRS反应1级），小汪四肢神经疼痛反而加重，不过以我们的经验判断，这次的疼痛加重可能与CART治疗的局部炎性水肿反应有关。果然随着CART反应的逐渐平息，疼痛也逐渐缓解。CART后1个月复查，不仅脑脊液检查肿瘤细胞已经阴性，而且PET-CT结果也令人鼓舞，小汪迎来了患病以来的首次完全缓解！此时小汪与肿瘤的斗争已持续进行了近8个月。尽管这次化疗联合CART获得了前所未有的疗效，但是CART治疗伯基特淋巴瘤的经验在世界范围内也并不多。一次CART治疗是否能够达到长期的缓解甚至治愈疾病，尚属未知。不过我们的既往经验和教训提示，对于复发难治的伯基特淋巴瘤，特别是伴有中枢神经累及的患者，一次CART治疗后仍有很高的复发率，而且CART后复发，无疑会面临巨大的治疗困难。因此，我们居安思危，在目前完全缓解的情况下，采用了异体造血干细胞移植的巩固治疗方式。为了进一步提高缓解深度，我们在移植预处理中加入了供者来源的双靶点CART。由于供者为全相合的同胞供者，移植过程非常顺利，造血如期恢复，小汪顺利出仓。移植后的1个月，2个月的PET/CT及骨穿，腰穿都一切安好，持续保持完全缓解。原本以为，只要后续按部就班的复查和调整移植后用药，小汪的病情就会稳定，随着时间的推移，逐渐走向治愈。然而，始料未及的是在移植后的第三个月，小汪再次出现了腿痛。考虑到伯基特淋巴瘤有快速进展的特点，我们提前了PET/CT的复查，结果令人大受打击：盆腔左侧壁不规则软组织肿块，与骶管、腹膜及相邻盆壁软组织分界不清，范围约为9.9×4.4cm，SUVmax为21.4；左侧肱骨中段、左侧胫骨中段、右侧胫骨平台、双侧股骨下段、双侧第9肋骨、右侧第7肋，SUVmax为24.3；右侧颈部、右侧锁骨，与神经走形分布一致，长径约为3.3cm，SUVmax为17.2。左侧腹壁皮下数个结节，直径约为0.8cm，FDG摄取增高，SUVmax为16.4；左侧臀部及大腿后侧肌肉增厚形成肿块，范围约为35.3×7.7cm，SUVmax为20.0；历经多次化疗，2次CART，外加异基因造血干细胞移植，这么快就大面积复发。当时我们和患者家属的心态都跌至冰点，一度“建议放弃治疗”的念头萦绕在我们治疗组的医生心里。反倒是小汪和家人坚持的信念鼓励了我们医生。面对信任和坚持，我们和小汪一起重新振作，再次开始整理思路，分析病情。首先我们对病灶重新进行了穿刺，病理提示可以作为治疗靶点的肿瘤标记依然是阳性，包括：CD20（90%+），CD19（90%+），CD22（80%+），CD79b（90%+），CD30（80%）。而脑脊液和骨髓依然保持缓解，没有肿瘤细胞。患者异体移植后3个月，身体状态还没有完全恢复，并且移植前表现出化疗疗效有限，因此，移植后我们不进行大剂量化疗，仍然把重点放在对身体损伤相对较小的靶向及免疫治疗上：首先进行了一疗程的Pola联合苯达莫斯汀为主的低剂量化疗联合靶向药物，来控制快速进展的肿瘤，同时也可作为CART前的预处理。与此同时，为了造血能快速恢复，化疗后进行了一次供者造血干细胞的输注。这次化疗还算顺利，化疗后原本计划回输供者来源的CD20-CART，谁知在回输前患者又感染了新冠病毒，回输计划只好推迟。经过20余天的抗新冠病毒的治疗，新冠转阴，并且这次的靶向化疗也很好的抑制了肿瘤的发展。我们再次给予一次类似方案的化疗，随后回输了CD20-CART。由于CART来源是健康的供者，加之这次的CART治疗前我们已经停止了抗排异的免疫抑制药物，所以此次CART细胞充分发挥了抗肿瘤的作用，患者CART回输后无论从CART细胞的扩增检测，还有CART治疗相关的发热等反应，都远强于前两次的CART治疗。这次CART治疗过程中，全血减少，新冠病毒反复激活，持续的高热等CRS反应，给治疗带来了重重风险。我们综合处理CART后不良反应的经验、小汪的坚强以及家人的悉心照顾，在众人合力下终于帮助小汪安全度过了这段最艰难的时光。这次移植后的联合治疗也取得了超预期的疗效：巨大的肿瘤负荷居然再次消失，PET/CT:再次达到完全缓解！从前次复发中我们意识到，伯基特淋巴瘤的复发可以非常迅速，单纯像PET/CT这样的影像学评估，很可能不能及时发现早期复发。于是我们在后续的监测中采用了采血进行ctDNA的检测。对患者肿瘤特有的4个基因位点进行靶向的追踪。也确实在一次检测中发现了Myc突变的ctDNA转阳，随后我们用Pola进行了一次抢先的靶向治疗，ctDNA再次转阴。在此后的监测随访的1年中，患者始终保持着完全缓解状态。我们也一直保持高度的警惕，继续努力为患者保驾护航。我们每年要接诊治疗数百例复发难治的恶性淋巴瘤和骨髓瘤患者，其中难度最大的淋巴瘤类型要属复发难治的伯基特淋巴瘤。如果患者复发时存在大包块，胃肠道大肿块，中枢神经系统受累，骨髓及血液中大量肿瘤细胞等情况的话，治疗难度极大。我们有成功的经验，也有失败的教训。不过随着医学的进步，可以用来治疗这类极其困难的患者的疗法和药物也越来越多。这例患者诊治过程中使用了高剂量化疗、新的抗体耦联ADC类药物、自体CART细胞治疗、异体造血干细胞移植、供者来源CART细胞治疗，肿瘤组织基因二代测序，血液ctDNA检测等等诊断治疗方法。这些新的技术和疗法，为这类患者带来了新的希望。当然，除了这些医学技术以外，我们也看到，在病情曲折反复，疗效出现挫折和失败的至暗时刻，患者的坚强意志，家人的陪伴支持，医患的信任合作，才能在黑暗中窥见曙光，在坚持中发现希望。