内分泌科

Study on the collection of the hepatoxicity and antitubercular medicines 查月芳 张广宇 李志惠 李毅 宋海亭 胡连芳[摘要] 抗结核药物在杀灭结核菌的同时，因其特殊的药理学活性使其必然对机体产生毒性，包括对代谢器官的毒性、个体差异所致的变态反应及外界各种因素的影响。临床多采用多种药物联合治疗各种结核病，多种药物的代谢均经肝脏的氧化还原结合反应，此期间易产生活化中间产物，造成肝脏损害，排泄过程易造成肝脏损害，但机理不甚明了，造成临床不能预知损害的发生，没有针对性的药物应用，所以迫切需要建立抗结核药物的肝脏损伤模型，研究常用抗结核药物致肝脏损害的机理，探讨与脂质过氧化的相关性，了解不同抗结核药物组合对肝脏损伤程度，分析抗结核药物对肝脏损害的发生、发展过程，以及药物间相互作用的规律。[关键词] 抗结核药物 脂质过氧化反应 细胞色素P450（CYP）酶 药物间相互作用 标准化疗（异烟肼、乙胺丁醇、链霉素）应用于临床之时，患者的毒性反应轻,一般情况下均可完成疗程，很少因肝脏损伤而中止疗程，但是复发率较高；随着抗结核药物的不断开发研究，更强更有力的新药（如常用的利福平、吡嗪酰胺）问世，减少了结核病的复发，可是由于药物的不良反应明显增加，造成了病情的迁延。 但是，临床在预防和治疗抗结核药物肝损伤时存在明显盲目性；表现在①不能提前预测患者发生抗结核药物肝脏损害的可能性；②没有确切可行的抗肝脏损害的药物，来减轻损害的发生、发展。所以迫切需要进一步研究药物的肝脏损害机理。药物进入体内，经肝脏复合功能氧化酶，主要是细胞色素P450（CYP）氧化或还原代谢后，与葡萄糖醛酸，硫酸等结合或经乙酰化而变为水溶性，尔后由尿液或胆汁排泄，药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，能攻击细胞不饱合脂肪酸，产生以MDA为代表的脂质过氧化产物，通过共价结合破坏生物膜完整性及膜上受体和酶活性，改变膜的结构与抗原特异性。亲电子基是通过与肝细胞蛋白半胱氨酸残基的巯基赖氨酸残基的氨基等亲电子基团共价结合，造成肝细胞的损伤。通常情况下这些自由基与谷胱甘肽GSH结合而解毒，或由过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶清除，但当它们大量消耗，体内自由基的产生速度与清除速度失衡，将导致肝细胞中毒性损伤，老化衰亡[1]。可推测脂质过氧化反应在药物性肝脏损害中起重要作用。近年有一些关于抗结核药物肝脏毒性的多种论述，现综述如下：1异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺（Z）三药对肝脏损害的毒性分析：1.1异烟肼的代谢产物：乙酰异烟肼、肼二者直接或间接引起肝脏损害，在大剂量时除因神经损害外，肝脏损害亦较为明显。Mitchell 等[2,3]提出异烟肼的代谢产物乙酰肼一部分在P450酶催化下形成活性中间体(乙酰偶氮或乙酰正离子和乙酰游离基)可与肝细胞内的大分子共价结合，或与GSH共价结合破坏肝细胞；另一部分继续水解成肼，肼可以直接与肝细胞发生过氧化反应，引起肝脏损伤。当同时存在P450酶诱导剂时，异烟肼的代谢产物、活性中间体在单位时间内明显增加，使肝脏毒性明显增大。异烟肼在体内代谢方式，主要在肝脏与乙酰基结合而灭活，乙酰化过程必须有乙酰转移酶参与，N-乙酰转移酶受遗传基因所控制；日本砂原芪一[4]根据扩散法的结果认为异烟肼所表现的遗传性状，是由快速（I）慢性（i）两种常染色体的对立基因支配，（I）为快速型，（i）为缓慢型，中间型为杂合子（Ii）；董启权[5]认为异烟肼肝炎中86%为乙酰化快者，而中国人大部分属于快型及中间型，而慢型仅占5-20%，所以因利福平肝药酶的影响提出异烟肼与利福平不宜合用。