核苷类药物是目前抗乙肝病毒的重要用药之一,它的优点是应用方便,每天口服一片,不良反应少,几乎没什么禁忌症,而且抑制病毒的活性很强,能较快改善病情,容易被患者接受。不过核苷类也有突出的缺点,就是停药复发率高,需要长期用药,而长期用药又可能发生耐药,从而影响疗效。这些年,随着我国慢乙肝抗病毒治疗的普及,越来越多的患者接受了核苷类药物的治疗,他们正面临这类药物在使用中出现的“好上不好下”的问题。核苷类药如何才能上得容易、下得安全,实现所谓的安全停药?实现临床治愈无疑是最好的办法。权威指南已明确指出,慢乙肝治疗的理想终点是实现HBsAg清除,产生Anti-HBs抗体,即临床治愈。大量研究结果证实,实现这一终点的患者肝硬化、肝癌的发生风险低,疾病能够长期缓解。其次,持久的HBeAg血清学转换也能帮助疾病获得较长期的疾病缓解,实现安全停药,甚至诱导HBsAg清除。但核苷类药物治疗获得的HBeAg血清学转换率与HBsAg清除率均较低,各种核苷(酸)类似物治疗2-5年的HBeAg血清学转换率不超过30%,HBsAg清除率更是接近自然清除率。显然,对于核苷类治疗的患者,要实现安全停药就需要找其他药物来帮忙。实际上,在实现临床治愈与HBeAg血清学转换方面,干扰素治疗更具优势。相对于核苷类药物单一的抗病毒作用,聚乙二醇干扰素不但具有抗病毒作用,而且还能够通过免疫调节帮助宿主实现对乙肝病毒的免疫控制,能够获得持久的HBeAg血清学转换,甚至HBsAg清除。正是基于这种优势,聚乙二醇干扰素才能够以其有限疗程实现真正的慢乙肝成功治疗——临床治愈,最终使部分人群达到安全停药的可能。目前已经有研究显示比如OSST研究结果,核苷类药物治疗的患者用聚乙二醇干扰素α-2a治疗,1年内实现HBeAg血清学转换的机会比继续服用核苷类治疗增加近2倍。尤其对于HBeAg已经清除且HBsAg水平低的患者,实现HBsAg清除的机会可达到25%。总之,针对核苷类药物治疗过程中产生的“好上不好下”的问题,对于期望有更高生活质量,追求有限疗程实现“大三阳”转“小三阳”或临床治愈的患者,如果符合干扰素治疗适应症,在初治时就应当选择聚乙二醇干扰素治疗;对于已经接受了核苷类药物治疗的患者,如果病情稳定,希望停药,也仍然有机会通过聚乙二醇干扰素缩短治疗疗程,争取临床治愈。
应答指导治疗(RGT)策略,是指在慢性乙型肝炎干扰素治疗过程中,根据患者应答情况来指导治疗,临床上可以选择联合核苷(酸)类(NA)药物治疗或延长干扰素(IFN)治疗疗程等优化措施。RGT策略提高疗效、合理分配医疗资源基于HBsAg定量的RGT策略对于HBeAg(+)CHB患者的RGT策略,初始循证医学证据建议:PEG-IFN治疗24周,若HBsAg<1500IU/ml,患者获得持续应答,则其实现HBsAg转阴可能性很大,应鼓励患者完成治疗疗程;若HBsAg为1500~20000IU/ml,应鼓励患者完成48周PEG-IFN治疗,并适当调整治疗方案,延长PEG-IFN的治疗时间;若HBsAg>20000IU/ml,患者用PEG-IFN治疗获得应答可能性很小,应换用或联合应用NAs药物。在以获得持久免疫控制为目标的前提下,临床实践中对CHB治疗追求更高的目标,RGT策略的补充建议更具临床可操作性,具体为:IFN治疗HBeAg(+)患者24周时,如HBsAg定量下降至≤1500IU/ml,继续治疗至48周;对治疗48周发生HBeAg血清学转换且HBsAg定量持续、明显下降至250 IU/ml以下者,可延长治疗至72周或更长,争取实现HBsAg清除;对48周仍未发生HBeAg血清学转换者,如治疗24周时,其HBsAg定量下降至1500~20000IU/ml,亦可继续延长治疗至72周。个体化调整治疗方案增加患者获益在临床治疗过程中应用RGT原则,常为HBsAg和HBeAg定量越低,早期应答越快,取得治疗成功的机率越高。但具体治疗方案仍须根据患者具体情况个体化调整,可使更多患者能够实现HBV感染有效的持续免疫控制,甚至达到功能性治愈,从而使慢乙肝患者能够摆脱长期用药的痛苦和用药安全性问题的困扰,改善患者生活质量。对于应答不佳的患者,遵循RGT原则及时调整治疗方案,联合应用或换用NAs药物治疗,可增加患者获得持续应答的机会,还可合理有效地分配医疗资源,减轻患者不必要经济负担,以达到对HBVDNA的长期有效抑制为目标,减少乙肝相关并发症的发生,降低复发率和耐药发生率。RGT治疗HBeAg阳性慢乙肝患者的思考合理应用RGT策略可提高免疫控制率目前,用于治疗CHB的药物主要是IFN和NAs药物。NAs药物直接作用于HBV,可使多数CHB患者获得病毒抑制,但HBsAg消失率和血清学转换率低。IFN同时具抗病毒和免疫调节作用,但仅能使约1/3的HBeAg(+)CHB患者获得持久免疫控制。对于应答不佳的患者,其仍面临着长期乃至终身治疗的困境。通过IFN和NAs药物联合治疗或延长疗程能使患者的持久免疫控制率提高10%~20%。与HBeAg(-)CHB患者相比,HBeAg(+)者IFN治疗后获得的持久免疫控制率更高。