血管瘤又称为婴幼儿血管瘤(infantile hemangioma,IH),是婴幼儿最常见的良性血管肿瘤,发病率约为 4%~5%,且呈逐年升高趋势。该病以女性多见,男女发病比例为 1:3~1:5,约 60% 发生于头颈部。血管瘤往往在出生后几天至 1 个月内出现, 早期表现为红色小斑点, 随后体积迅速增大, 在患儿 1 个月及 4~5 个月时快速增殖,达到其最终体积的 80%。1 岁以后进入自然消退过程, 可持续 3~8 年甚至更长时间。 大量临床观察表明, 虽然部分血管瘤可以自行消退,但消退后局部往往遗留红斑、色素改变、毛细血管扩张、萎缩性瘢痕和纤维脂肪组织赘生物,不同程度地影响美观。等待观察期间,血管瘤,尤其是头颈部血管瘤给生长发育期患儿及家长带来的社会心理伤害显而易见。 另外,约 10% 的血管瘤生长快速,如不积极处理, 可出现各种并发症, 例如呼吸道阻塞,影响视力,血管瘤发生溃疡、感染、出血,影响美观等,少数甚至危及生命。因此,除生长在隐蔽部位,体积较小或处于稳定状态的血管瘤可以「等待观察」外,其他情况下均需要积极治疗。治疗越早,美容和功能效果越好。 糖皮质激素是传统的治疗血管瘤的一线药物,自 2008 年 Léauté-Labrèze 等首次报道普萘洛尔对血管瘤具有显著作用以来,大量临床研究对其疗效和安全性进行了评价,发现其对血管瘤迅速有效,患者耐受性良好,诱导血管瘤消退的作用优于其他治疗方法,已经替代激素成为治疗血管瘤的一线药物,美国和欧洲相继发布了普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的专家共识或专家建议。 法国跨国企业 Pierre Fabre Dermatologie 的儿科药物 HemangeolTM 口服溶液(propranolol hydrochloride, 盐酸普萘洛尔)已于 2013 年 9 月获得美国 FDA 批准上市销售,HemangeolTM 成为首个也是唯一用于增殖期婴幼儿血管瘤的治疗药物。自 2009 年以来,国内应用普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的报道陆续出现,对其安全性和有效性进行评价,认为口服普萘洛尔治疗婴儿血管瘤安全有效,副作用少,应成为婴幼儿血管瘤的一线治疗。 但是,鉴于中国地广人多,各地区经济发展水平、医疗水平差异很大,血管瘤患儿就诊于多个不同学科,而且黄种人对普萘洛尔更加敏感,完全遵照执行欧美标准并不现实。为规范普萘洛尔在婴幼儿血管瘤治疗中的应用,避免过度治疗或治疗不足,减少并发症的发生, 经国内多名不同专业从事婴幼儿血管瘤诊治的知名专家共同讨论, 形成普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的中国专家共识。 适应证与禁忌证 1. 适应证 婴幼儿血管瘤,年龄在 1 岁以内。 2. 禁忌证 (1)严重心脏疾病,包括心源性休克、窦性心动过缓、低血压、Ⅱ-Ⅲ度房室传导阻滞、心力衰竭者。 (2)支气管哮喘、气道敏感性疾病、通气困难或其他肺部疾病者。 (3)对β肾上腺素受体阻滞剂过敏者。 治疗前检查 1. 询问病史是否早产、出生时体重、母亲孕期用药史(特别是黄体酮);有无心血管系统疾病、呼吸系统疾病家族史;有无产伤史和出生后重症急救史。 2. 体格检查营养状况,呼吸状况,血管瘤专科检查。 3. 辅助检查 常规心脏彩超检查,具有下列情形之一者,辅助进行心电图检查。 (1)心率过低:新生儿(<1 个月)少于 120 次 /min,婴儿(1~12 个月)少于 100 次 /min,1~3 岁幼儿少于 90 次 /min; (2)患儿有家族史,先天性心脏病或心律失常(如传导阻滞、长 QT 间期、猝死),或者母亲有结缔组织病; (3)患儿具有心律失常病史或听诊时出现心率失常。 