另外也有人认为乙酰肼形成越快，它变为二乙酰肼速度也快，消除速度也快，快慢乙酰化者消除同样多的乙酰肼，所以认为快慢乙酰化者有同样的肝毒性；Runge等[6]观察到肼、苯乙肼、肼苯酞嗪对大鼠肝脏、肾脏的毒性与P4502E1介导氧化反应产生的自由基有关，其中肾脏表达P4502E1为著，损害亦比肝脏明显。1.1.1利福平因蛋白结合率高，存在药物的肝肠循环而延长了药物的半衰期，同时竞争性抑制胆红素的排泄，利福平易致变态反应，所以其本身即是肝脏毒性药物，可致黄疸和肝细胞坏死，黄疸发生率达5-7%[7]。单药时较异烟肼的肝毒性大；另外利福平具有诱导肝脏细胞色素P450的作用，加重合用药物的毒性或促进与之合用药物的排泄，降低其疗效。王建刚等[8]研究利福平诱导P450酶，使异烟肼的代谢加快，乙酰肼的浓度增加，继而大量肝脏毒性物质与生物膜发生脂质过氧化，损害线粒体膜上的Ca2+-ATP酶，使细胞内及线粒体内Ca2+过多，影响ATP的代谢，导致肝细胞变性坏死。1.1.1.1吡嗪酰胺的肝脏毒性，早在它发现的初期就为人们所认识，每日一次口服不能耐受，而改为分次口服，疗程亦缩短。因其为半杀菌药，所以经常要与异烟肼、利福平合用，更增加了抗结核治疗过程中的肝毒性的发生。李汝安等[9]报道：应用含异烟肼、利福平方案抗结核治疗致肝损害率为25.8%；杨洪芹等[10]报道：应用含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案抗结核治疗组，肝损害发生率高于应用异烟肼、利福平方案治疗组；方毅敏等[11]观察531例初治结核病患者执行含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案后出现肝损害231例，肝损害率高达43.5%。2药物代谢及相互作用的分子机制与肝毒性增加的关系 药物的生物转化一般均在肝脏中进行，通过肝脏的第一时相：氧化、还原、水解反应；第二时相：结合反应，然后排出体外。生物转化中最重要因素有：遗传多态性、与其它药物合用、疾病和年龄，这些因素可影响药物的有效性、药理作用和毒性。2.1细胞色素P450（CYP450）酶的遗传多态性：指不同基因型导致 的病人个体间药物生物转化的差异，这种不同与可遗传的常染色体的隐性特征有关，其代谢药物的能力明显不同，可分为快代谢型和慢代谢型，表现的毒力亦有不同。外源物进入体内，因CYP450代谢活性不同及CYP450各家族敏感程度的差异，使CYP450的活性和表达受到不同程度的影响；近年来可通过分子诊断学（如分子探针）实验方法鉴定受影响的CYP450同工酶的种类，精确了解外源物在代谢过程中对CYP450的调控方式；CYP2E1在人及啮齿类动物中主要参与乙醇、丙酮、氯仿等小分子化合物的代谢，可被乙醇等小分子化合物诱导[12]。目前对于药物性肝炎研究最多的为CYP2E1，因为它能在药物代谢过程中活化中间代谢产物或产生一些毒性产物，如亲电子基、自由基、氧基等与肝细胞内的大分子物质（如蛋白质、核酸等）共价结合或造成细胞膜与细胞器的脂质过氧化，最终导致肝细胞坏死。戴宁等曾报导高脂饮食性或酒精性脂肪肝大鼠模型的肝脏细胞中，有显著的CYP2E1表达[13,14]。推测在抗结核药损伤的肝脏细胞中可能亦有显著的CYP2E1表达。2.1.1抗结核药物相互作用与毒性关系：改变药物生物转化反应最常见的两种原因是药物对CYP酶的诱导和抑制。酶的诱导和抑制数量有个体差异，诱导剂的剂量，具体的年龄，基因型，合用的诱导或抑制剂，以及肝脏功能都对其有影响。酶的诱导可增加生物转化率，从而降低药物的浓度。诱导：当一种药物通过同一种或不同种酶的途径刺激合用药物的生物转化时即发生诱导，但诱导剂对特定CYP酶有专属性。