因此,对HBeAg(+)CHB患者,合理灵活运用RGT策略,可争取使此类患者获得的持久免疫控制最大化,甚至HBsAg清除,达到治疗的理想终点。自身免疫系统助力持久病毒控制HBV是高度依赖宿主机制进行复制的病毒(如转录、翻译及病毒的分泌等过程)。为形成慢性感染,病毒利用各种策略逃逸宿主免疫系统的杀伤。HBV对天然免疫的逃逸可导致机体慢性HBV感染,其中T细胞功能失调可能是HBV感染慢性化的关键原因,而乙肝自然史研究表明感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素,如围产期感染的HBV患者,90% 将发展成慢性感染,而5岁以后感染者仅为5%~10%发展成慢性感染。临床实践发现在CHB患者中,少部分患者可自然痊愈,说明宿主能通过自身免疫系统产生持久病毒控制。临床研究也表明HBsAg消失或血清学转换的患者,其HBV特异性T细胞反应可以恢复,提示CHB病程T细胞功能不良是可逆的。cccDNA清除和HBsAg血清学转换是治疗目标近期有研究报道,NAs药物和IFN联合治疗HBeAg(+)CHB,NAs药物可抑制HBV,而IFN则可使机体免疫系统快速活化,同时应用RGT策略可筛选出可能获得持久免疫控制的优势患者。事实上,慢性乙肝的治疗过程是机体获得免疫恢复和免疫重建的过程。对HBV感染的生命周期深入了解发现,肝细胞内共价闭合环状脱氧核苷酸(cccDNA)的存在是临床上治愈CHB的关键障碍。HBV感染的肝细胞中新形成的cccDNA,可在NAs药物治疗过程中得到有效的阻断或抑制,但其内已存在的cccDNA池,却很难被NAs药物清除,因为NAs药物作用于逆转录病毒过程中cccDNA合成的下游。NAs药物能够阻断新病毒组的产生,但是不能抑制病毒mRNA的转录、病毒抗原的翻译和分泌。换言之,患者的抗原血症可独立于病毒血症存在,或病毒血症被抑制后仍可产生抗原血症。因此,能治愈慢性乙肝的方案须能影响cccDNA池或者通过增强机体免疫应答,进而达到对病毒复制的持久控制。目前在遵循RGT原则的基础上,经有效恢复抗病毒T细胞免疫应答的治疗策略是值得探索的。当前从理论和患者的实际需求出发,迫切需要新的治疗方法和策略,以达到CHB治疗的理想有限疗程和功能性治愈目标。因此,未来无论是针对病毒还是宿主相互作用新型药物和治疗策略,都将会指向cccDNA的清除和HBsAg的血清学转换。病例资料一般情况 患者男性,37岁,已婚。发现乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性20余年,乙肝病毒e抗原(HBeAg)、乙肝病毒核心抗体(HBcAb)阳性。期间患者不定期检查,肝功能基本正常。近两年来,患者丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)反复波动升高,伴乏力,休息后可缓解。无乙肝家族史,无抽烟史,偶尔饮酒。检查结果 体重正常,无明显阳性体征。HBsAg(+),HBeAg(+),HBV DNA4.65×107IU/ml,ALT248.1 U/L,AST171.5 U/L,总胆红素(TBIL)7.5μmol/L。血常规、血糖、血脂、自身抗体和甲状腺功能检查均正常,HBV基因型为C型。诊断与治疗 诊断为“HBeAg(+)慢性乙型肝炎(CHB)”。选择皮下注射聚乙二醇干扰素(PEG-IFN) 180 μg/w48周方案治疗,并遵循RGT策略进行调整,期间各检测指标如表。治疗24周,HBsAg定量下降至514.6IU/ml,下降幅度超过2logIU/ml,同时HBVDNA也降至214 IU/ml,根据RGT原则,继续治疗至48周。治疗结束时,患者获得HBeAg血清学转换,同时HBsAg定量下降至25.96IU/ml,遂延长PEG-IFN治疗至72周。停药随访24周,患者获得HBsAg血清学转换,产生乙型肝炎病毒表面抗体(HBsAb)。■ 点评本病例的治疗遵循RGT原则,并根据患者实际情况进行灵活应用。基线评估时,综合考虑患者年龄较轻,近两年ALT反复升高,既往无乙肝家族史,无糖尿病等其他疾病史,因此考虑应用PEG-IFN治疗。经过24周治疗后,患者应答较好,据此判断48周时患者可能产生良好预期结果,因此鼓励患者继续治疗,并积极处理药物副作用等,增加患者依从性。患者顺利完成48周疗程。治疗48周发现通过前期治疗,患者出现HBeAg血清学转换,且其HBsAg定量一直持续下降,48周时降至25.96IU/ml,故再次建议患者完成72周治疗。患者得到鼓励后继续治疗,最终获得持久免疫控制,达到理想的HBsAg清除及HBsAb产生。HBeAg(+)CHB患者的个体化治疗可简单分为治疗前基线指导治疗和治疗中RGT策略。医生可根据患者具体情况和需求,参考可能影响治疗应答的因素如年龄、性别、肥胖、胰岛素抵抗、感染时间、ALT水平、病毒基线水平、基因型、肝脏组织病变情况等,灵活应用基线指导评估,选择适合IFN治疗的患者,通过治疗24周HBsAg定量变化判断预后,并根据评估结果及时调整后续治疗方案,是运用RGT策略指导治疗成功的关键。