通过治疗前检查, 排除心律失常、重度传导阻滞、先天性心脏病、气管炎、肺炎、哮喘等。其他检查,如血常规、凝血试验、胸部正侧位、甲状腺素水平、血糖、心肌酶水平、肝功能、肾功能均不作为常规。 用药方法 无特殊情况的患儿,不需要住院治疗,门诊用药,随访观察。用药剂量 1.0~1.5 mg/(kg·d),最大剂量不超过 2.0 mg/ kg·d)。1 个月以下和(或)体重小于 5 kg 者,初始剂量为 1.0 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h;如服药后无明显心血管或呼吸道不良反应,1~2 d 后增加至 1.5 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h;1 周内增加至 2.0 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h。1 个月以上和(或)体重大于 5 kg 者,剂量为 2.0 mg/kg,分 2 次口服,间隔 6~8 h。 服药后 1 个月复诊,效果明显者,不调整剂量;效果不明显者,重测体重,调整剂量(2.0 mg/kg);继续生长者,加服泼尼松,剂量 1 mg/kg,隔天 1 次,晨起进食后顿服。每 3 个月复诊 1 次,视情况继续用药或调整用药方案。 重症患儿、早产患儿、出生时低体重患儿、全身状况较差(合并心血管或呼吸系统疾病)者,以及瘤体位于气道、鼻部等重要脏器周围,出现呼吸困难等症状者,需住院观察,在密切监护下小剂量给药,起始剂量 0.5 mg/(kg·d),分 2 次口服;如无明显不良反应,则随着年龄和体重增长,逐渐将普萘洛尔加至足量(2 mg/kg)。 国内尚无普萘洛尔口服液,只有片剂,服药时需将药片碾碎,放在汤匙中,用 10 mL 糖水或奶水(奶粉)溶解成 1.0 mg/mL,用带刻度注射器抽取相应剂量,一次性灌入口内。如患儿不配合将药水吐出,要设法按量补服。普萘洛尔应在餐间服用,以避免低血糖发生。用药期间应严格按照医嘱服药,除非出现严重并发症或其他系统疾病,不擅自减量或停药,对避免复发或反弹至关重要。 用药监测: 门诊用药者,嘱家长或监护人在每次服药后观察面色、呼吸和心率变化,发现异常情况,及时就诊处理。住院治疗者,需在心电监护下用药,严密监测血压、心率、呼吸、血糖等基本生命体征变化,若出现严重不良反应,及时做出处理。心率和血压的监测应在前 3 天每次服药后的 1~2 h 时进行。 如果出现下列情况,应及时减量,直至心率、血压恢复到安全范围。 (1)心动过缓:新生儿(<1 个月)少于 120 次 /min,婴儿(1~12 个月)少于 100 次 /min, 1~3 岁幼儿少于 90 次 /min; (2)低血压(收缩压):新生儿<57 mmHg(5 点示波值)或 64 mmHg(2 次听诊),6 个月婴儿<85 mmHg(5 点示波值)或 65 mmHg(2 次听诊),1 岁幼儿<88 mmHg(5 点示波值)或 66 mmHg(2 次听诊)。 用药期间可以正常接种疫苗,对于过敏体质患者,建议预防接种前停药 1~2 d。如因感冒出现高热(>38.5℃)、咳嗽,或者出现较严重的腹泻,需暂时停药观察,待痊愈后继续服药。出现其他特殊情况,需随时复诊。 治疗后反应: 普萘洛尔的有效率高达 90% 以上。口服普萘洛尔后 1 周,瘤体颜色开始变淡、萎缩变软。治疗 3 个月后,大部分瘤体明显萎缩。至 1 岁时,瘤体基本消退,可遗留毛细血管扩张或纤维脂肪组织沉积。明显的变化多见于用药后的前 8 周和患儿 5~6 个月时。 