有时，一种药物除可对其它药物产生诱导作用外，也可诱导自身的生物转化。利福平是肝脏和肠中CYP3A4酶的诱导剂，可促进合用药物的排泄，多数条件下需增加与之合用药物的剂量，如：环孢素、口服避孕药和法华令。诱导作用可在治疗的头两天内出现，但通常合成新的酶需要一周多时间，此时可产生最大疗效，诱导作用的起始时间也由药物的t1/2决定，当诱导药物被人体清除和肝酶作用改变时，诱导作用即可逆转。抑制：最常见的抑制作用是竞争性抑制，发生在两种药物以上药物竞争同一种酶时，其临床意义主要由药物的相对浓度和其它多种特异性因素决定。药物可与酶的血红素结合部位进行可逆或不可逆结合，从而抑制其它药物与之结合。当某种药物通过CYP酶代谢为可与酶结合并使其功能不可逆地丧失的活性代谢物时，即可发生抑制，如：环丙沙星、依诺沙星可抑制CYP1A2酶，此酶为茶碱的代谢酶，所以二者合用时，可降低茶碱的清除率。还有一些药物经CYP酶代谢活化后成为抑制性化合物，再与CYP酶形成相对稳定的复合物，使细胞色素处于一种非活性状态，如红霉素可抑制CYP3A4,也可降低茶碱的清除率，均因为茶碱的代谢酶为CYP1A2和CYP3A4。潘淳等[15]研究了异烟肼对利福平体内药物动力学影响，得出异烟肼对利福平不存在药物间药动学不良交互影响。异烟肼、利福平合用毒性增加为利福平的诱导活性所致。2.1.1.1抗结核药物肝脏毒性的风险因素：前面提到快慢乙酰化型有人种和地区差异，造成药物代谢的毒性不同，此与基因型有关，特定的基因型可造成药物毒性风险的不同；另外年龄、性别、遗传、营养状态、急慢性肝病，能诱导细胞色素P450酶的药物或食物，以及接触毒性物质（如：乙醇、烟草、环境中的有害物质，如：杀虫剂、油漆、合成材料）的时间等，对该酶的活性有很大影响[16]。70年代以来，人们发现在炎症和感染时一些药物的代谢受到明显影响，如流感患者，茶碱的消除率明显减慢，而机体在炎症和感染引起的急性期反应中，一些细胞因子如：白介素-1（IL-1）IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素INF-r等明显升高，三者在免疫调节、抗肿瘤和治疗病毒性肝炎方面正较广泛应用，因此他们对细胞色素P450酶水平的改变受到广泛关注，不同的细胞因子对P450 酶的调节作用亦有不同特点[17]。在健康志愿者中证实，通过注射内毒素（LPS）造成内毒素血症（即全身性炎症反应），血浆中细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6等明显升高;同时几个P450酶的“探针药”安替比林、环乙烯巴比妥，氨茶碱等的代谢速度明显减慢，并且在男女无性别差异[18]。所以，抗结核药物应用过程中，应注意各种因素对其代谢的影响，避免肝脏毒性的发生。3减轻或阻止抗结核药物肝脏毒性的可能性研究概况：据报道：已有充分证据说明：DNA，RNA和蛋白质翻译水平及AhR对基因的调控均能影响CYP450的表达，不同调控机制所引起的作用与CYP450同工酶种类、外源药物的性质有关[19]。谷胱肝肽（GSH）的活性巯基有重要的细胞生化作用，能与多种化学物质及其代谢产物结合而起解毒作用，具有解毒、改善能量代谢、清除自由基对人体的损害；药物性肝损害时体内GSH的含量普遍降低，GSH的缺乏又使肝细胞对氧自由基及其他外源性物质的清除能力降低，加重肝细胞损害[20]。目前，解毒、保护肝细胞膜、抗自由基药物联用已在临床推广，疗效肯定。4前展：通过抗结核药物代谢的基因转录水平的研究，将更加明确由于个体差异造成的肝脏毒性反应，及有针对性地应对抗结核药物引起的肝脏脂质过氧化反应；同时在新的抗结核药上市之前，即可确定其生物转化的相关酶，由此可预测药物及药物间相互毒性、诱导及抑制关系，并能确定遗传因素在特殊药物代谢中的作用。这将为临床抗结核药物合理用药指明方向。