便秘(一)治疗便秘的总原则是什么?1、消除病因:便秘,作为一个症状,是人体发生病理生理改变的信息和反映。无论是器质性便秘,还是功能性便秘,其引起的原因均十分复杂。因此,像治疗任何疾病一样,对便秘的治疗,也必须首先查明原因,针对病因治疗是治疗便秘的根本原则。如铅中毒便秘,必须采取驱铅等针对铅中毒的治疗,便秘才能逐渐缓解;对增生型肠结核引起的便秘,必须采取系统的抗结核治疗乃至手术治疗,才能取得良好效果等。功能性便秘的治疗也是如此,如由于不良习惯引起的习惯性便秘,必须从改变不良习惯入手,如改变食物过于精细、饮水少、不按时排便、忍便不排、活动过少等不良习惯,这些措施对于治疗习惯性便秘至关重要。因此,患便秘的人,必须首先到医院接受肛肠外科专科医生的检查,找出便秘的原因,再照医生指示,采取病因治疗,不要盲目地仅仅用泻药对症治疗。2、防微杜渐:即强调早期发现,早期治疗,即使是轻微的便秘,也不要忽视,应查明原因,采取积极有效的治疗措施,及时予以纠正。否则,久而久之会越来越重。待到发生顽固性便秘带来很大痛苦时,再治疗就不容易了。3、耐心调治:有些功能性便秘如习惯性便秘或顽固性便秘,治疗起来很棘手。病人一定要与医生相配合,制定系统的综合治疗计划,包括生活起居、饮食疗法、体育锻炼、医疗体育以及良好排便习惯的培养、药物配合治疗等,进行系统的有计划的治疗,一定要有耐心和信心,坚持不懈,千万焦急不得,往往越焦虑、忧郁、着急,便秘就越重。4、不滥用药:特别是不能滥用泻药。很多便秘病人不经医生指导,随便滥用泻药,结果会造成胃肠功能更加紊乱,加重便秘,或形成对泻药的依赖性等。5、不轻易采用灌肠导便法治疗便秘。凡用灌肠导便时,必须选择好适应证。一般说来,只对那些重症便秘,经一般方法治疗无效,而又十分痛苦的病人,才选用灌肠通便进行应急性的对症治疗,这只是一种权宜之计。总之,以泻药作为辅助的治疗手段,主要依靠改变生活及饮食习惯来消除便秘,才是治疗便秘的捷径和好方法。(二)为什么不能乱用泻药?同是便秘,根据病因和症状可分为若干种类,如功能性便秘,器质性便秘,弛缓性便秘,痉挛性便秘等,其治疗方法也各不相同。因此,不能一概用泻药,更不能滥用泻药。所谓滥用泻药,是指便秘病人,不经医生诊断和指导,在不明引起便秘原因,又不了解泻药的作用情况下,不分青红皂白地一见便秘就自行服泻药通便。殊不知,滥服泻药有三大害处:1、可导致服泻药的习惯性、依赖性,甚至成瘾性,停药后排便会更加困难。2、可造成耐药,由于经常服泻药,对肠粘膜形成经常性刺激,使其应激力减弱。如此,泻药的使用量将不断的被动增加才能取效,如一开始用2片牛黄解毒片或果导片即可通便,到后来,每次服4-6片大便也难以排出来了。这样的例子是很多的。3、泻药,尤其是刺激性泻药,对肠道产生经常反复性刺激,会造成胃肠功能紊乱、消化不良,除导致上腹饱胀、暧气、恶心、呕吐、肠鸣、排气多外,还会加重食欲不振,从而使便秘更进一步加重,招致恶性循环。(三)治疗1.调整生活方式: 合理的膳食、多饮水、增加运动(尤其注重腹肌、盆底肌肉锻炼)以及建立良好的排便习惯是慢性便秘患者的基础治疗措施。膳食中需要增加纤维素,推荐每日摄入膳食纤维 25-35 g。常见食品的纤维素含量:麦麸31% ;谷物4-10%,从多到少排列为小麦粒、大麦、玉米、荞麦面、薏米面、高粱米、黑米;麦片8-9%;燕麦片5-6%;马铃薯、白薯等薯类的纤维素含量大约为3%;豆类6-15%(从多到少排列为黄豆、青豆、蚕豆、芸豆、豌豆、黑豆、红小豆、绿豆);蔬菜类:笋类的含量最高,笋干的纤维素含量达到30-40%,辣椒超过40%,其余含纤维素较多的有蕨菜、菜花、菠菜、南瓜、白菜、油菜;水果:含量最多的是红果干,纤维素含量接近50%,其次有桑椹干、樱桃、酸枣、黑枣、大枣、小枣、石榴、苹果、鸭梨。各种肉类、蛋类、奶制品、各种油、海鲜、酒精饮料、软饮料都不含纤维素;各种婴幼儿食品的纤维素含量都极低 。每日至少饮水1.5-2.0升。适度运动:对久病卧床、运动量少的老年患者更有益。