疗程: 普萘洛尔对血管瘤的作用在第 1 周时最明显,其后的改善速度缓慢,有时甚至出现停滞期。药物治疗必须持续至少 6 个月, 过早停药会导致血管瘤反弹性生长。 停药标准:血管瘤完全消退,或年龄超过 1 岁,血管瘤增殖期结束。 停药方法:停药时应逐渐减量,前 2 周服药次数减半,后 2 周剂量减半,第 5 周即可停药。停药后继续观察 1 个月,如无反弹性生长,停止服药;如反弹生长,按原方案继续服药 1 个月或更长时间。 普萘洛尔使用超过 2 周后,如果突然停药,24~48 h 内可能发生心脏超敏反应, 又称为普萘洛尔停药综合征 (propranolol withdrawal syndrome), 即突然停药后心脏 β 肾上腺素兴奋性增加,引起血压升高和心率加快,在 4~8 d 内达到峰值,2 周后逐渐减弱。 后续处理:血管瘤完全消失,皮肤上遗留毛细血管扩张(telangiectasias)者,可配合激光治疗;遗留红色色素沉着(pigmentary change)者,可局涂 0.5% 马来酸噻吗洛尔滴眼液或行激光治疗。 不良反应及预防普萘洛尔治疗血管瘤的不良反应发生率较低,且一般轻微,无需特殊处理,少数可发生严重不良反应,应予警惕和重视。常见的不良反应包括胃肠道反应(腹泻,少数患儿便秘,部分患儿呕吐反应较重)、睡眠紊乱(兴奋或嗜睡)、手足发凉、低血压、心率减慢(心动过缓)、呼吸道症状(哮喘发作、感染)、低血糖、心肌酶改变等。不良反应最快可在服药后 20 min 出现,服药 2 h 后可引起低血压,3 h 后可恢复正常。普萘洛尔对患儿生长发育及神经系统的影响,有待进一步观察。 低血糖的预防:年龄<3 个月的婴儿用普萘洛尔治疗诱发低血糖的风险较高,应注意在进食后服药,给予患儿充足的热量摄入;频繁喂养及避免长时间睡眠可减少低血糖的发生。 心率减慢、低血压的预防:服用普萘洛尔后可出现心动过缓和低血压,对于高危患儿,应在心电监护下用药。如出现症状,应暂停服药,待症状消失后,按原剂量的 1/3~1/2 用药。如心率减低至该年龄段可接受最低心率的 70% 以下,或收缩压减低了基线血压的 25% 以上,则不再增加剂量。 郑家伟等.上海口腔医学,2016 , 25 ( 3 )
文章来源:《介入放射学杂志》,2019,28:307-311 作者:国际血管联盟中国分部血管畸形专家委员会 静脉畸形(venous malformations,VMs)是一类最常见的血管畸形,主要由扩张迂曲的静脉构成,静脉壁血管平滑肌细胞稀疏,排列不规则[1- 2]。VMs可以发生于任何组织或者器官[1],对于发病部位浅在的病变,多在出生时即发现,并随身体发育呈等比例生长[2- 3],口腔颌面、头颈部、四肢和躯干是最常见的发病部位[3- 5]。VMs多数病例为单发,少数为多发。根据病变部位和范围,临床表现差异明显,从没有临床症状到病变累及重要器官部位,导致严重的功能障碍或严重的出血而危及生命。主要临床症状为肿胀、疼痛、出血以及有些病变局限于血管内凝血后引起的静脉石形成;病变位于重要功能区,可以影响语音、吞咽和呼吸功能,严重者可因出血和窒息死亡[3]。 VMs曾称海绵状血管瘤,患者多分散就诊于不同学科,包括口腔颌面外科、头颈外科、儿科、皮肤科、血管外科、介入科等。因此,很多临床医师对这类疾病认识不足,导致患者不能得到正确诊断和及时治疗,走了很多弯路,在精神上与经济上承担了巨大压力。有鉴于此,我们联合国内VMs诊疗相关领域专家,撰写此共识,以便进一步规范和引导VMs诊断与治疗。 1 病因、病理生理、流行病学 VMs患病率约为1%,发病率为1/万~2/万,其中头颈部、四肢、躯干分别约占40%、40%、20%[6- 8]。VMs发病无性别倾向[9- 10],病因不明。