参考文献1 赵保路. 氧自由基和天然抗氧化剂. 科学出版社: 2001,79-80.2 Mitchell JR, Thorgeirsson UP, Black M, et al. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydrazin metabolites. Clin Pharmacol Ther, 1975, 18: 70-72.3 Zhu DL. Meng XQ et al. Effect of acetylhydrazine on the hepatic microsomal cytochrom P450 and its Isozyme in rats. Journal of harbin Medical University, 1994, 28(5): 399-340.4 孙友乐译: 临床药理学, 第一版, 科学技术文献出版社重庆分社, 重庆, 1982, 240-247.5 董启权. 异烟肼与利福平不宜合用. 海峡药学; 1995, 7(2): 74-75.6 Runge Morris M, feng Y, Zangar RC, et al. Effect of hydrazine, phenelzine, and hydrilazine treatment on rat hepatic and renal drug- metabolizing enzyme expression. Drug Metab Dispos, 1996, 24(7): 734-735.7 陈新谦主编: 新编药物学, 第13版, 人民卫生出版社, 北京, 1992: 3-4.8 王建刚 王淑英 赵建龙等. 利福平增加异烟肼肝毒性的机制探讨. 洛阳医专学报,1999, 17(1); 11-13.9 李汝安, 周庆新, 石桂芬, 等. 利福霉素类药物对肺结核病HBVM阳性者肝功影响, 中国防痨杂志. 1995; 17(4): 172-174.10 杨洪芹, 安永茂, 李树旺. 抗结核药物致肝功能异常51例分析. 中国防痨杂志, 1994; 16(3): 136-137.11 方毅敏, 陈志成, 潘四珍. 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺对结核病患者肝功能的影响. 实用医学杂志,1997, 13(9): 609-610.12 李靖涛, 张明磊, 等. 细胞色素P4502E1基因在肝脏疾病中的意义[J]. 临床肝胆病杂志, 2001, 17(2): 67-68.13 戴宁, 曾民德, 邱德凯, 等. 酒精性脂肪肝肝细胞色 P4502E1的表达与氧化与氧化抗氧化的关系[J]. 中华消化杂志; 1999, 7(2); 104-105.14 戴宁, 曾民德, 李继强, 等.非酒精性脂肪肝肝细胞色素P450цE1的表达与氧化抗氧化的关系[J]. 中华肝脏病杂志, 1999, 19(5): 312-313.15 潘淳, 邓立东, 邓航等. 异烟肼对利福平的药动学影响. 中国药师; 2003, 6(2): 69-71.16 方新华, 杨东亮, 等. 细胞色素P450与药物所致的肝损伤[J]. 肝脏, 2001, 6(1)43-44.17 吕慧, 宋述强. 细胞因子与细胞色素P450. 海峡药学[J] 13 No. 3 2001: 1-3.18 Liu J, Sendelbach LE, Parkinson A, Klassen CD, Endotoxin preteatment protects against the hepatotoxicity of acetaminophen and Carbon tetrachloride: role of cytochrome P450 suppression. 