可以通过仰卧起坐、提肛等运动有目的地锻炼排便相关肌群,不仅利于排便,而且可以预防痔疮等疾病。建立良好的排便习惯:结肠活动在晨醒和餐后时最为活跃,患者最好在晨起或餐后2 小时内尝试排便,排便时集中注意力,减少外界因素的干扰,建立良好的排便习惯,将有助于彻底解决便秘问题。2. 药物治疗容积性泻药(膨松药)通过滞留粪便中的水分,增加粪便含水量和粪便体积从而起通便作用,适用于轻度便秘患者,服药时应足量饮水。这一类药包括欧车前、聚卡波非钙、麦麸等。渗透性泻药可在肠内形成高渗状态而吸收水分,增加粪便体积,刺激肠道蠕动,可用于轻、中度便秘患者,药物包括聚乙二醇、不被吸收的糖类( 如乳果糖) 和盐类泻药( 如硫酸镁)等。聚乙二醇口服后不被肠道吸收,且钠含量低,不良反应少。乳果糖在结肠中可被分解为乳酸和乙酸,能促进生理性细菌的生长。但是过量应用盐类泻药可引起电解质紊乱,所以 老年人和肾功能减退者应慎用。刺激性泻药作用于肠神经系统,增强肠道动力和刺激肠液分泌,包括比沙可啶(便塞停)、酚酞(果导片)、蒽醌类药物(大黄、番泻叶、芦荟等)和蓖麻油等。其中因为在动物实验中发现酚酞可能有致癌作用,该药已被撤出市场。长期使用刺激性泻药可能导致不可逆的肠神经损害,长期使用大黄等泻药可致结肠粘膜发黑(黑变病),这可能与结肠癌有关,因此刺激性泻药仅建议短期、间断使用。需要注意的是目前市场上很多减肥保健品均是以含有蒽醌类药物为主的导泻药,并不适宜长期服用。促动力药作用于肠神经末梢,促进肠壁肌肉收缩, 增加肠道动力,如莫沙比利、替加色罗等。但由于此类药物可能潜在影响心脏供血,临床上使用时需要注意这方面问题。促分泌药,包括鲁比前列酮利那洛肽,通过刺激肠液分泌,促进排便。这一类药物目前尚未在我国上市。灌肠药和栓剂,通过肛内给药,润滑并刺激肠壁,软化粪便,使其易于排出,适用于粪便干结、粪便嵌塞患者临时使用。如开塞露、复方角菜酸酯制剂等。3. 精神心理治疗:对合并精神心理障碍睡眠障碍的慢性便秘患者,心理指导和治疗非常重要。要使患者充分认识到良好的心理状态和睡眠对缓解便秘症状的重要性,对合并明显心理障碍的患者可以给予抗抑郁焦虑药物治疗; 存在严重精神心理异常的患者应转至精神心理科接受专科治疗。4. 生物反馈:生物反馈是盆底肌功能障碍所致便秘的有效治疗方法,它能持续改善患者的便秘症状、心理状况和生活质量。5.其他治疗方法: 有文献报道双歧杆菌等益生菌能改善慢性便秘的症状,部分中药( 包括中成药制剂和汤剂)能有效缓解慢性便秘的症状。针灸、按摩、推拿可促进胃肠道蠕动,有助于改善便秘症状。
来源:中华血液学杂志, 2016,37(10): 852-857作者:史仲珣 肖志坚作者单位:中国医学科学院、北京协和医学院血液学研究所、血液病医院真性红细胞增多症(PV)是起源于造血干细胞的克隆性骨髓增殖性肿瘤(MPN),其年发病率为0.4~2.8 /10万。PV患者的中位生存期约14年,年龄<60岁患者为24年。本文就中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组发布的《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》进行解读。一、诊断1975年国际PV工作组(PVSG)首次提出PV诊断标准,国际上现用的诊断标准有WHO(2008)标准和英国血液学标准化委员会(BCSH)修订标准。《真性红细胞增多症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》采用了WHO(2008)标准和2014年修订建议标准,后者已被正式发布的WHO(2016)PV标准(表1)正式采纳。近年来,血红蛋白含量(HGB)、红细胞比容(HCT)、骨髓活检病理细胞学分析、JAK2基因突变检测、血清红细胞生成素(EPO)水平测定和内源性红系集落(EEC)分析等在PV诊断和鉴别诊断中的权重发生了变化,PV主要诊断标准和次要诊断标准也进行了相应修订。表1 WHO(2016)真性红细胞增多症诊断标准1.