河北医科大学第二医院肿瘤一科(免疫治疗专业)『病例』王大爷是位老中医,体格好又注意保养,尽管已是78岁高龄仍坚持每天出诊。但有一个多月大便总带粘液,并且厌食、体重快速下降。后还出现皮肤、巩膜发黄,腰背胀痛,一周后到当地医院一检查被诊断为结肠癌多发肝转移。被告知结肠癌晚期,没得治。这下愁坏了子女,辗转打听来到我科。经积极准备,决定采用免疫抑制微环境干扰技术为王大爷治疗。过程十分顺利,反应轻微,一周后皮肤、巩膜发黄逐渐消退,腰背胀痛消失,饮食恢复正常。四个疗程后复查CT,肝脏转移瘤及结肠原发病灶持续消退。生活恢复正常,王大爷闲不住又能每日出诊看病了。迄今,病情稳定超过2年。王大爷治疗前后CT对比(如图所示)
众所周知,晚期胰腺癌及胆管癌的治疗是世界范围内的难题,平均生存期只有3个月,许多名人因为罹患胰腺癌去世,最近,世界最大游戏公司任天堂的总裁岩田聪又因为胆管癌去世,享年55岁,令世人惋惜。近一年来,河北医科大学第二医院肿瘤一科采用《肿瘤微环境干扰介导的细胞免疫治疗技术》,大部分患者取得了显著的疗效,现将部分病例报告如下。檀某,男性,64岁,住院号:484974。因胰腺癌合并肝转移及大量腹腔积液,在多家医院拒收的情况下,由我科收治入院,患者入院时全身黄染,胆红素指标高于正常值几十倍,因大量腹腔积液,患者无法进食,重度营养不良。应用肿瘤微环境干扰技术联合细胞免疫治疗,患者全身黄染及腹腔积液很快消退,饮食恢复正常。抬着入的院,走着回家了。介某,男性,73岁,住院号:826687。因弥漫性肝内胆管癌收入院。应用肿瘤微环境干扰技术联合细胞免疫治疗,治疗后一年随访过程中,异常升高肿瘤标志物明显下降,肝内肿块持续缩小至近乎完全消退。图1李某,男性,64岁,住院号:869630。因胰腺癌肝转移收住肿瘤一科。患者入院时肿瘤导致腰背部疼痛难忍,夜间无法入睡,饮食极差。同样采用肿瘤微环境干扰技术联合细胞免疫治疗。治疗结束后,患者异常升高肿瘤标志物明显下降,疼痛消失,饮食恢复正常。迄今,距治疗结束已过去8个月,连续每2个月一次复查发现胰腺肿块持续缩小。目前患者无任何不适,生活如常。图2河北医科大学第二医院肿瘤一科谢绍建主任介绍:《肿瘤免疫微环境干扰介导的细胞免疫治疗技术》是一种先进的“肿瘤双向治疗”模式。“肿瘤双向治疗”注重在打压肿瘤的同时上调患者自体抗肿瘤能力,也就是我们平常所说的标本兼治:标即肿瘤,本为人体固有的免疫抗肿瘤能力。消灭肿瘤细胞只是我们的主观想象,实际是做不到的。现代遗传学的“基因突变是物种进化源泉的理论”已给出明确论证。目前最新研制的疗效更好的肿瘤新药如:伊匹单抗(ipilimumab)、Nivolumab及CAR-T细胞等,大多不是直接作用于肿瘤细胞,而是通过上调免疫细胞的功能来达到控制、治愈肿瘤的目的。由此可见,恢复或修复肿瘤患者自体缺陷的免疫功能或许是未来彻底解决肿瘤疾病的根本措施。图1图2
早在2006年世界卫生组织癌症委员会就正式公布:癌症是一种可控制、可治愈的慢性疾病。曾在该委员会担任了十年委员的我国著名肿瘤学家孙燕院士,对这一全新概念做出了详细诠释:“当各种原因导致癌症达不到根治的时候,要让病人保持非常好的生活质量,保持带瘤生存意义深远;像糖尿病、高血压一样,让癌症患者正常工作、很好的生活,这就是我们现在很重要的一个要点。” “与其消灭肿瘤,不如控制肿瘤”,现已成为全球共识的一大策略转变。但如何才能把肿瘤细胞限制在一定范围内,不让其发展和蔓延呢?