何为培美曲塞二钠及作用机制培美曲塞二钠属抗叶酸制剂,通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程,抑制细胞复制,从而抑制肿瘤生长。该药联合顺铂用于治疗非鳞的非小细胞肺癌的一线治疗。 该药主要不良反应有哪些?1)骨髓抑制:中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板、贫血等。建议化疗期间每周1-2次血常规复查。 2)胃肠道反应:恶心或进一步发生呕吐、食欲减退、便秘、腹泻。 3)肝肾功能异常:每2-3周复查一次。 4)其他不良反应:乏力、口腔炎、咽炎、粘膜炎、神经感觉异常、皮肤过敏(输注2-3天后部分患者可出现头颈、四肢及上半身的红疹或瘙痒。 针对不良反应的预防措施有哪些?① 补充皮质类固醇(地塞米松):预服地塞米松(或类似药物)可以降低皮肤反应的发生率及其严重程度。每日2次,每次4mg口服,饭后30分钟服用。培美曲塞给药前1天、给药当天、给药后1天连服三天。 ② 补充维生素:培美曲塞使用前一周开始使用叶酸及维生素B12。叶酸350—1000ug/天,(常用剂量400ug,推荐用金施尔康和善存,每日一粒,注意产品中叶酸的含量是否达到400ug及以上),至末次培美曲塞给药后21天停用。维生素B12每次1000ug,首次培美曲塞给药前7天肌内注射一次。以后每3个疗程肌注一次,可与培美曲塞同一天使用。 用药注意事项① 使用非甾体类抗炎药(扶他林、西乐葆、莫比可、阿司匹林)需要监测肾功能,尤其同时使用大剂量布洛芬1600mg/天。 ② 具有肾毒性的药物(如氨基糖苷类药、髓袢利尿药、铂类化合物、环孢菌素)、经肾小管排泄的药物(如丙磺舒)合用可延迟本药的清除。上述药物联合使用需应密切监测肌酐清除率。
①体能评分:PS或ECOG>2的肺癌患者不宜化疗。②白细胞<3.0×109/L,中性粒细胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L,红细胞<2×1012/L、血红蛋白<80g/L的肺癌患者原则上不宜化疗。③肺癌患者肝、肾功能异常,实验室指标超过正常值上限的2倍,或有严重并发症和感染、发热、出血倾向者不宜化疗。④治疗2周期后病变进展,或在化疗周期的休息期中再度恶化者,应当停止原方案;化疗不良反应达3~4级,对患者生命有明显威胁时,应当停药;出现严重的并发症,应当停药。⑤除常规用止吐药外,铂类药物除卡铂外需要水化和利尿。化疗后每周2次检测血常规。⑥化疗的疗效评价参照WHO实体瘤疗效评价标准或RECIST疗效评价标准。
药物不良反应无法避免,如何区别并有针对性的处理,以使疗效最大化,副反应最小化。是大家希望看到的效果。以下是铂类药物主要的不良反应及处理措施,供参考。 血液学毒性在杀灭肿瘤细胞的同时,对正常的造血细胞亦有不同程度的损害。是铂类衍生物最常见的不良反应之一,主要表现为不同程度的粒细胞减少、血小板减少、贫血等症状,与顺铂和奥沙利铂相比,卡铂、奈达铂和洛铂对骨髓的抑制作用较强,特别是血小板减少,属剂量限制性毒性。 处理原则: 1)粒细胞减少: 根据粒细胞减少的程度、疾病类型、化疗方案、是否有高危因素、治疗目的等因素综合判断,对有指征的患者考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)预防或治疗化疗引起的粒细胞减少,必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。 2)血小板减少: 对于高出血风险的血小板减少患者,应根据其血小板计数及出血情况,考虑在未出血前预防性输注血小板;一些药物如重组人白介素-11、重组人促血小板生长因子,对于血小板的恢复有一定的帮助;必要时可考虑下一疗程调整铂类药物的给药剂量。 3)贫血: 根据贫血严重程度、治疗目的、伴随症状、患者对既往治疗的反应等因素进行综合判断。一般来说,轻度贫血、中度不伴随严重症状的贫血可选用促红细胞生成素(EPO),EPO治疗无效的慢性症状性贫血以及没有时间和机会接受EPO治疗的严重贫血可考虑输血治疗。 消化道反应 恶心、呕吐 化疗相关性恶心呕吐(CINV)是铂类药物最常见的不良反应之一,根据药物引起CINV的发生率,铂类药物属于中-高致吐级别细胞毒药物,具体见下表6。 