已有研究显示,TIE2、PIK3CA、MAP3K3等基因的体细胞突变导致VMs发生[8,11- 15]。根据病理特点,VMs由内衬扁平的薄层内皮细胞层扩张迂曲的静脉窦腔组成,管壁血管平滑肌细胞稀少,排列不规则[1,16]。VMs病变部位表浅者在出生时即可发现,与身体成比例生长,其与婴幼儿血管瘤不同点是不会自行消褪;病变部位深在者往往随着身体生长,有症状时始被发现。在激素水平变化(青春期或妊娠期)、感染、创伤、不恰当治疗时,VMs会迅速进展[8]。VMs不受解剖层次限制,可以仅局限于体表,也可以越过解剖层面波及肌肉、神经、关节、器官,甚至骨骼[1,6- 8],90%以上VMs属于孤立、散发病变,剩余不足10%则为多发、病变范围广泛、家族遗传性或合并一些综合征[1,8]。基于以上特点,VMs临床表现差异巨大,从无症状到局部组织肿胀、变形、疼痛、出血,直至挤压邻近结构或器官,影响重要功能,如发音、呼吸及吞咽等[6- 8]。 2 临床表现 VMs患者就诊时的主要症状是局部组织肿胀变形、疼痛、出血等。头颈部VMs可见于皮肤、口腔黏膜、唾液腺、面颈部肌肉、间隙、颌骨、呼吸道及消化道起始部等部位[7- 8],四肢VMs会出现肌无力,病变侧肢体萎缩或肥大[1]。胃肠道VMs往往仅表现为慢性贫血[1]。VMs查体所见主要是体表淡蓝色肿物,皮肤温度正常,病变具有可压缩性,触诊无搏动感,听诊无杂音,体位试验阳性。由于血流动力学变化,病变内会导致血栓形成与溶解,血栓形成引起局部血管内凝血进而引发疼痛[9],持续血栓可以导致局部钙化,形成静脉石[1]。 3 诊断 根据VMs临床表现,对于一些表浅病变的诊断并不困难。但是,应该注意VMs与先天性血管瘤、婴幼儿血管瘤、淋巴管畸形、动静脉畸形以及肿瘤的鉴别诊断。而对于部位深在的病变,诊断具有挑战性。往往需要借助于影像学手段,其中由于安全、无创、经济、可靠等原因,建议首选超声[9]。VMs超声影像表现为可压缩的低回声病变,少数表现为等回声或高回声病变[6,10]。约20% VMs会有静脉石,作为VMs特异性表现,在超声下为强回声团伴后方声影[7- 8,10]。彩色超声下VMs大多数表现为单向低流速病变,少数表现为双向低流速或无流速病变[10]。 MRI可作为诊断VMs的主要检查方法,因其具有极高的灵敏度和特异度[6]。VMs在T1加权像呈低信号或等信号,如果病变混杂有脂肪、亚急性出血或钙化,则可有明亮信号区。T2加权压脂序列,VMs表现为高信号,能够准确显示病变范围及与周围软组织的关系,是诊断VMs的最佳选择。静脉石在MRI上显示为低信号影像,X线平片显示静脉石是VMs的特异性表现。 CT不推荐作为VMs的检查手段,除非考虑或怀疑病变波及骨骼,或者为了明确骨内VMs病变范围[6,8]。静脉造影不作为VMs常规诊断方法,仅在诊断有困难时,鉴别诊断或需要诊断与治疗同时进行时才应用。对于VMs病变范围广泛或者多发病变者,建议检查D-二聚体、纤维蛋白原、血小板计数、出血与凝血时间,用以评估患者围治疗期间凝血障碍及血栓形成程度,以便给予及时干预处置,避免凝血障碍恶化进展。尤其是D-二聚体,有学者已将其视为VMs诊断标记物。因此,应该重视VMs患者围治疗期间D-二聚体监测[1,9,17]。病理检查不推荐作为VMs诊断方法,除非需要与肿瘤进行鉴别诊断。 4 分类与分型 不同学者根据不同方法提出了多种VMs分类与分型[18- 20]。Puig等[18]根据静脉造影将VMs分为4型(表1),对于病变认识与治疗,尤其是硬化治疗具有重要指导意义。对PuigⅠ、Ⅱ型病变,硬化治疗可以获得比较好的临床效果,并发症轻微;Ⅲ、Ⅳ型由于回流静脉流速快,硬化剂会快速进入体循环,单纯硬化治疗病变往往效果不佳,需要降低回流静脉流速后再行硬化治疗,才会获得满意效果。