确定红细胞绝对增多的实验室指标:PVSG最先将红细胞容积(RCM)男性≥36 ml/kg、女性≥ 32 ml/kg作为PV的诊断标准。国际血液标准化委员会(ICSH)提出不同年龄身高体重人群RCM的正常范围,将其高于平均预计值25%作为RCM升高的标准。RCM的测定需使用51Cr,费用昂贵且费时,现已逐渐弃用。WHO(2008)标准、BCSH修订标准分别使用了HGB、HCT,而这两者作为RCM的替代指标一直受到质疑。近期一项研究对WHO(2008)PV诊断标准进行了评价,认为使用HGB及HCT作为RCM的替代指标诊断早期PV时可能发生漏诊。有学者进行了隐匿性PV(masked-PV, mPV)的研究,纳入397例存在JAK2基因突变且骨髓活检符合WHO(2008)标准的PV患者,其中140例(35%)考虑mPV诊断(男性HGB 160~184 g/L、女性150~164 g/L),若再联合BCSH标准仍有59例(15%)患者符合mPV。mPV患者可采用与典型PV相同的治疗方案,其接受放血治疗及降细胞治疗的强度较低是年轻mPV患者血栓风险高于典型PV患者的原因,因此有必要早期识别mPV患者并予相应治疗。部分mPV患者同时存在血小板水平升高,使其在诊断时可能与JAK2基因突变阳性原发性血小板增多症(ET)混淆。Barbui等通过比较PV(包括mPV)和ET患者的HGB及HCT水平,认为若JAK2基因突变阳性且HGB >165 g/L(男性)/160 g/L(女性)或HCT >49%(男性)/48%(女性)时应高度怀疑PV。WHO(2016)PV诊断标准采纳了上述研究结论,降低了确诊PV的HGB水平值,并提高了HCT在PV诊断中的地位(表1)。2.骨髓活检:PV患者骨髓活检病理形态学特征为骨髓三系增生,主要是巨核细胞和红系细胞增生,巨核细胞大小不一,成熟正常,尚有少部分患者在诊断时即存在轻度骨髓网状纤维增生。骨髓活检对于鉴别早期PV和继发性红细胞增多及其他亚型的MPN有帮助。最近的一项研究亦肯定了其在PV早期诊断中的价值。此后的研究也强调了骨髓活检在mPV的诊断及其与ET鉴别中的价值。WHO(2016)将骨髓活检从诊断PV次要标准变更为主要标准(表1),而对于HGB >185 g/L(男性)/165 g/L(女性)、HCT>52%(男性)/48%(女性)且JAK2基因突变阳性者则建议无需行骨髓活检。考虑到PV患者骨髓网状纤维增多与较差的临床结局及向PV后骨髓纤维化(MF)转化的速度相关,有学者建议所有持续性红细胞绝对增多的患者均应行骨髓活检。但也有研究者认为骨髓活检诊断PV的特异性高(100%)但灵敏度低(32.5%),不能作为PV的主要诊断指标而应作为某些特定患者(如JAK2基因突变阴性)的次要诊断指标。3.基因检测:JAK2V617F基因突变为MPN最常见的基因突变,在PV、ET、原发性骨髓纤维化(PMF)患者中的检出率约为95%、55%、65%,正常人群及继发性红细胞增多患者常无该基因突变,因此WHO(2008)将JAK2V617F基因突变列为主要诊断标准之一。最近一项研究对JAK2V617F在MPN中的诊断价值进行了评价,通过与传统的血液学指标相结合,JAK2V617阳性诊断MPN的敏感度为47%~100%、特异度为98%~100%,进一步肯定了JAK2V716F突变在MPN诊断中的价值。部分JAK2V617F阴性PV患者可检出JAK2基因第12外显子突变。JAK2V617F等位基因突变负荷的测定有助于鉴别PV及ET,并对PV向MF转化有预测价值。在临床实践中,对于疑诊PV的红细胞增多患者,建议先行JAK2V617F基因突变筛查,当JAK2V617F阴性且血清EPO低水平时再行包括JAK2第12外显子的其他JAK2基因突变检查。极少数JAK2突变阴性PV患者存在CARL或LNK基因突变。4.血清EPO水平检测:血清EPO水平降低是PV的特征之一,有助于PV与其他非克隆性红细胞增多及ET的鉴别。