与大部分的细胞毒药物相似,铂类药物引起的CINV按发生时间分为急性(给药24h内)、延迟性(给药24h后)、预期性、爆发性、难治性5类,应用NK-1受体拮抗剂(如:阿瑞匹坦)、5-HT3受体拮抗剂(司琼类药物)、肾上腺皮质激素(如:地塞米松)、多巴胺受体抑制剂(如:甲氧氯普胺)、精神类药物(如:氟哌啶醇、奥氮平等)以及抗组胺药(如:苯海拉明、异丙嗪)等药物,可以对铂类药物引起的CINV起到预防与治疗作用。 腹泻 铂类药物可引起腹泻。发生腹泻一般常规给予洛哌丁胺(易蒙停)治疗,首剂4mg,以后每2小时2mg,末次腹泻后再服6次,但用药时间不超过48小时;严重腹泻时若易蒙停治疗失败,推荐使用奥曲肽100~150μg,皮下注射,Q8h;同时需注意水电解质平衡,伴发热或严重中性粒细胞减少时,考虑使用抗菌素。 肝毒性 铂类药物引起的肝脏毒性主要表现为肝酶(ALT/AST/ALP)或胆红素(TB)的升高,多表现为一过性、可逆性的改变,其中卡铂、奥沙利铂的肝功异常发生率较高,分别为24%与46%。怀疑铂类药物引起的肝损伤,出现以下任何一项者需停药: 1)ALT或AST>8ULN; 2)ALT或AST>5ULN,持续2周以上; 3)ALT或AST>3ULN,并且TBIL或INR升高至1.5~2倍ULN; 4)ALT或AST>3ULN,并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹疼痛的征象,或发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多。 肝损伤急性期建议使用解毒抗氧化护肝药联合抗炎护肝药物治疗,待血清生化指标稳定或好转,可改用抗炎护肝药物联合多烯磷脂酰胆碱等必需磷酯类药物治疗,一般不主张同时使用三联以上的护肝药物。铂类药物主要经肾脏排泄,目前尚无肝功能异常情况下的铂类用药剂量调整方案,原则上待肝ALT/AST、ALP降至1级,TB恢复正常后可开始下一周期化疗。 肾毒性 肾脏是铂类药物的主要排泄器官,因此肾脏很可能受到铂类药物的损害,临床上主要表现为血肌酐升高、低镁血症、蛋白尿等。 肾毒性是顺铂的剂量限制性毒性,无论急性肾毒性还是慢性肾毒性均与顺铂作用有关。水化可以减少顺铂引起的急性肾功能衰竭。 神经毒性 主要表现为外周神经毒性、听力下降、中枢神经毒性。不同铂类药物引起神经损伤的发生率和类型不同。不同铂类发生神经毒性的临床特征见表7。 顺铂的神经毒性呈剂量依赖性,症状通常出现在接受累积剂量达500~600mg/m2的患者中。顺铂诱导的周围神经病变主要是对感觉神经的损害,临床表现为麻木感、麻刺感、振动感和深部腱反射的减弱,严重者可发展为感觉性共济失调。神经病变通常可逆,但往往需要1年甚至更长的时间才能恢复。氨磷汀、维生素E、谷胱甘肽可能对顺铂引起的外周神经毒性起到保护作用,但疗效目前 尚不确切。抗抑郁药如度洛西汀可用于治疗顺铂引起的神经性疼痛。 神经毒性也是奥沙利铂的主要剂量限制性毒性。 急性神经毒性:一过性的感觉异常、感觉迟钝、感觉减弱,或发生急性咽喉感觉异常综合症。急性毒性的可能性与严重性与奥沙利铂的给药剂量和输注速度有关。遇冷更容易诱发和加重,输注期间注意保暖!85%—90%的患者在输注数小时内会出现,一般为轻症。少数患者会在刚开始输注半小时内发生严重过敏休克甚至死亡。 慢性神经毒性: 钙镁合剂、抗癫痫药、谷胱甘肽、α-硫辛酸、维生素E、氨磷汀、神经生长因子等药物对奥沙利铂引起的慢性神经毒性可能有缓解作用,但疗效目前均不确切。临床目前采用间歇使用奥沙利铂的“打打停停”(“Stop and Go”)策略给药,以提高患者发生慢性神经毒性的累积剂量的阈值,对疗效影响较小或不受影响。 过敏反应 铂类药物引起的过敏反应属I型过敏反应,通常在化疗开始数个疗程后出现,主要表现为瘙痒、荨麻疹、面部肿胀、支气管痉挛、低血压等,详见表8。 发生I-II级过敏反应的患者,下一程化疗仍可以继续给予铂类药物,可采用以下方法降低过敏反应再次发生的风险:延长铂类药物的输注时间;给予地塞米松、苯海拉明、西咪替丁/雷尼替丁等药物进行“预处理”,需要注意的是上述方法并不能完全避免过敏反应的发生,患者在化疗过程中仍需注意严密监护。发生III~IV级过敏反应的患者不应再重新使用铂类药物。 铂类药物的个体化治疗 顺铂的耳毒性是其主要的不良反应之一。儿童患者中顺铂所致耳毒性的发生率高达61%,多数情况下为双侧听力下降,并往往导致不可逆的听力丧失。听力监测是目前用于判断顺铂应用期间听力丧失的金标准。