另外,这两型病变静脉回流静脉速度快,也是比较容易出现并发症的原因。基于不同类型VMs特点,治疗方法选择应具有针对性,才能获得满意的治疗效果。 5 治疗 VMs治疗手段有多种,但由于其临床表现差异巨大,具体到每一患者时,应针对具体症状与诉求,选择“量体裁衣”式方法,从而使患者获益最大化。 5.1 观察 对于无症状的VMs病变,且远期不会给患者带来潜在威胁者,建议观察。其中对躯干、四肢VMs患者,建议穿戴弹力衣裤、弹力袜等,以控制病变进展,改善症状。观察期间出现症状加重,影响外观与功能时,再给予必要的干预措施。 5.2 硬化治疗 硬化治疗作为一种主要的治疗方法,广泛用于VMs治疗,而对于不能完全通过硬化治疗治愈的患者,可作为手术切除前的一种主要辅助治疗方法。该方法主要是通过硬化剂使VMs内形成血栓、炎症和纤维化,最终达到治疗目的。目前,国内临床可供选择的硬化剂包括无水乙醇、聚多卡醇或聚桂醇、博莱霉素或平阳霉素、十四烷基硫酸钠、尿素等。其中以无水乙醇的作用最强,但如果应用不当,可能发生一些比较严重并发症,因此要掌握好适应证和硬化操作细节。对位于头颈部累及口咽范围广泛的VMs病变,无水乙醇可能是“唯一”选择[21]。其它硬化剂硬化效能相对温和。然而基于聚多卡醇、聚桂醇和十四烷基硫酸钠的泡沫硬化剂应用在提高硬化效率的同时,减少了硬化剂用量,进而减少了硬化剂对机体的可能不良作用。硬化治疗VMs注意事项:①由于无水乙醇硬化VMs会导致剧烈疼痛,推荐采用全身麻醉。②开放静脉通路是必要的,因为有些硬化剂会有过敏反应;另外,在硬化治疗前、治疗过程中和治疗后,应以维持剂量的2倍输注静脉输液,对注射剂量超过0.5 mL/kg者,术后需要监测血压、尿量,经静脉给予平衡液、碳酸氢钠碱化尿液,预防血红蛋白尿引起的急性肾衰竭,以降低潜在的急性肾损伤发生率和硬化剂对全身的影响。③建议在透视或超声导引下进行治疗操作,而对于有经验或者病变部位解剖熟悉的医师,不作为必须要求。④对于有粗大回流静脉的病变,可考虑采用指压、驱血带或者栓塞回流静脉的方法,避免硬化剂快速进入回流静脉而降低或失去硬化效能,增加硬化剂对全身不良反应的可能性。⑤推荐采用“双针”技术,在硬化剂注射时,第2针可以引出过量注射的硬化剂和血液,避免硬化剂过度充盈于病变内,从而维持病变内容量的稳定;同时,通过第2针静脉回血进一步证实穿刺针尖位于病变内,以避免硬化剂注入正常组织而非病变内。⑥对病变位于舌根、咽旁及软腭咽峡区者,治疗前应该对患者术后呼吸道情况进行充分评估,鼻咽纤维镜导引下清醒气管插管,必要时行预防性气管切开,或术后留置气管插管4~48 h,预防术后组织肿胀导致的上呼吸道梗阻[21- 22]。⑦穿刺针拔出后,穿刺部位局部可以适度加压,避免硬化剂渗漏,导致局部皮肤色素沉着,特别是面颈部更应小心。⑧治疗后可以给予止痛和消肿药物,对四肢病变可考虑治疗后患肢抬高。⑨采用博莱霉素或平阳霉素等抗肿瘤药物作为硬化剂时,应该注意控制总用量,避免出现肺纤维化。⑩对治疗前已有局限性血管内凝血、病变范围广泛或多发病变者,治疗前2周可给予100 U/kg低分子肝素,以预防凝血障碍发生[6,8- 10]。{11}Ⅲ、Ⅳ型VMs病变回流静脉流速较快,单纯硬化治疗往往效果不佳,同时,由于硬化剂伴随回流静脉快速回流至体循环,易导致硬化剂诱发的全身并发症,如肺动脉压力升高、急性肝肾功能损伤等。因此,针对这两型病变的回流静脉进行栓塞,如弹簧圈、无水乙醇等,降低静脉回流速度后再行硬化,会提高治疗效果,降低并发症发生。 5.3 手术治疗 对于一些范围局限、边界清楚、不波及重要功能结构的VMs病变,可以单纯通过手术切除达到治愈目的[10,23]。