检测血清EPO水平可使JAK2突变检测结果假阳性及假阴性的影响最小化,并有助于诊断极少数JAK2基因突变阴性PV。有学者提出在存在JAK2基因突变的情况下,血清EPO检测对于诊断PV是多余的。另外,约20% PV患者的血清EPO水平正常。血清EPO水平对于mPV的诊断价值有限。然而,为了避免漏诊极少数JAK2基因突变阴性PV, WHO(2016)诊断标准中仍将其保留为次要标准。5.体外EEC培养:PV患者的红系祖细胞具有在体外不加EPO的情况下自发生长的特征,其在体外无EPO培养形成的红细胞集落称为EEC。WHO(2008)标准将其作为诊断PV的次要标准之一,但由于不同实验室之间可重复性较差,在WHO(2016)诊断标准中将其从次要标准中删除。二、治疗现阶段针对PV的治疗仍无法改变其自然病程,治疗目的主要是在不增加出血风险的前提下预防血栓并发症,其次是控制微循环症状。PV治疗方法的选择主要依据血栓发生危度分级。根据患者年龄及既往是否发生过血栓事件分为:①低危组:年龄<60岁、既往未发生过血栓事件;②中危组:存在心血管危险因素(吸烟、高血压、高胆固醇血症、糖尿病)而既往未发生过栓塞事件的年龄<60岁患者;③高危组:同时满足年龄>60岁、既往发生过血栓事件或满足其中一项者。低危组患者以低剂量阿司匹林及放血治疗为主,高危组患者则在低剂量阿司匹林及放血治疗的基础上联合羟基脲或干扰素α(IFN-α)等降细胞治疗,中危组患者的治疗选择尚无共识。疗效可根据欧洲白血病网(ELN)和骨髓增殖性肿瘤研究和治疗国际工作组(IWGMRT)2013年修订的PV疗效评价标准进行评价。1.低剂量阿司匹林:所有PV患者在排除禁忌证后均建议使用低剂量阿司匹林(100 mg每日1次)治疗,对于伴有心血管危险因素或对阿司匹林耐药的PV患者,可予100 mg每日2次。阿司匹林降低PV患者血栓事件发生率的有效性及安全性已在PV低剂量阿司匹林治疗方案欧洲协作组(ECLAP)的研究中得到证实:该研究将532例PV患者随机分组,分别接受低剂量阿司匹林治疗(100 mg/d)及安慰剂治疗,经过约3年的随访,低剂量阿司匹林组患者终点事件(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、脑卒中及主要静脉血栓)的发生率显著低于安慰剂组,主要出血事件的发生率并未明显增加。低剂量阿司匹林对于缓解PV患者血小板增多所致微循环症状同样有效,但伴有极度血小板增多(PLT> 1 000×109/L)者使用阿司匹林可导致出血风险增加,其发生机制与并发获得性血管性血友病(AVWS)相关。对于这部分患者,瑞斯托霉素辅因子活性>30%者方可使用阿司匹林[24]。亦有血小板水平正常的PV相关性AVWS的报道。因此,凡是有出血表现的PV患者,无论其血小板水平如何均应行AVWS的实验室评估。2.放血治疗:放血治疗可通过将血细胞容量控制在正常范围而降低血液黏度,使HCT降至推荐水平。最近的一项大规模、多中心、前瞻性、随机临床试验(CYTO-PV)纳入了365例PV患者,给予放血治疗或羟基脲治疗或放血治疗联合羟基脲治疗,并将其随机分为两组,其中一组接受较强的治疗使其达到HCT<45%(低HCT组),另一组接受较弱的治疗维持HCT 45%~50%(高HCT组),主要终点事件为患者因心血管事件或血栓事件而死亡。经过31个月的中位随访,低HCT组患者终点事件发生率为2.7%,高HCT组为9.8%;低HCT组表浅静脉血栓形成发生率为4.4%,高危组为10.9%。该研究证实将PV患者HCT控制在<45%可显著降低心血管事件死亡率及血栓事件发生率。据此,现今推荐PV患者治疗目标为HCT<45%。低危组PV患者通过放血治疗可达到该目标,可作为一线治疗方案。3.降细胞治疗:所有高危组患者均应接受降细胞治疗,无法耐受放血或放血频率过高、有症状或脾脏进行性增大、伴有严重的疾病相关症状、PLT > 1500×109/L及进行性白细胞增多均为降细胞治疗适应证。