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查月芳 刘朋冲 李欣（050041 河北省胸科医院 呼吸结核内科）关键词： 糖尿病 肺结核 糖尿病与肺结核关系密切，糖尿病患者发生肺结核的患病率要高出一般人群3-4倍[1]，糖尿病人的代谢紊乱，营养不良，免疫功能损害是其易并发肺结核的主要原因[2]，结核感染又加重了糖尿病的代谢紊乱。现总结我院2000年以来58例糖尿病合并肺结核的病例，分析其特点，总结经验。1、对象与方法1．1 一般资料 我院2000年来，经胸片、CT初步诊断，经痰涂片、肺泡灌洗液找见抗酸菌，或纤支镜咬检病理证实；58例糖尿病合并肺结核的病例中男性36例，女性22例，平均年龄为45岁，无其他慢性消耗性病史。院外疑为肺癌、肺炎、肺化脓症均未确定肺结核。1．2 症状与体征 58例糖尿病合并肺结核的病例入院时均有不同程度的咳嗽、咳痰；42例伴有午后发热，其中21例为高热；8例伴有咯血、2例为大咯血；3例伴有轻度胸闷、胸疼。1．3 X线及CT表现 21例为大片状、云雾状改变，4例为干酪性肺炎表现，可见小的虫蚀样透光区改变；11例为球状、团块样密度增高阴影，边缘模糊；空洞形成26例，其中2例有小液平，内壁光滑。1．4 支气管镜下表现 有12例病人接受气管镜检查，10例支气管黏膜充血、水肿，伴有糜烂、溃疡6例；支气管内膜可见白色脓性分泌物2例 ，12例病人中有4例可见白色干酪坏死物附着。1。5 实验室检查 痰涂片抗酸染色阳性39例，纤维支气管镜刷检阳性6例，咬检组织病理特殊染色阳性4例。空腹血糖大于15mmol/L为 43例，合并酮症酸中毒6例。OT实验8例一般阳性，13例弱阳性，余为阴性。2 结果 胸片动态观察：胸片阴影吸收延迟，尤以年龄大于50岁的病人居多；临床症状：咳嗽、咳痰、发热、咯血症状不易控制，症状易反复；糖尿病控制：血糖波动较大，不易控制；药物毒性：胃肠道反应明显，易合并肝肾损伤。3 讨论研究发现，细胞免疫在糖尿病和肺结核的发生、发展中起着重要作用[3]，愈来愈重视T淋巴细胞介导的免疫增强和细胞毒作用,尽管免疫增强和免疫杀伤对结核杆菌的繁殖或扩散有抑制和破坏作用,但它同时也可损伤正常胰岛组织和肺组织,这也是糖尿病易继发肺结核的重要原因之一。糖尿病人代谢紊乱、营养不良、免疫功能损害是易并发肺结核的主要原因。淋巴细胞介导的特异性杀伤和免疫增强作用，可通过几种方式完成[4]，一方面CD3细胞在被外来抗原刺激后，发挥有效的细胞介导的免疫杀伤作用，直接破坏靶细胞；另一方面，CD4细胞在被外来抗原致敏后，产生一些淋巴因子，诱导T细胞、B细胞和巨噬细胞的增殖。有研究表明，糖尿病患者、糖尿病合并肺结核患者以及肺结核患者外周血CD8细胞均明显高于正常人，CD8细胞的升高，其细胞毒作用再结合白介素-1（IL-1）可直接损伤胰岛细胞，尤其在Ⅰ型糖尿病的发生发展中起重要作用[5]；作用于肺靶器官时，联合结核杆菌的索状因子（cord factor），直接破坏肺组织，导致干酪样坏死及空洞形成[6]。糖尿病患者肺泡巨噬细胞HLA-Ⅱ类抗原mRNA的表达降低，导致巨噬细胞HLA-Ⅱ类抗原的表达减少，从而导致巨噬细胞识别和提呈能力的下降是引起糖尿病患者好发肺结核的原因之一。肺泡巨噬细胞是人肺泡腔内的主要细胞成分，在肺局部的抗感染中发挥着重要作用，反映了肺局部的免疫活性状态；除直接杀伤外，主要通过表达HLA-Ⅱ类抗原来帮助Th细胞识别异常抗原物质而激活细胞和体液免疫应答，在HLA三类抗原中，其中HLA-DQ的作用更大[7]。通过上述病例分析我们总结如下：3.1糖尿病合并肺结核临床及胸部影像学特点：在糖尿病合并肺结核病人有临床症状表现的多见，一般易出现咳嗽、咳痰、低热表现，盗汗乏力亦时有发生，时有咳痰带血表现。