“癌不是杀手,转移的癌才是杀手”。 统计显示,癌症引起的死亡病例,90%是因为转移。姑息性手术及化疗放疗都无法避免残癌转移,其他多种方法如使用血管生成抑制剂、分子靶向治疗等,短期虽可抑制肿瘤生长,但无法阻止癌细胞转移,患者生存期未见明显延长。近年来的深入研究发现,癌细胞会不断地变化,其变异能力和改变基因的能力之强,使得任何一种单一的疗法几乎没有可能将其一网打尽,哪怕只有很少量的癌细胞,只要存活下来就能不断增生,并最终扩展到可以再次为害的地步。这也是一些强有力的新疗法不断失败的原因。因此,有效控制原发及转移瘤的生长、特别是控制新的转移瘤出现,成为实现“带瘤生存”的核心问题和关键技术。众所周知,肿瘤的三大传统治疗有外科、 内科(包括了化疗、内分泌治疗、基因治疗等措施)、放疗。外科、放疗都有局限性,它们是局部治疗,肿瘤的早期就有转移,特别是远处的微小转移,这对于外科、放疗是无能为力的,即使手术做的再彻底,它也不能清除远处的微小转移灶。化疗作为三大方法中唯一的全身治疗措施,能否解决外科、放疗的遗留问题呢?同样不能。这是因为化疗药只对代谢活跃的分裂期肿瘤细胞有效,而对占肿瘤组织60~70%的处于静息状态的肿瘤细胞无效。当生长活跃的肿瘤细胞被杀死后,部分处于静息状态的肿瘤细胞就会进入下一细胞生长周期,开始分裂成为生长活跃的肿瘤细胞。这就是化疗周期的由来。然而这种类似“剥洋葱”式的治疗,在化疗药 “杀敌一百,自损三千”的毒副作用之下,大多在肿瘤被消灭之前,机体正常组织器官的功能已被破坏殆尽,机体自身肿瘤防御能力亦荡然无存,其结果是化疗次数越多肿瘤回来的越快,生长越快,生存期越短。所谓“生命不止,化疗不息”,使许多肿瘤患者成为目前倍受关注的“过度治疗”的牺牲品。“合理、适度以及个体化”已是当今化疗必须考虑的三大要素。既然从理论上,作为局部治疗的手术、放疗和作为全身治疗的化疗都无法彻底清除和控制肿瘤,那为什么一些肿瘤患者经三大传统治疗后痊愈了呢?这些谜团,随着近十年来细胞分子生物学及肿瘤免疫学研究的不断深入和快速进展,被逐渐解开。首先,一个经典动物实验证明了生物体自身拥有识别和防御肿瘤的能力。将肿瘤细胞接种到小鼠,当肿瘤形成后将肿瘤切除,再重新给这一小鼠接种同样的肿瘤细胞,肿瘤无法形成。随后人体试验发现,将肿瘤患者的自身肿瘤细胞灭活,然后再注射到该患者皮下或淋巴结,有少数患者的肿瘤缩小甚至消失;如果将肿瘤患者的恶性胸腹水进行分离,可以收集到很多掺杂肿瘤细胞的淋巴细胞,将这些细胞在体外加入促淋巴细胞生长的IL-2,进行人工培养,随着淋巴细胞数量的不断增多,肿瘤细胞逐渐坏死消失。再把这些培养好的淋巴细胞再重新注入胸腹腔,可以使大部分肿瘤患者的恶性胸腹水得到控制或消失。诸多现象无不提示肿瘤与机体免疫系统密切相关,随后建立起来的《肿瘤免疫监视》学说认为,机体具有天然的免疫监视和清除自体突变细胞的能力,肿瘤是逃脱了免疫监视和免疫攻击的自体突变细胞。因此,重建机体免疫系统对肿瘤细胞的识别能力,将成为控制乃至彻底根治肿瘤的重要手段。树突状细胞(DC)的发现,为这一目标的实现提供了强力工具。DC是目前发现的人体最强抗原加工和递呈细胞,它能够将肿瘤信息准确的传递给T淋巴细胞,使其获得肿瘤识别和特异性杀伤能力。在此理论基础上,建立起肿瘤细胞免疫治疗技术,并逐渐应用于临床治疗,目前已成为肿瘤治疗的第四大手段。由于肿瘤细胞的强大变异能力,细胞免疫治疗技术还未达到根治肿瘤的目标。