(1)羟基脲:所有高危组PV患者在接受阿司匹林及放血治疗的同时均应接受羟基脲治疗以降低血栓出血风险,起始剂量为500 mg每日2次,为高危组患者的一线治疗方案。羟基脲的不良反应主要有发热、肺炎、皮肤/黏膜损害等,部分患者对羟基脲不耐受或耐药而不得不终止治疗。Alvarez-Larrán等报道羟基脲耐药的发生率为11%,其发生与高死亡风险相关,这部分患者发生骨髓增生异常综合征(MDS)/急性髓系白血病(AML)转化的风险较非羟基脲耐药患者高6.8倍,且生存期明显缩短;羟基脲不耐受的发生率为13%,此类患者可转为二线治疗而不存在任何预后意义。对羟基脲耐药或不耐受的年轻患者(<65岁)应考虑IFN-α治疗,老年患者采用白消安治疗。多项研究认为羟基脲不会导致PV患者MDS/AML转化风险增加。然而最近法国红细胞增多研究组的一项研究结果表明,PV患者使用羟基脲治疗20年后MDS/AML转化发生率达16.6%,考虑到PV的自然病程亦有发生MDS/AML转化的可能,不除外与其相关。ELN建议年轻及存在细胞遗传学异常的患者使用羟基脲时应慎重。2)IFN-α:不耐受羟基脲或对其耐药的患者可采用IFN-α治疗,ELN将其与羟基脲并列为高危组PV患者的一线治疗选择。IFN-α可有效降低PV患者的放血治疗频次、缓解瘙痒症状、改善血小板增多、脾大及减少血栓出血事件发生,且无致畸、致白血病作用,妊娠期妇女亦可安全使用。有精神病及甲状腺疾病既往史者禁用。主要不良反应包括流感样症状、疲劳、肌肉骨骼疼痛、神经精神症状,部分患者因不耐受而停药。聚乙二醇IFN-α(pegylated IFN-α,peg-IFN-α)具有耐受性好及给药频率低(每周1次)的特点,主要有peg-IFN-α-2a及peg-IFN-α-2b两种类型。一项Ⅱ期临床试验(PVN1 study)通过随访37例PV患者(中位随访期31个月)证实,peg-IFN-α-2a可获得较高的血液学及分子学应答且耐受性较好,并可降低JAK2V617F等位基因负荷。另一项研究得出了相似的结果。peg-IFN-α-2b的Ⅱ期临床试验也表明其可作为PV的一种治疗选择。新型的peg-IFN-α-2b peg-proline-IFN-α-2b(AOP2014/P1101)的半衰期较长,可每2周给药1次,Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实了其对于PV的有效性及可耐受性,尚需Ⅲ期临床试验进一步评估。(3)二线药物:哌泊溴烷、白消安、32P为ELN推荐的作为对羟基脲或IFN-α治疗失败的PV患者的二线治疗选择。对于羟基脲耐药或不耐受的PV患者,白消安可获得较高的血液学应答率且可持续较长时间,但有白血病转化的风险,推荐作为羟基脲耐药或不耐受老年患者的治疗选择。另有研究证明哌泊溴烷、32P也会增加PV患者发生AML/MDS转化的风险,因此仅推荐用于一线治疗失败的患者。阿那格雷可降低血小板水平,对于伴有血小板极度增高且羟基脲或IFN-α控制不佳的PV患者,若近期发生血栓/出血事件可考虑使用该药物,其他情况下不推荐使用。(4)JAK抑制剂:芦可替尼是第一个、亦是目前唯一被FDA批准的JAK1/JAK2抑制剂,主要用于治疗MF。芦可替尼治疗羟基脲耐药或不耐受PV患者的Ⅱ期临床试验纳入34例PV患者,中位疗程为152周,24周时有97%的患者在未行放血治疗的情况下获得HCT<45%,仅1例患者在芦可替尼治疗4周后接受了放血治疗;治疗前有可触及脾大的患者在接受治疗24周后,44%的患者脾脏缩小至肋缘下无法触及,治疗144周后该比例为63%;患者的瘙痒、盗汗、骨痛等临床症状在治疗4周后得到明显改善并在后续治疗中得以维持;最常见的不良反应为血小板减少及贫血,有3例(9%)患者发生3级血小板减少及3级贫血(其中1例两者兼有)而需要进行剂量调整。该试验表明芦可替尼可使羟基脲耐药或不耐受的进展期PV患者获益且可耐受。最近的一项Ⅲ期临床试验(RESPONSE临床试验)通过对标准治疗(根据患者情况选择最佳有效治疗)及芦可替尼疗效比较,证实对于羟基脲耐药或不耐受的PV患者,芦可替尼在控制HCT、缩小脾脏及改善PV相关症状方面的疗效均优于标准治疗。