胸片多呈大片状密度增高影，呈浸润型改变，范围广，常侵犯多个肺野、干酪改变多见、排菌量高，播散明显，形成空洞几率高，传染性强，常易于肺炎、肺化脓症表现混淆，时有团块状改变与肺癌不易区别，这与糖尿病合并肺结核易形成干酪团有关。3.2糖尿病合并肺结核诊断特点：糖尿病临床确诊，伴有午后发烧，同时有胸部影像学改变，首先想到糖尿病合并肺结核的可能，同时需积极排除肺炎及其他特殊细菌感染，如：霉菌、克雷伯氏菌、军团菌的可能；OT实验在这组病人常常不典型，尤其老年病人；多次查痰抗酸染色，普通菌、真菌培养；纤支镜刷检、咬检是确诊的金指标；及时注意洞察胸片的演变情况，尽早确诊。3.3糖尿病合并肺结核的治疗：当糖尿病与肺结核并存时，糖尿病对肺结核的不良影响要大于肺结核对糖尿病的影响，所以治疗中首先要控制好血糖，这是控制肺结核的关键。对于轻型糖尿病并发肺结核患者，可予联合磺脲类、双胍类治疗。对Ⅰ型及中重度Ⅱ糖尿病合并肺结核患者，首先应用胰岛素，争取短时间内尽快控制血糖，以促进结核病灶的好转，胰岛素用量必须个体化。当结核病的急性期度过后，血糖控制平稳，可逐渐减少胰岛素用量，根据胰岛功能酌情加用口服的降血糖药物，停用胰岛素。另外，糖尿病易合并周围神经炎、糖尿病肾病、脂肪肝及免疫功能的减低，积极观察药物不良反应、毒性非常关键，一旦出现，即可停用相关药物。积极监测肝肾功能，调整用药。双向免疫药物治疗在此类病人具有较好疗效。总之，糖尿病合并肺结核尽量做到早诊断、早治疗，积极减少并发症，良好控制糖尿病，加强营养，合理选用抗痨药物组合，以防止药物毒性发生。[1]林松柏,沈梅,孙西玲等.上海市肺结核患者并发糖尿病的流行病学特征,中华结核和呼吸杂志,1998,21(8):504-506[2]蒋国彦主编.实用糖尿病学.第一版.北京人民卫生出版社,1992:277-279[3]李秀钧，董砚虎，程丽霞，等.糖尿病的研究进展-第十六界国际糖尿病联盟大会纪要.中华内分泌代谢杂志,1998,14(2):72[4]Charles R，Mackay.T-cell memory:the connection between function ,pheuotype and migration pathways.Immunology Today,1991,12(3):6[5]陈灏珠,主编.内科学.第4版.北京:人民卫生出版社,1997.719[6]武忠弼，主编.病理学.第3版.北京:人民卫生出版社,1992.241[7]BRAY D,SQUIRE S,BAGDADES E, et al.Alveoloar macrophage populations are distorted in immunocompromised patients with pneumonitis [J].Eur Respir,1992,5(10):545-552作者简介：查月芳 39岁 硕士 河北省胸科医院 结核内科地址：石家庄市胜利北大街 372号

查月芳2 刘芳1 李力1 张磊1包玉倩1 贾伟平1 项坤三1（1.上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科，上海市糖尿病临床医学中心，上海市糖尿病研究所，上海，200233；2.河北省胸科医院 050041；）[摘要] 目的 分析2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝（NAFLD nonalcoholic fatty liver disease）的临床特点及其相关因素。方法 在279例资料完整的2型糖尿病患者中用B超检查筛选NAFLD。比较合并NAFLD (NAFLD+组，N=101)与不合并NAFLD(NAFLD-组，N=178)的2型糖尿病病人之间的临床特征及血糖、胰岛素敏感性、血脂、肝酶等代谢指标的不同，并分析影响NAFLD的因素。