但随肿瘤免疫学的不断进展,我们相信在不久的将来肿瘤终将被攻克。我院肿瘤一科历经6年的科研攻关,在消化吸收近十年来基础免疫学、肿瘤学和分子生物学研究最新进展,以及更深入理解免疫系统和肿瘤细胞之间相互作用机制基础上,开展了大量肿瘤细胞免疫治疗的基础及临床前研究,研究结果表明:通过清除免疫抑制细胞Treg及MDSC、诱导钙网蛋白CRT膜转位和提高肿瘤细胞免疫原性等一系列肿瘤微环境干扰技术,能有效提高机体自身免疫系统对肿瘤的杀伤抑制效应。在此全新的肿瘤免疫治疗理论基础上,开发出独立创新的《TMDIC:肿瘤微环境干扰介导的细胞免疫治疗技术》。于2009年5月成立我省首家生物治疗肿瘤科,实现了研究成果向临床的成功转化。经过近4年来的临床实践、总结及不断的深入研究,不仅在肿瘤术后预防复发取得了显著疗效:21例Ⅱ~Ⅲ期根治术后患者,除一例复发,一例失访,其余19例无一例复发,其中3例无复发生存期已达四年;在晚期肿瘤治疗也取得了丰硕成果。借助系列辅助检查,我们逐渐掌握了综合治疗过程中细胞免疫治疗介入的准确时机和窗口,不仅为化疗提供了终止治疗的确切依据,避免了过度治疗。同时也使越来越多的晚期肿瘤患者获得了良好的生活质量和长期带瘤生存的治疗效果。在总结疗效和经验过程中,我们逐渐形成了具有自己独立特色的“肿瘤平衡理论体系”。我们认为,首先借助手术、放化疗三大传统治疗手段,以及近些年发展起来的介入、射频、热疗、氩氦刀、粒子植入、超声刀等多种方法,将肿瘤负荷降低一定水平,削弱肿瘤对机体免疫的压制;同时借助细胞免疫治疗提高机体免疫对肿瘤的抑制能力。当肿瘤与免疫两者达到平衡时,肿瘤将不再进展,缩小或保持稳定,即可实现长期带瘤生存。这一理论与我国传统中医的“扶正治癌”学术思想不谋而合。西方现代医学的解剖实验证明,“带瘤生存”是可行的。据美国达特茅斯大学临床医学尸体解剖的结果表明,在40至50岁的妇女中,39%的人乳房内有肿瘤存在。在60至70岁的男性中,46%被发现患有前列腺癌。尸体解剖还发现,几乎所有50至70岁的人甲状腺内都有微型肿瘤。这些肿瘤的体积很小,也没有扩散,更没有出现任何症状,如果生前被查出的话,他们都会被视为乳腺癌或前列腺癌患者,并接受相应治疗。然而,在实际生活中,相应年龄段中乳腺癌和前列腺癌的发病率只有1%。我国乳腺癌平均发病率小于0.5‰。《中国十城市甲状腺疾病流行病学调查》的横断面研究结果显示,我国甲状腺癌的发病率低于2‰。这就是说,在成年人的身上,或多或少有肿瘤存在。他们多数未被发现,未被确诊为“癌症”。因此,他们是处于不自觉的“带瘤生存”状态。于此同时,我们归纳总结出带瘤生存三大要素:细胞免疫治疗、正确饮食指导、最佳体能训练。并将我国传统思想“流水不腐,户枢不蠹”融入到现代细胞免疫治疗。下面是我科近两年来取得的典型带瘤生存病例。因此,我们有理由坚信:“长期带瘤生存”是可以实现的。附典型病例:患者倪某,女性,55岁,主因确诊右肺癌7个月,放化疗后3个月入院。在我科于2010年10月及12月行两次细胞免疫治疗。于门诊复查CT至今肿瘤一直未见明显变化,且患者无不适主诉,精神、饮食、睡眠良好,期间多次外出旅游,生活如常。重要更新:近日电话随访(2017-7-10)病情稳定,生活如常。例一:倪某 确诊右肺7年,细胞免疫治疗后至今无进展生存(PFS)81个月.
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