2014年12月芦可替尼被FDA批准用于治疗羟基脲疗效不佳或不耐受的PV患者。然而对于这类患者,有学者仍建议首选白消安或IFN-α,仅在羟基脲、白消安或IFN-α无法控制症状性脾肿大或难治性瘙痒时方考虑使用芦可替尼。选择性JAK2抑制剂SAR302503、LY2784544治疗PV尚处于Ⅰ/Ⅱ期临床试验阶段。三、结语WHO(2016)PV诊断标准调整了HGB及HCT的诊断阈值并强调了骨髓活检在PV诊断中的地位。目前,PV的治疗仍以预防血栓出血并发症为主要目标,缺乏能够改变PV自然病程、阻止疾病向MF/AML进展的药物。JAK抑制剂芦可替尼的上市为PV的治疗提供了新的选择,但其远期疗效及安全性尚需进一步评估。
幽门螺杆菌(Hp)是在胃黏膜定植的一种微需氧螺旋杆菌,据统计,全球范围内约半数人有Hp感染或感染病史。近年来随着发展中国家以及发达国家对公共卫生的重视以及相关政策的实施,使得Hp感染率逐渐降低,而在相对较为落后的国家以及社会经济地位较低、个人卫生环境较差的地区,Hp感染率仍较高。幽门螺杆菌感染与多种疾病密切相关。近年来因抗生素应用规范性较差,导致Hp耐药菌株越来越多,三联疗法、四联疗法、序贯疗法等均为Hp感染的治疗方案,其疗效不尽相同。本文针对Hp感染的治疗现状及研究进展总结了几个问题。一、幽门螺杆菌与哪些疾病有关?Hp的长期感染可导致慢性萎缩性胃炎以及消化性溃疡等胃肠道疾病,同时与胃癌、胃黏膜相关的淋巴瘤、原发性胃非霍奇金淋巴瘤等恶性疾病有着密切关系。此外,有研究表明,Hp感染也可导致特发性血小板减少性紫癜、慢性荨麻瘆以及缺铁性贫血等其他系统疾病。近年来研究发现,幽门螺杆菌感染易导致结直肠腺瘤、结肠癌、阿尔茨海默病的发生,同时也是高血压和高血压性心脏病的危险因素之一。但导致消化系统外疾病的发病机制目前尚未明了。以下为几种与幽门螺杆菌感染有关的常见消化系统疾病。1.消化性溃疡约有15%的Hp感染者可发展为消化性溃疡。感染Hp患者能够发展为消化性溃疡,受到菌株毒力、宿主自身易感性、宿主自身抵抗力以及环境因素等多种因素的影响。其中与Hp毒力有关的因素主要为细胞毒相关基因A蛋白、尿素酶以及空泡毒素A等。其中细胞毒相关基因A蛋白与空泡毒素A蛋白阳性菌株能够导致宿主产生免疫反应,使之释放炎性因子,继发炎症反应,继而促进溃疡形成。2.胃炎Hp感染后可导致多种类型的胃炎:①浅表性胃炎:炎症局限于胃黏膜表面的浅表性胃炎患者,Hp感染率≥95%;②弥漫型胃窦炎:该类型的胃炎病变部位主要位于胃窦部,而90%以上的胃窦炎均为Hp感染所致;③慢性萎缩性胃炎:该病多数由浅表性胃炎发展而来,与Hp感染及促胃液素密切相关,可伴有肠上皮化生,属于癌前病变;④残胃炎:因消化性溃疡行部分胃切除术后患者,残胃炎发生率较高,且其Hp感染率≥50%;⑤胆汁反流性胃炎:胆汁经松弛的幽门括约肌反流,导致胆汁反流性胃炎,Hp根除治疗后病情明显好转。3.胃癌有研究表明,Hp感染与胃癌的关系随着患者年龄的增加而表现得越来越密切。Hp感染后是否发生胃癌,除与Hp自身有关外,还与人群经济状况、社会地位以及卫生状况有着不可分割的联系。虽然Hp不会直接分泌致癌物质,但已被世界卫生组织(WHO)列入I类致癌物质。Hp感染后,首先导致胃黏膜的炎性改变,长期的慢性萎缩性胃炎,将导致病情恶变,最终发展为胃癌。4.功能性消化不良有35%~87%的功能性消化不良患者感染Hp,但Hp感染导致功能性消化不良的发病机制尚不明确。由于经根除Hp治疗后功能性消化不良症状将明显减轻,胃黏膜炎症能够快速消退,故认为其与Hp感染有关。5.胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤Maastricht III共识中提出,对于Hp阳性的I期低度恶性MALT淋巴瘤的治疗,Hp根除治疗是一线治疗方案。