此外,手术往往作为综合治疗一个阶段的治疗方法而应用,主要用以改善外观、恢复功能、减轻或消除疼痛。对于范围广泛的病变,术前硬化治疗可以减少术中出血,利于术中解剖结构的辨识。对于症状为疼痛的肌间VMs,单纯采用硬化治疗很难获得症状完全缓解,在不影响功能或者功能影响在患者可接受范围前提下,手术治疗是必要的[23- 24]。对于累及四肢关节区的病变,慎用无水乙醇进行硬化治疗,以避免因为挛缩导致关节功能障碍与畸形,而通过手术可能缓解或消除疼痛,改善功能。对于这部分患者,术后理疗对功能恢复至关重要[25]。另外,手术可以解决或改善其它治疗方法导致的继发畸形等并发症。再有,手术可以作为其它治疗方法无效或失败的最终解决手段,可能对一些重症或者棘手患者是一个有效的治疗手段,这往往需要有修复重建外科与矫形外科的经验[24]。 5.4 激光疗法 激光疗法是皮肤和黏膜VMs病变的主要治疗方法之一,特别是对于范围局限和表浅的病变,可以获得良好的治疗效果[10]。对位于气道黏膜VMs,激光疗法具有其它治疗方法不可比拟的优势[8]。相比其它治疗方法,激光疗法因为作用部位局限,对相邻结构和全身无不良作用[8,24]。虽然临床上已经有包括腔内激光在内不同类型和参数的激光用于VMs治疗,但总的治疗建议是,病变血管直径越细,需要激光波长越短和较短照射时间;病变血管直径越大,需要激光波长越长和更长照射时间[9]。 5.5 其它治疗 冷冻消融和射频消融也是VMs可以选择的治疗方法[21,26]。这种方法应用时要注意邻近组织结构保护,特别是避免误伤重要神经如面神经等。尽管已经有许多有效的治疗VMs方法,仍有一些范围广泛、病情复杂的VMs患者,通过以上治疗方法不能控制或缓解症状,获得满意的治疗效果。新近研究显示,雷帕霉素靶向治疗VMs Ⅱ期临床试验已经取得满意的效果。多项多中心前瞻性Ⅲ期临床试验正在进行,以进一步评估雷帕霉素治疗VMs的安全性和有效性[8,16,27]。雷帕霉素有望成为第一个可能真正能够靶向治疗VMs的药物[2]。针对VMs的治疗,我们总结流程如图1。 6 并发症 VMs治疗后并发症主要包括局部与全身系统两方面[20,28]。局部并发症包括:肿胀、疼痛、色素沉着、溃疡、组织坏死、暂时或永久性神经损伤、血栓性静脉炎、深静脉血栓、肌肉挛缩、间隔综合征、局部畸形、功能障碍等[20,24,29]。全身系统并发症包括:溶血、肾损伤、肺栓塞、过敏、低血压、心律失常、心肺意外等[20]。严格把握VMs治疗适应证,掌握不同治疗方法及不同硬化剂特点,特别是硬化治疗时避免将硬化剂注射入动脉,必要时在超声或者造影导引下行硬化治疗,这样可以最大限度降低并发症发生。 7 总结 VMs诊疗是一个多学科综合的个性化临床治疗过程。VMs作为一种先天性血管发育畸形,不同于肿瘤。临床医师要针对患者治疗诉求和临床表现,根据已有治疗手段,“量体裁衣”式为患者制定个性化治疗方案,治疗目标是解决患者的主要症状,恢复外形与功能,提高生活质量。不能将完全消除VMs病变作为治疗目标,以免患者承受更多创伤和痛苦。除了一些病变范围小而局限的病变外,很多患者要与VMs病变“共生”。 [参加共识编写的专家委员会成员:王德明、郑家伟、苏立新、范新东(上海交通大学医学院附属第九人民医院)、张 靖、申 刚(广州市妇女儿童医学中心)、秦中平(山东省临沂市肿瘤医院)、杨耀武(空军军医大学口腔医院)、董长宪(河南省人民医院)、周德凯(重庆医科大学附属儿童医院)、郭平凡(福建医科大学附属第一医院)、郭 磊(山东大学齐鲁儿童医院)、王绪凯(中国医科大学口腔医院)、廖正银(四川大学华西医院)。执笔:王德明、苏立新、范新东] 参考文献(略)
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