结果1. NAFLD+组的体重指数（BMI）、腰围（WC）、甘油三脂（TG）、谷丙转氨酶（GPT）、C反应蛋白（CRP）、空腹C-p和血尿酸（Ua）水平均高于NAFLD—组（p肝炎(NASH)，而非酒精性脂肪性肝炎则是（NAFLD）最严重的形式，也是一种进行性的纤维化病，它引起的肝硬化和因肝病死亡的发生率在近 10年分别在 20%和12%以上，NAFLD相关的肝硬化可以发展成亚急性肝衰竭、肝细胞癌。所以研究其机制，阻止其发生发展破在眉睫。2型糖尿病的病理生理学基础为外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌不足，目前大量关于胰岛素抵抗的研究表明：胰岛素抵抗与NAFLD关系密切，它是独立于体重指数及脂肪分布类型以外的相关因素，被认为是NAFLD发病过程中最重要的病因和表现之一。NAFLD 在肥胖和 2 型糖尿病患者中的发病率约 25%~75%[1]。分析2型糖尿病的代谢紊乱相关因素及与NAFLD的相关性，将有助于了解2型糖尿病病情发生、发展的各种促发因素作用机理，对疾病进行早期干预和阻抑意义重大。对象与方法一、研究对象 来自上海市第六人民医院2007 年1月27日至2007年5月12日的住院病人。279例病人均符合世界卫生组织（WHO）1999年2型糖尿病的诊断标准，依照中华医学会NAFLD的诊断标准，通过肝脏B超检查，并排除其他引起脂肪性肝病的原因，如病毒性、药物性、自身免疫性肝炎、或饮酒（折合酒精摄入每周40g）的患者所致等，及合并严重的心、肝、肾疾病的病人，其中101例被诊断为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。将B超鉴定合并NAFLD的这101例2型糖尿病病人作为脂肪肝组，178例未合并NAFLD的2型糖尿病人作为非脂肪肝对照组，进行比较和分析。二、测定项目与方法1一般资料 询问病人的年龄、糖尿病病程等并登记，测量血压及身高（m）、体质量（Kg），据此计算体重指数（BMI）＝ 体重（Kg）／ 身高（ｍ2）；同时测量腰围(WC)，方法：立位，双腿分开与肩同宽，在肋弓下缘于髂嵴连线的中点用皮尺围绕一周，单位用cm表示。2 每位患者皆做腹部B超检查，B超机型使用意大利百盛公司DU8型Technosmpx仪器。B超诊断NAFLD标准：肝内回声细密，深部回声不同程度衰减。3生化指标测定：受试者均禁食8小时后，次晨空腹采静脉血。利用氧化酶法测定空腹血糖（FPG），采用Olympus AU2700 型全自动生化分析仪、酶法测定血总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血脂水平和肝肾功能；超敏C反应蛋白（CRP）用免疫比浊法测定；用高效液相法测定HbA1c；真胰岛素采用美国 Linco公司试剂盒，用放射免疫法进行测定。三、统计学处理 采用 SPSS 13.0软件进行统计分析，计数资料采用X2 检验， 计量资料方差齐采用 Student t 检验，方差不齐采用willconxon秩和检验；行Spearman单因素相关性分析，主要危险因素行多元逐步Logistic回归分析，截点用工作者特征曲线（ROC）分析。以PWC。在校正年龄、病程、CRP、HbA1c等因素后，BMI、FC-p、Ua、GPT仍可进入方程，可能是脂肪肝的主要危险因素。五、对于计数资料(性别、大血管病变)，进行了卡方检验，两组间无显著性差异。六、危险因素的截点分析 对于上述与NAFLD相关的主要危险因素进行工作者特征（ROC）曲线分析，发现主要危险因素之中，曲线下面积（AUC）达到有统计意义的指标有：BMI (AUC=0.686，P