这一观点说明,MALT淋巴瘤能够完全根治的指标主要有:Hp阳性,病变仅限于胃部,且局限于胃黏膜层或黏膜下层,Lugano分期仅限于I期,同时并无染色体t(11,18)(q21;q21)易位以及AP12、MALT1基因融合。二、检查与诊断的方法有哪些?1.检查幽门螺杆菌检测方法包括侵入性和非侵入性两种。侵入性方法依靠胃镜下活检,包括快速尿素酶试验(RUT)、胃黏膜直接涂片染色镜检、胃黏膜组织切片染色镜检、细菌培养、基因方法检测。非侵入性检测方法包括13C或14C尿素呼气试验(UBT)、粪便Hp抗原检测(HpSA)和血清Hp抗体检测等。2.诊断(1)H.pylori感染的诊断符合下述四项之一者可判断为H.pylori现症感染:(1)胃黏膜组织RUT、组织切片染色或培养三项中任一项阳性;(2)13C或14C UBT阳性;(3)粪便HpSA(经过临床验证的单克隆抗体法)阳性;(4)血清Hp抗体检测阳性提示曾经感染,从未治疗者可视为现症感染。(2)H.pylori感染根除治疗后的判断应在H.pylori根除治疗结束至少4周后进行,首选UBT复查。符合下述三项之一者可判断为H.pylori根除:(1)13C或14C UBT阴性;(2)粪便HpSA阴性;(3)基于胃窦、胃体两个部位取材的RUT均阴性。三、根除幽门螺杆菌感染适合哪些人群?第四次全国幽门螺杆菌共识报告与2012年发布,其中的幽门螺杆菌根除适应证如下。四、治疗方案有哪些?2014年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》推荐将根除Hp作为消化不良处理的一线治疗,欧洲Maastricht汉共识3和我国《第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》对Hp根除方案均给予了不同等级的推荐。11..标准三联疗法标准三联疗法是1996年第1次Maastricht共识会议中提出的,在此之前以铋剂为基础的传统三联疗法是临床上常用的根除Hp方案,直至质子泵抑制剂(PPI)的广泛应用。但随着Hp对抗菌药物耐药率的上升,标准三联疗法疗效呈下降趋势,根除率仅为80%或更低。我国共识认为Hp对克拉霉素耐药是导致标准三联疗法根除率下降的首要原因。Hp对抗菌药物的耐药性可通过细菌培养、PC技术检测耐药基因等方法进行检测,但由于费用较高或用时较长而无法在临床广泛推广。鉴于Hp耐药率上升导致根除率下降,新的根除方案应运而生,国内外共识均对原本作为一线方案推荐的标准三联疗法作出了调整。22.含铋剂四联疗法由于标准三联疗法根除率下降,含铋剂四联疗法在国内外备受重视。我国可普遍获得铋剂,应充分利用这一优势。2000年Maastricht II共识推荐以含铋剂四联疗法作为Hp根除治疗的二线方案,2012年Maastricht IV共识推荐在克拉霉素耐药率高于15%~20%的地区将含铋剂四联疗法作为一线方案。2012年我国共识将含铋剂四联疗法作为首次根除Hp的首选方案,推荐疗程为10d或14d。推荐的四联方案为:标准剂量PPI+标准剂量铋剂(均为2次/d,餐前半小时服)+2种抗菌药物(餐后即服);标准剂量PPI:埃索美拉唑20mg、雷贝拉唑10mg(Maastricht共识推荐20mg)、奥美拉唑20mg,兰索拉唑30mg,泮托拉唑40mg,2次/d;标准剂量铋剂:枸橼酸铋钾220mg/次,2次/d。3.序贯疗法具体方案为前5d诱导期应用PPI常规剂量bid+阿莫西林1000 mg bid,后5d应用PPI常规剂量bid+替硝唑500 mg bid+克拉霉素500 mg bid的三联疗法,该疗法为根除Hp带来了新希望,受到国内外广泛关注。序贯疗法在欧洲国家被推荐为Hp根除方案,但在我国多中心研究中未显示优势,国内共识并未推荐序贯疗法作为Hp根除方案。4.伴同疗法伴同疗法最初于1998年由德国、日本学者分别提出,随着克拉霉素耐药率的上升以及标准三联疗法根除率的下降,伴同疗法再次受到关注。伴同疗法属于非铋剂四联方案的一种,同时使用4种药物,即PPI常规剂量bid+阿莫西林1000 mg bid+克拉霉素500 mg bid+甲硝唑500 mg bid,疗程3~5d。Maastricht IV共识提出,对于不易获得铋剂的国家和地区,伴同疗法和序贯疗法可作为根除Hp的一线方案。然而,我国关于伴同疗法的研究数量有限,且样本量小,降低了结论的可靠性,又因伴同疗法同时应用3种抗菌药物,一旦治疗失败,补救措施中抗菌药物的选择将受限,因此国内共识未推荐该方案。5.镶嵌疗法(hybrid therapy)镶嵌疗法具体方案为前7d给予PPI常规剂量bid+阿莫西林1000 mg bid,后7d给予伴同疗法,此方法的Hp根除率达92.7%,且其对克拉霉素和甲硝唑双重耐药的Hp感染有效。目前,我国关于镶嵌疗法的研究较少。由于该疗法用药疗程较长,且多种抗菌药物同时应用,不良反应多,对后续补救疗法选择抗菌药物造成限制,故我国共识暂未予推荐。6.补救措施根除Hp补救治疗应注意个体化,再次治疗建议至少间隔2~3个月后进行,此时抗菌药物的选择尤为重要,标准治疗方案中多采用克拉霉素、阿莫西林、甲硝唑,因此补救治疗可选择呋喃唑酮、四环素、喹诺酮类药物等作为Hp耐药抗菌药物的替换方案。(1)呋喃唑酮:呋喃唑酮是我国首创用于治疗消化性溃疡并取得良好疗效的抗菌药物,后来证实其具有杀灭Hp的作用,但呋喃唑酮的不良反应一直备受临床医师关注,因此在Hp根除治疗中的应用并不广泛。(2)四环素:四环素与甲硝唑组成的含铋剂四联疗法在国际上被称为标准四联疗法。在我国由于大量高效价广谱抗菌药物的广泛应用,使四环素在临床上的应用大大减少,因此耐药菌株少。选择四环素可显著提高耐药患者的Hp根除率。此外,四环素不良反应少,且治疗费用较低,成本效益比高,值得在临床上推广。(3)喹诺酮类:左氧氟沙星具有抗菌谱广,半衰期长,性质稳定,口服易吸收等优点。目前,左氧氟沙星多用于初次根除失败后的补救方案,但由于喹诺酮类抗菌药物在临床上广泛应用,Hp耐药影响了三联疗法的疗效。邹健等M对左氣氟沙星三联方案与常规四联补救方案根除Hp的meta分析表明,含左氧氟沙星的三联方案具有与常规四联补救方案相似的Hp根除疗效,而且可显著降低根除过程中的不良反应发生率。国外亦有研究表明,含左氧氟沙星的铋剂四联疗法对Hp的根除率可达90%以上,可作为Hp首次根除失败的补救方案。五五、关于预防1.生活习惯幽门螺杆菌传染性很强,主要通过睡液传染。由于受中国传统饮食习惯的影响,大多数人就餐不分餐,吃“大锅菜”,很多人对自己是否感染幽门螺杆菌一无所知,因此容易通过就餐或聚餐相互传染。另外,接吻亦可引起感染。预防幽门螺杆菌应注意用公用筷子夹菜;用公用勺打汤;餐后碗筷消毒(煮沸或者消毒柜消毒15min);定期检查幽门螺杆菌,可行无侵入性检查(如13C/14C尿素酶试验),当发现阳性结果时,应及时行抗幽门螺杆菌治疗,减少相互感染和再次感染。2.疫苗目前研究较多的是载体疫苗,作用机制是利用携带目标基因的活载体细菌或病毒表达目标抗原,以达到免疫的目的。如减毒沙门菌为载体的活疫苗、乳酸菌为载体的疫苗等,而乳酸杆菌对人体有益,且安全性高,应用广泛,研究前景好,但尚需进一步探索证实。3.新的预防方法幽门螺杆菌产生尿素酶和某些蛋白质,能达到抵抗胃酸的作用;还能产生过氧化物歧化酶和触酶(过氧化氢),能保护自身不受中性粒细胞的杀伤作用,从而安全定植于胃黏膜。Sahin在研究中发现,栗树、橡树中的蜂蜜提取物能抑制尿素酶和黄嘌昤氧化酶,可预防由幽门螺杆菌感染导致的胃溃疡和活性氧介导的病理损伤。参考文献:1.幽门螺杆菌治疗的新进展.医学综述.2016,22(7)2.根除幽门螺杆菌治疗方案的研究进展.胃肠病学.2016,21(10)3.幽门螺杆菌感染的治疗现状及进展.2016,27(9)4.幽门螺杆菌治疗进展.中国医学创新.2016,13(28)5.幽门螺杆菌行为干预治疗的研究进展.医学综述.2016,22(3)2012第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告